GRANULOMATOSE DE WEGENER IMUNOLOGIA GRANULOMATOSE DE WEGENER Maria Clarissa T. Zonaro – RA. 612508-5 Paloma Lima – RA. 661324-1 Thiago Mattos Pereira – RA. 766084-7

IMUNOLOGIA – GRANULOMATOSE DE WEGENER INTRODUÇÃO “A Granulomatose de Wegener é uma angiíte granulomatosa necrosante que afeta artérias e veias de pequeno e médio calibre” (PARSLOW et al. 2004, p.395) Histórico da patologia Descoberta em 1931 com o caso de um paciente com doença das vias aéreas superiores, morto após insuficiência renal. Friedrich Wegener em 1936 relatou um caso idêntico 1939 – Apresentou a primeira série de casos e a doença passou a ser conhecida como Granulomatose de Wegener.

IMUNOLOGIA – GRANULOMATOSE DE WEGENER O QUE É A DOENÇA? É Caracterizada principalmente pela tríade: Granulomas necrosantes agudos do trato respiratório superior inferior ou de ambos Vasculite granulomatosa necrosante Glomerulite necrosante focal Apresenta-se em duas formas: Forma típica Forma limitada “Alguns pacientes que não manifestam a tríade completa são ditos portadores de granulomatose de Wegener limitada, cujo comprometimento se encontra restrito ao trato respiratório. Por outro lado a Granulomatose de Wegener disseminada atinge olhos, pele e outros órgãos, notavelmente o coração...” (KUMAR et al. -2005, p. 567)

IMUNOLOGIA – GRANULOMATOSE DE WEGENER É relacionada ao ANCA-c, o que a evidencia como sendo um processo de origem imunológica. Descobertos em 1982, os ANCA-c – anticorpos anticitoplasma de neutrófilos – são auto-anticorpos dirigidos a proteinase 3, substância que constitui os grânulos do citoplasma de neutrófilos e que é o principal antígeno-alvo para os ANCA. Figura 1 – Imagem ampliada de um Neutrófilo

IMUNOLOGIA – GRANULOMATOSE DE WEGENER POSSÍVEL ETIOLOGIA “O comprometimento proeminente das vias aéreas superiores e dos pulmões na GW sugere que a doença pode resultar de algum antígeno ou patógeno inalado, porém existem poucas evidências adequadas para sustentar essa possibilidade”. (PARSLOW et al. 2004, p.396)

IMUNOLOGIA – GRANULOMATOSE DE WEGENER ACOMETIMENTO Homens são mais acometidos do que as mulheres, Idade média de incidência é aproximadamente aos 40 anos, com pico na 5 década. Maior acometimento em pessoas da cor branca. Ocorre principalmente nos vasos de pequeno e médio calibre das vias aéreas superiores, inferiores e dos rins. Figura 2 – Tabela de freqüência de acometimento em diversos órgãos.

IMUNOLOGIA – GRANULOMATOSE DE WEGENER Pode apresentar também acometimento: Ocular (61%) Cutâneo (60%) Musculoesquelético (70%) Neurológico (menos freqüente - 4%) Gastrintestinais Cardíacas (10%) Geniturinário Figura 3 – Imagem anatômica de possíveis acometimentos.

IMUNOLOGIA – GRANULOMATOSE DE WEGENER PONTO DE VISTA IMUNOLÓGICO Os mediadores envolvidos nessa patologia são pouco conhecidos. O ANCA é o principal auto-anticorpo envolvido no processo, que funciona da seguinte forma: Ele direciona uma resposta imune contra os neutrófilos em função da proteinase 3, que, por motivos ainda desconhecidos, é reconhecida por ele como sendo um antígeno não-próprio do organismo por isso, as demais células do sistema imune irão deslocar-se ao local, por quimiotaxia, iniciando todo o processo de inflamação das vias. As células mais importantes que participam da patologia são: Neutrófilos; Linfócitos; Plasmócitos; Eosinófilos; Células gigantes multinucleadas

IMUNOLOGIA – GRANULOMATOSE DE WEGENER Figura 5 - Linfócito Figura 6 - Plasmócito Figura 4 - Neutrófilo Figura 7 - Eosinófilo Figura 8 – Células gigantes multinucleadas

IMUNOLOGIA – GRANULOMATOSE DE WEGENER SINAIS E SINTOMAS Gerais: Febre; Anorexia / emagrecimento; Fadiga; Fraqueza. Vias aéreas superiores: Úlceras nasais; Inflamação da mucosa com obstrução nasal; Perfuração do septo; Necrose da cartilagem nasal com deformidade de “nariz em sela”; Sinusite aguda e crônica; Rinorréia purulenta; Epistaxe; Figura 9 – Paciente com Epistaxe

IMUNOLOGIA – GRANULOMATOSE DE WEGENER Manifestações secundárias Úlceras orais; Gengivite crônica; Estenose subglótica; Otite externa; Condrite do ouvido externo; Granulomas da membrana timpânica; Vertigem; Perda auditiva. Renais: Glomerulonefrite; Necrose fibrinóide; Insuficiência renal. Vias aéreas inferiores: Infiltrados pulmonares; Tosse; Hemoptose; Dispnéia; Nódulos pulmonares; Hemorragia pulmonar; Inflamação brônquica; Insuficiências respiratória Oculares: Hemorragias conjuntivas; Esclerite; Obstrução no ducto lacrimal; Proptose.; Figura 10 – Paciente com Esclerite

IMUNOLOGIA – GRANULOMATOSE DE WEGENER Gastrintestinais: Dor abdominal; Diarréia; Ulcerações no intestino Delgado e grosso. Cardíacas: Pericardite; Arterite coronariana. Geniturinárias: Obstrução ureteral; Uretrite; Orqueíte; Epididimite. Musculoesqueléticas: Mialgia; Artralgia. Cutâneas: Úlceras e nódulos cutâneos; Pioderma gangrenoso; Fenômeno de Raynaud. Neurológicos: Mononeurite múltipla; Hematoma subdural; Hemorragia subaracnóidea; Convulsões. Figura 11 – Paciente com nódulos cutâneos

IMUNOLOGIA – GRANULOMATOSE DE WEGENER DIAGNÓSTICO A GW é uma doença rara, o que faz com que ela seja de difícil diagnóstico, assim, para fazê-lo é necessário embasamento em critérios obtidos a partir de exames clínicos, laboratoriais, radiológicos e anatomopatológicos. Diagnóstico Clinico Por ser uma moléstia rara o médico deverá hipotetizar sua ocorrência sempre que houver sintomas relacionados com acometimento das vias aéreas superiores, inferiores e dos rins. Diagnóstico Laboratorial Exame de velocidade de hemossedimentação (VHS) elevado; Alteração nos níveis de uréia e creatinina; Sedimento urinário rico com proteinúria e leucocitúria Esses três indicadores mostram que a pessoa tem uma doença inflamatória sistêmica, mas não são específicos.

IMUNOLOGIA – GRANULOMATOSE DE WEGENER Imunofluorescência indireta para detecção dos anticorpos ANCA-c (90% dos pacientes com GW apresentam positividade nesse exame – Para realizá-lo, o soro do paciente diluído e incubado com substrato do antígeno em questão em cavidades das lâminas, os anticorpos anti-ANCA presentes no soro do paciente se ligarão aos granulócitos humanos fixados em etanol sobre a lamina. A lâmina será marcada com isotiocianato de fluoresceina, que fará com que as amostras positivas, quando observadas através de um microscópio de fluorescência, exibam fluorescência, na cor verde maçã, nas áreas da célula ou do núcleo onde os auto-anticorpos se ligaram. É identificado como resultado positivo para c-ANCA uma intensa coloração granular do citoplasma estendendo-se até a borda dos granulócitos humanos).   Figura 12 – Resultado positivo de imunofluorescência

IMUNOLOGIA – GRANULOMATOSE DE WEGENER Diagnóstico Histológico Biopsia da mucosa nasal ou de pulmão aberto (quando a da mucosa nasal for inconclusiva) a procura de necroses granulomatosas, de vasculite necrosante típica e de infiltrados celulares. Diagnóstico Radiológico Presença de infiltrados pulmonares e nódulos no radiograma simples de tórax, que podem ser melhor visualizados com uma tomografia computadorizada de tórax.   Figura 13 – Presença de necrose granulomatosa em paciente com GW. Figura 14 – Radiograma simples de tórax nas imagens A e B mostram presença de infiltrados pulmonares

IMUNOLOGIA – GRANULOMATOSE DE WEGENER TRATAMENTO O protocolo de tratamento inicial é de 2 mg/kg de ciclofosfamida e 1 mg/Kg de prednisona, diariamente. Usa-se a prednisona de forma contínua por quatro semanas e inicia-se a sua retirada lentamente durante 3 meses. A ciclofosfamida é então continuada por um ano, após o paciente apresentar completa remissão do quadro. A dose é então reduzida, com decréscimo de 25 mg a cada 2-3 meses, até a sua retira completa. Monitoramento do número de leucócitos e linfócitos é essencial para a redução de infecções relacionadas à imunossupressão.   Figura 15 - ciclofosfamida e prednisona

IMUNOLOGIA – GRANULOMATOSE DE WEGENER PROGNÓSTICO O período médio de sobrevida, para a granulomatose de Wegener não tratada é de cinco meses, com taxa de sobrevida de 15% em um ano. A introdução da ciclofosfamida no arsenal terapêutico melhorou significantemente o prognóstico. A taxa de sobrevida aumentou para 80% num período de oito anos. 90% dos pacientes respondem ao tratamento; Figura 16 – paciente em tratamento

IMUNOLOGIA – GRANULOMATOSE DE WEGENER CONCLUSÃO Ao fim deste trabalho podemos concluir que a Granulomatose de Wegener é uma doença muito rara, idiopática, potencialmente fatal, porém nos dias de hoje já é possível um diagnóstico preciso, assim como, um tratamento eficaz, aumentando a taxa de sobrevida dos individuos acometidos. Entretanto, os acometidos por essa enfermidade prosseguem a vida com graves seqüelas devido às patologias decorrentes da GW, como insuficiência renal crônica – que não pôde ser revertida, a única possibilidade de cura é o transplante renal – deformidades nasais, perda auditiva, sinusite crônica e patologias relacionadas com a terapia imunossupressora, como a cistite, que ocorre em quase 50% dos pacientes, além dos cânceres de bexiga e mielodisplasia. Portanto acredita-se que para que os valores de sobrevida sejam aumentados e os valores de patologias decorrentes sejam diminuídos, seja necessário um diagnóstico precoce, diminuindo assim a sua fatalidade.

IMUNOLOGIA – GRANULOMATOSE DE WEGENER REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Livros: CHAPEL, H. et al. Imunologia para o Clínico. 4. ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2003. PARSLOW, T. G. et al. Imunologia Médica. 10. ed. Rio de Janeiro: Guanabara-Koogan, 2004.  ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H. Imunologia Básica: Funções e Distúrbios do Sistema Imunológico. 2. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007 KUMAR, V. et al. Patologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2005 DOAN, T. et al. Imunologia Ilustrada. Porto Alegre: Artmed, 2008.  

IMUNOLOGIA – GRANULOMATOSE DE WEGENER Artigos: QUELUZ, T. T.; YOO, H. H. B. Vasculites Pulmonares: Novas Visões de uma Velha Conhecida. Jornal Brasileiro de Pneumologia. Botucatu – SP, v. 31, p. 1-3, 2005. Suplemento.  ANTUNES, T.; BARBAS, C. S. V. Granulomatose de Wegener. Jornal Brasileiro de Pneumologia. Botucatu – SP, v. 31, p. 21-26, 2005. Suplemento.   BRANDT, H. R. C. et al. Vasculites de Médios e Grandes Vasos. Anais Brasileiros de Dermatologia. São Paulo, v. 84, n. 1, p. 57-67, dez. 2008. REZENDE, C. E. B. et al. Granulomatose de Wegener: relato de caso. Revista Brasileira de Otorrinolaringologia. São Paulo, v. 69, n. 2, p. 261-265, mar/abr. 2003. PEREIRA, I. C. Granulomatose de Wegener: relatos de casos. Arquivo Brasileiro de Oftalmologia. São Paulo, v. 70, n.6, p. 1010-1015, out. 2007.

IMUNOLOGIA – GRANULOMATOSE DE WEGENER Sites consultados: http://www.medicinageriatrica.com.br/.../estudo-de-caso-vasculite-granulomatose-de-wegener http://www.adam.sertaoggi.com.br/encyclopedia/encylarticle/000135 http://www.anaisdedermatologia.org.br/public/artigo.aspx?id=991 http://www.spmi.pt/revista/vol08/ch6_v8n3j2001 http://www.ioh.medstudents.com.br/imuno2 http://www.medicinanet.com.br/.../granulomatose_de_wegener