GESF – recorrência pós Tx renal Priscilla Nogueira Gomes Hissa R1 de Nefrologia do Hospital Geral de Fortaleza

GESF É um termo utilizado para indicar lesão glomerular associado a diferentes características clínicas Ocorre incapacidade das células epiteliais de se replicarem diminuição da densidade dos podócitos  desnudamento de áreas focais da MBG Nos EUA , a GESF é responsável por 11% dos casos DRT na infância, e de 1 a 5% nos adultos O diagnóstico da GESF é confirmado pela histologia renal

GESF - Primária Idiopática, agudo ou subagudo Geralmente está associada com Síndrome nefrótica Hipertensão: 45 a 65% Proteinúria nefrótica: 60 a 75% Hematúria micro: 30 a 50% Pode afetar tanto adultos como crianças Responde aos agentes imunossupressores

GESF - Secundária Apresenta-se com proteinúria não nefrótica e insuficiência renal Pode haver algumas desordens associadas, como massa reduzida renal e/ou vasodilatação renal , obesidade, refluxo vesicoureteral Resposta adaptativa à hipertrofia glomerular e hiperfiltração. Tto: Diminuir a pressão intraglomerular, como inibidores da angiotensina Outras causas: infecções, toxinas(heroína, interferon, ciclosporina e pamidronato

GESF – Classificação histológica: GESF clássico (usual): a M.E :presença de alguns glomérulos com áreas segmentares de colapso e esclerose mesangial Alterações escleróticas ocorrem mais nos glomérulos justamedulares Colapsante: induzida por infecções(HIV) Apresenta colapso e esclerose glomerular do tufo inteiro. SN importante, menor taxa de sobrevida renal Bastante resistentes a terapia

GESF – Classificação histológica Variante perihilar: lesão esclerótica no hilo do glomérulo(>50%) São semelhantes a GESF usual associada a causas secundária tais como hiperfiltração glomerular e hipertensão arterial Variante celular: pelo menos um glomérulo com hipercelularidade endocapilar segmentar que oclui o lúmen capilar Variante apical:lesão da célula epitelial, acúmulo de células próx ao início do túbulo proximal Boa resposta ao uso de CE. Pode haver remissão espontânea sem imunossupressão

GESF - pós Tx renal: É difícil saber com exatidão a taxa de recorrência da GESF primária após o Tx (25 a 50%): devido à natureza focal das lesões glomerulares, as quais podem não estar presentes no fragmento obtido por Bx do enxerto(25 glomérulos) Em algumas casuísticas considerarem recorrência da GESF com base apenas no reaparecimento da proteinúria, sem confirmação histológica Na GESF , o sucesso do TX renal pode está prejudicado pelo risco freqüente da recorrência da doença no aloenxerto Há uma pobre taxa de sobrevivência do enxerto em pacientes com recidiva No primeiro aloenxerto renal, aprox. 20 a 30 % dos pactes desenvolveram recorrência da GESF

GESF - pós Tx renal: Biópsias precoces do enxerto podem mostrar glomérulos aparentemente normais por microscopia eletrônica Evidencia-se apagamento difuso do processo podocitário Pode haver vacuolização, degeneração,hipertrofia e descolamento para a MBG subjacente Lesões esclerosantes segmentares foram associados com maior proliferação endocapilar. Acumulação de células de “espuma” pode ocorrer mais tarde e progredir para esclerose glomerular e fibrose intersticial

GESF - pós Tx renal: Patogênese: A fenda diafragmática pode ser definida como o microambiente estrutural que se forma entre pedicelos paralelos sobre MBG interligados por proteínas que formam pontes ou diafragmas. Estudos recentes demonstram que essas proteínas encontram-se danificadas nos glomérulos de pacientes com GESF Atualmente, são conhecidas várias moléculas relacionadas à barreira de filtração glomerular a Nefrina, a Podocina, a α-actinina 4 Postula-se também que o fator de permeabilidade(responsável pela injúria glomerular recorrente) pode induzir a redistribuição e perda de nefrina bem como a expressão reduzida de podocina

GESF - pós Tx renal: Patogênese: Casos de GESF associado com mutação do gene NPHS2, que codifica a podocina, têm sido relatados tanto em forma familiar como em formas esporádicas de GESF O risco de recorrência em pacientes com NPHS2 mutação (pedicelos) é cerca de 8% A lesão dos podócitos poderia ser causada por uma fator de circulação secretado por um clone anormal de células T Savin et al constataram que a permeabilidade glomerular à albumina foi significativamente maior nos pacientes que tiveram recorrência de GESF após o Tx.

GESF - pós Tx renal: Patogênese: Os autores levantaram a hipótese que a razão para o aumento da permeabilidade glomerular pode ser um fator de circulação ligada à proteína A com uma massa molecular aparente de ~ 50 kDa O fator de permeabilidade parece ter uma afinidade elevada para a galactose  A administração EV ou VO de galactose para um paciente de transplante com GESF recorrentes , marcadamente diminui a atividade da permeabilidade do soro. sST2 proteína é um marcador de recorrência de síndrome nefrótica, mas não está envolvida no desenvolvimento da recorrência

GESF - pós Tx renal: Geralmente a recorrência ocorre em 85% das crianças e em 40% dos adultos Existem duas apresentações clínicas da GESF após o transplante: Recorrência precoce: A mais freqüente, caracterizada por uma proteinúria maciça dentro de horas ou dias após implante do novo rim Proteinúria nefrótica Pode preceder o desenvolvimento de lesões histológicas que se desenvolvem em uma média de 10-18 dias após Tx Recorrência tardia: desenvolve insidiosamente vários meses ou anos após o transplante

GESF - pós Tx renal

GESF – pós Tx renal Curso clínico e prognóstico: Os pactes que não apresentaram recorrência após o Tx , apresentaram melhor sobrevida do enxerto. O segundo enxerto, naqueles que tiveram recorrência do primeiro enxerto, são geralmente acompanhados por uma maior recorrência. Nem o tempo de diálise , nem o tipo de imunossupressão pós-transplante influenciou o risco de recorrência. Alguns pesquisadores descobriram que os pacientes que são homozigotos ou possuem complexas mutações heterozigotas podocitárias tem um baixa taxa de recorrência Kidney Transplantation for Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis: Outcomes and Response to Therapy for Recurrence Transplantation • Volume 87, Number 8, April 27, 2009

GESF – pós Tx renal Curso clínico e prognóstico: A sobrevida do enxerto é menor em crianças que em adultos, particularmente se o paciente é branco ou hispânico Baum et al. revisaram os dados do Norte Americana de Pediatria Estudo Cooperativo de Tr. Renal e descobriram que os resultados de transplantes inter vivos em crianças com GESF eram piores do que em crianças sem GESF. A sobrevivência do enxerto em crianças foi semelhante ao observado em receptores cadavéricos de transplante renal sem GESF.

GESF – pós Tx renal Curso clínico e prognóstico: Perda do enxerto causada por GESF recorrentes é significativamente mais elevada em crianças recebendo transplantes de doadores vivos em comparação com doadores cadavérico Comparando-se com outras doenças renais, a incidência do retardo da função do enxerto é maior, e a sobrevida do enxerto é menor em crianças com GESF, comparado com outros diagnósticos Abbott et al. analisou o banco de dados USRDS e confirmou um maior risco de recorrência em receptores de transplante inter vivos (18,7%) do que em receptores de transplantes de doadores falecidos (7,8%), porém não há um consenso Nephrol Dial Transplant (2010) 25: 1034–1036 doi: 10.1093/ndt/gfp745 Advance Access publication 18 January 2010

GESF – pós Tx renal Curso clínico e prognóstico: O transplante de doador vivo foi associado com melhor sobrevivência do enxerto global do que o doador cadáver. A análise multivariada dos dados dos USRDS mostraram que, apesar da idade e da etnia, rejeição aguda e transplante de cadáver foram associados aos piores resultados.

GESF – pós Tx renal Curso clínico e prognóstico: Pacientes com GESF que receberam um enxerto cadavérico 0 mismatch ou >1 mismatch apresentaram taxas significativamente maiores de perdas do enxerto  (44,1 e 63,2 por 1000 pacientes por ano, respectivamente) que aqueles que receberam um rim de 0 mismatch de um doador vivo.  Pardon et al.  relataram uma taxa de sobrevida do enxerto de 73% em 5 anos em 33 adultos transplantados com GESF, com uma diferença significativa entre os pacientes com (57%) ou sem (82%) recorrência

GESF – pós Tx renal Curso clínico e prognóstico: Choi et al.  relataram por 10 anos: sobrevida do enxerto de 41% nos pacientes que receberam um enxerto de doadores com < de 40 anos x nenhum dos enxertos de doadores > 40 anos estava funcionando em 10 anos O risco de recorrência é semelhante para os GESF clássicos e variante colapsante Porém o desenvolvimento de GESF colapsante após transplante renal está associado a graves alterações vasculares, maior Cr sérica e um grau mais elevado de falha do enxerto do que as formas não-colapsantes.

GESF – pós Tx renal Tratamento: Imunoglobulina: O manejo de pacientes com GESF recorrentes e síndrome nefrótica é difícil e não está bem estabelecida Imunoglobulina: A imunoglobulina intravenosa pode também ser útil para tratar a GESF recorrente Se os pactes são significativamente hipogamaglo- bulinêmicos ou PCRs virais(+) 400 mg / kg/dia por 5 dias com DU repetida na 3° semana, se houver uma resposta à terapia inicial e o paciente permanecer hipogamaglobulinêmicos Se não houver hipogamaglobulinemia, tenta-se plasmaferese Não há dados publicados para este protocolo 

GESF – pós Tx renal Tratamento: Adsorção de proteínas e plasmaférese Como a proteinúria é mediada por um fator de permeabilidade da MBG, a plasmaférese atuaria removendo o "fator humoral", com conseqüente redução da permeabilidade glomerular e melhora da proteinúria Seis dos 9 pacientes tratados dentro de uma semana do início da proteinúria tiveram uma redução na excreção de proteína de 11,5 até 0,8 g / dia Essas remissões mantiveram-se por até 27 meses  Usa-se a plasmaférese se iniciado logo após o aparecimento da doença recorrente(antes da hialinose ou mais graves alterações histológicas)

GESF – pós Tx renal Tratamento: A profilaxia com plasmaferese não demonstrou redução na frequência da GESF recorrente Plasmaférese durante três dias consecutivos, em seguida a cada dois dias, para um total de duas semanas. Recidiva tardia: > 1ano Administrar 100 mg de ciclofosfamida VO diária como substituto para o antimetabólito como a azatioprina ou o micofenolato de mofetil.  Se não houver nenhuma resposta a este agente, após 6 a 12 semanas, tenta-se plasmaférese. Kidney Transplantation for Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis: Outcomes and Response to Therapy for Recurrence Transplantation • Volume 87, Number 8, April 27, 2009

GESF – pós Tx renal Tratamento: Plasmaferese + ciclosporina - evidência limitada A administração de ciclosporina, altas doses de esteróides, além da plasmaférese proporciona remissão sustentada em pacientes com doença recorrente Ciclosporina - evidência limitada não parecem prevenir a recorrência do Tx quando administrado como parte do esquema imunossupressor inicial Tto para síndrome nefrótica

GESF após Transplante renal Tratamento: Corticosteróides – evidência limitada prolongados, diariamente, doses elevadas são rotineiramente utilizados para o tratamento de GESF em pacientes não-transplantados Rituximab - foram testados com sucesso variável Melhor resposta em crianças 375mg/m2 a cada 2 semanas, total de 2 a 4 doses 375mg/m2 toda semana por 4 semanas IECA ou BRA - também devem ser iniciados a menos que existirem contra-indicações.  Estatinas :controle da dislipidemia Kidney Transplantation for Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis: Outcomes and Response to Th terapy for Recurrence Transplantation • Volume 87, Number 8, April 27, 2009

Tratamento: Galactose: O fator de permeabilidade consiste em uma proteína de baixo peso molecular, a qual tem uma alta afinidade pela galactose Teste Palb- > avaliar a permeabilidade do capilar glomerular -> está relacionado com a atividade do fator de permeabilidade > 0,5 estão associados a maior incidência Tratamento por 7 meses VO ou EV Aipo, beterraba, manjericão, leite e mel Transplantation • Volume 91, Number 6, March 27, 2011

Bibliografia: Up todate Nephrol Dial Transplant (2010) 25: 1034–1036 doi: 10.1093/ndt/gfp745 Advance Access publication 18 January 2010 Kidney Transplantation for Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis: Outcomes and Response to Therapy for Recurrence Transplantation • Volume 87, Number 8, April 27, 2009 Nephrol Dial Transplant (2010) 25: 25–31 doi: 10.1093/ndt/gfp538 Advance Access publication 28 October 2009 Transplantation • Volume 91, Number 6, March 27, 2011

Obrigada!!