Fármacos Analgésicos, Antipiréticos e Antiinflamatórios (AINE)

Introdução Antiinflamatórios não-esteroidais Grupo heterogêneo de compostos Compartilham algumas ações terapêuticas - antiinflamatórios inflamação - analgésicos dor - antipiréticos febre

Inflamação “ Capacidade do organismo de desencadear uma resposta inflamatória ,é fundamental à sobrevivência, em vista dos patógenos e lesões ambientais, embora em algumas situações e doenças a resposta inflamatória possa ser exagerada e persistente, sem qualquer benefício aparente” (GOODMAN, 1996)

Processo Inflamatório Desencadeado por vários estímulos (agentes infecciosos, *isquemia, interações Ag-Ac, lesão térmica, agentes físicos) Nível macroscópico: 4 sinais Eritema, Edema, Hiperalgia, Dor (Rubor, Tumor, Calor e Dor) “Independente da causa, a inflamação caracteriza-se pelo extravasamento e infiltração de leucócitos no tecido inflamado”. (KATZUNG, 2006) *é a falta de suprimento sanguíneo para um tecido orgânico

Fases da Resposta Inflamatória Fase Transitória Aguda: caracterizada por vasodilatação localizada e  da permeabilidade vascular Fase Subaguda ou Tardia: marcada por infiltração de leucócitos e células fagocitárias Fase Proliferativa Crônica: degeneração tecidual e fibrose

Mecanismo de Ação dos AINE Inflamação produz sensibilização do receptores da dor A febre se deve à estimulação do centro termorregulador no hipotálamo, responsável pela regulação do nível em que a temperatura corpórea é mantida Mecanismo de Ação dos AINE Inibição das ciclooxigenases, sem atingir a lipoxigenase nem outros mediadores da inflamação.

Fosfolipídeos de membrana Fosfolipase A 2 Ácido araquidônico Ciclooxigenase Lipoxigenase Prostaglandinas Leucotrienos PGI2 PGE1 PGE2 TXA2 PGF2α

Prostaglandina: participa de fases mais tardias da inflamação; é um composto de cadeias longas formadas por ácidos graxos, tendo sido observado primeiramente no líquido seminal (daí ter o nome de prostaglandina - "prosta"=próstata; "glandina"= provavelmente "glândula"); provocam contração das células endoteliais e vasodilatação e potencializam as respostas vasculares oriundas da ação da bradicinina. As prostaglandinas das séries E e F produzem algumas manifestações locais e sistêmicas da inflamação, como vasodilatação, hiperemia, aumento da permeabilidade vascular, edema, dor e migração aumentada de leucócitos. Além disso, intensificam os efeitos dos mediadores da inflamação com histamina, bradicinina e 5-hidroxitriptamina. Bradicinina: ativado no interstício, esse peptídio tem ação vasodilatadora de pequenas artérias e arteríolas, também aumentando a permeabilidade vascular. Por atuar em terminações nervosas, pode provocar o surgimento de dor

Agregação plaquetária Ácido Araquidônico COX-1 fisiológico (constitutiva) COX-2 estímulos inflamatórios (induzida) Prostaglandinas Prostaglandinas Citoproteção GI Agregação plaquetária Função renal Inflamação Dor Febre

Atividades Terapêuticas e Efeitos Colaterais dos AINE

1. Usos Terapêuticos 1. Analgésicos 1.2. Antiinflamatórios Todos são antipiréticos, analgésicos e antiinflamatórios, mas com graus diferentes nessas atividades. 1. Analgésicos Dor leve a moderada Não produz efeitos indesejáveis dos opióides no SNC Aliviam a dor relacionada à inflamação 1.2. Antiinflamatórios distúrbios músculo-esqueléticos inflamatórios (artrite-reumatóide, osteoartrite, etc)

1.4. Dismenorréia Primária 1.3. Antipiréticos Febre: ocorre quando o ponto de ajuste do centro termorregulador está alterado Causa:  de prostaglandinas Antipiréticos: reduzem a temperatura corpórea apenas nos estados febris 1.4. Dismenorréia Primária A liberação de PG pelo endométrio durante a menstruação pode causar cólicas fortes.

2. Efeitos Colaterais Ulceração e intolerância gastrointestinais - sangramento e anemia Bloqueio da agregação plaquetária - pela inibição da síntese de Tx Inibição da motilidade uterina - pela inibição da síntese de PG - prolongamento da gestação Reações de Hipersensibilidade

Interações Medicamentosas Muitos AINEs ligam-se firmemente às proteínas plasmáticas Essas interações ocorrem principalmente com: Salicilatos e Fenilbutazona X Varfarina Agentes hipoglicemiantes (sulfoniluréias) Metotrexato

Inibidores Não-Seletivos da COX

AAS Inibição irreversível e não seletiva das ciclooxigenases Efeitos farmacológicos - antiinflamatórios - analgésicos - antipiréticos - antiplaquetários Intoxicação - Salicilismo - Síndrome de Reye em crianças Contra-Indicação - Pacientes hemofílicos

PARACETAMOL Inibição reversível das ciclooxigenases Efeitos farmacológicos - analgésicos - antipiréticos Intoxicação - aguda: lesão hepática fatal dose-dependente - antídoto: N-acetilcisteína Vantagens Não produz efeitos sobre SCV e respiratório Não há distúrbio ácido-básico Não produz irritação, erosão ou sangramento gástrico Não produz efeitos nas plaquetas

DICLOFENACO Inibição reversível das ciclooxigenases e redução das concentrações intracelulares do ácido araquidônico livre nos leucócitos Efeitos farmacológicos - antiinflamatórios - analgésicos - antipiréticos Apresentações - comprimidos - gel tópico - solução oftálmica - supositório - injetável

Outros AINE COX Não-Seletivos Ibuprofeno Indometacina Cetoprofeno Cetorolaco Meclofenamato e Ácido Mefenâmico Nabumetona Naproxeno Oxaprozina Fenilbutazona Piroxicam Tenoxicam

Inibidores Seletivos da COX-2

Desenvolvidos na tentativa de agir apenas nos locais de inflamação Exercem efeitos analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios Menos efeitos colaterais gastrointestinais Sem impacto sobre agregação plaquetária (que é mediada por COX1) COX 2 é constitutiva nos rins: por isso não são recomendados para pacientes com insuficiência renal Fármacos:

Princípio ativo Nome comercial Fabricante Celecoxibe CELEBRA® Pfizer Etoricoxibe ARCOXIA® Merck Sharp & Dohme Lumiracoxibe PREXIGE® Novartis Parecoxibe BEXTRA IM/IV® Rofecoxibe* VIOXX® Valdecoxibe BEXTRA® *Registro cancelado.