Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas Faculdade de Medicina - UnB -Tese de doutorado- Avaliação da mecânica ventilatória, dos gases arteriais e das lesões pulmonares durante a ventilação pulmonar mecânica manual de carneiros prematuros, comparando dois ventiladores manuais. - Apresentação à banca examinadora 15 de dezembro de 2006 Aluno: Jefferson Guimarães de Resende Orientador: Professor Doutor Paulo Tavares

Introdução Wiswell, 2003: mais de dez milhões de bebês requerem algum nível de ressuscitação ao nascer e um milhão morrem de causas associadas à asfixia; Wiswell TE. Neonatal Resuscitation. Respir Care 2003;48(3):288-294. Para a ventilação pulmonar mecânica manual (VPMM) na ressuscitação cárdio-respiratória neonatal, se utiliza a bolsa auto-inflável (BAI) com mais freqüência; O’Donnell et al. Positive pressure ventilation at neonatal resuscitation: review of equipment and international survey of practice. Acta Paediatr 2004; 93:583-88.

A BAI é o instrumento recomendado pela Sociedade Brasileira de Pediatria e pelo curso de reanimação neonatal, para uso em sala de parto; o ILCOR (1999) recomenda a BAI, informando a possibilidade de se usar bolsa fluxo-inflável e “peça T”; Manual de Reanimação Neonatal, 4a. edição, Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina 2000. Kattwinkel et al. ILCOR Advisory statement: resuscitation of the newly born infant. Pediatrics (revista eletrônica) 1999;103, 13 páginas. Disponível em http://www.pediatrics.org/cgi/content/full/103/4/e56.

O pico de pressão inspiratória (PIP) recomendado por protocolos internacionais se situa entre 20-40 cmH2O (30 cmH2O), a freqüência respiratória (FR) entre 30-60 cpm e o volume corrente (VC) entre 20 e 30 ml; Kattwinkel et al. ILCOR Advisory statement: resuscitation of the newly born infant. Pediatrics (revista eletrônica) 1999;103, 13 páginas. Disponível em http://www.pediatrics.org/cgi/content/full/103/4/e56.

Barnes, 1992: PIP difere com FR, T.Insp, tamanho das mãos, etc; Barnes, TA. Emergency Ventilation Techniques and related equipment. Respiratory Care 1992;37(7)673-94. Connors, 1993: performance das válvulas; Connors et al. An evaluation of the physical and functional characteristics of infant resuscitators. Pediatrics Emergency Care 1993;9(2)104-7. Mondolfi, 1997: manequim pediátrico 5-73 cmH2O de PIP e VC de 3-106 ml; Mondolfi et al. Comparison of self-inflating bags with anesthesia bags for bag-mask ventilation in the pediatric emergency department. Pediatric Emergency Care 1997; Vol 13(4) 312-6.

Hird, 1991: o PIP que produz adequada expansão torácica no RN varia (14-30 cmH2O) e não se relaciona à prematuridade; Hird et al. Inflating pressures for effetive resuscitation of preterm infants. Early Human Development 1991;26:69-72. Baskett, 1996: VC percebido como adequado, através da expansão torácica no adulto, é variável; Baskett et al. Tidal volumes which are perceived to be adequate for resuscitation. Resuscitation 1996; 31:231-234.

Björklund, 1997: seis ciclos com grandes VC reduzem a resposta ao surfactante em carneiros prematuros; Björklund et al. Manual ventilation with a few large breaths at birth compromises the therapeutic effect of subsequent surfactant replacement in immature lambs. Pediatr Res 1997 Sep;42(3):348-55. Ingimarsson, 2001: cinco insuflações pulmonares com VC de 20 ml/kg afetam a distribuição intra-pulmonar de surfactante, em carneiros prematuros. Ingimarsson et al. Uneven Distribution of Exogenous Surfactant After Hyperinflation of the Lungs at Birth in Immature Lambs. 2001 Pediatric Academic Societies Annual Meeting, April 28-May 1, 2001, Baltimore Convention Center, Baltimore, Maryland, US, Abstract 2200.

Wada,1997: grandes VC (>10 ml/kg) nos primeiros 30 min de vida alteram mais a mecânica ventilatória de carneiros prematuros do que VC menores Wada K, Jobe AH, Ikegami M. Tidal Volume effects on surfactant treatment responses with the initiation of ventilation in preterm lambs. J Appl Physiol 1997 Oct;83(4):1054-61.

- o papel da PEEP no início da vida Naik,2001: uso de pressão positiva em final da expiração (PEEP) diminui proteína, neutrófilos, Interleucinas IL-1, IL-6 e IL-8 em lavado bronco-alveolar (LBA). Naik et al. Effects of Ventilation with Different Positive End-expiratory Pressures on Cytokine Expression in the Preterm Lamb Lung. AM J Respir Crit Care Med 2001; 164:494-498.

Michna, 1999: PEEP de 4 e de 7 cmH2O produzem melhor CDyn/kg e relação PaO2/FiO2 do que quando se utiliza PEEP zero, durante a ventilação de carneiros prematuros, logo após o nascimento. Michna et al. Positive End-expiratory Pressure Preserves Surfactant Function in Preterm Lambs. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:634-639.

conseqüências................ Jobe, 2001, Wiswell 2003: ventilação gentil na sala de parto na prevenção da Displasia bronco-pulmonar (DBP); Jobe AH, Bancalari E. Bronchopulmonary Dysplasia. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:1723-9. Jobe AH, Ikegami M. Prevention of bronchopulmonary dysplasia. Curr Opin Pediatr 2001;13:124-9. Wiswell TE. Neonatal Resuscitation. Respir Care 2003;48(3):288-294. Sarek, 2003: evidência nível 2 e 3 para ventilação gentil na sala de parto na prevenção da DBP; Sharek et al. Evaluation and development of potentially better practices to prevent chronic lung disease and reduce lung injury in neonates. Pediatrics Vol 111 No.4, 2003. Disponível em http://www.pediatrics.org/cgi/content/full/111/4/e426.

Seria a bolsa auto-inflável o instrumento ideal para ser utilizado em reanimação de prematuros?

CFR, 1990 Ventilador manual, fluxo contínuo, ciclado a tempo (manual), PIP limitável, PEEP regulável;

CFR

Trabalhos publicados sobre o CFR: Jornal de Pediatria, 1993 e 1994; Revista da AMIB, 2001; Registro no MS10274610005 Patentes do CFR: PI 9003095-8; PI 9005807-0; US 5.400.779

Em resumo....... A PCR é um problema de elevada gravidade; A BAI é o instrumento da RCR; A VPMM com BAI é passível de variabilidade; A válvula de alívio da BAI pode não existir ou funcionar mal; A expansão torácica não é um marcador seguro para a VPMM; Grandes VC podem lesar o pulmão; A PEEP protege os pulmões; É possível controlar o PIP e definir PEEP na VPMM.

Objetivos gerais: Comparar os resultados da ventilação pulmonar mecânica em carneiros prematuros, operacionalizada por médicos utilizando a bolsa auto-inflável e o CFR.

Objetivos específicos 1- Avaliar o desempenho dos médicos na utilização dos dois equipamentos, estudando o pico de pressão inspiratória, o volume corrente e os tempos ventilatórios; 2- Avaliar a capacidade de os médicos conseguirem parâmetros ventilatórios semelhantes aos definidos em protocolos internacionais de ventilação em sala de parto;

Objetivos específicos 3- Avaliar a resultante troca gasosa com a utilização dos dois equipamentos; 4- Estudar a ocorrência de lesão pulmonar com a utilização dos dois equipamentos, através de estudos no tecido do pulmão.

Aspectos éticos 1-O Protocolo do estudo foi submetido à apreciação do Comitê de Ética do uso Animal da Universidade de Brasília, e por ele aprovado. 2-Conflito de interesses: o autor é o proprietário das Patentes de Invenção do CFR no Brasil; direito esse que se encerra no ano 2011.

Materiais e Métodos

Quatorze médicos foram selecionados em duplas, por sorteio, dentre 35 neonatologistas voluntários experientes com os dois aparelhos; Dez carneiros prematuros (1321 dias), foram retirados via cesareana; Pesados em balança digital; Berço de calor radiante (BA Matrix SC, Olidef CZ, Ribeirão Preto, SP, Brasil);

VPMM após aspiração traqueal e intubação usando TOT com balonete; Sedação com Ketamina e Acepromazina; Cada animal, uma dupla de médicos; A cada 5 minutos aconteceu revezamento na dupla de médicos; Tempo total de VPMM por animal: 45 min.

VPMM com BAI Lifesaver®, 280 ml, nova, com a válvula de alívio bloqueada; FiO2 de 100%, 10 L/min, bolsa de baixa complacência sempre cheia; uso a critério do médico VPMM com CFR: PIP 30 cmH2O, PEEP 5 cmH2O, Fluxo 10 L/min (FiO2 de 100%), FR a critério do médico.

Para monitorizar o fluxo e as pressões na via aérea, foram utilizados transdutores de pressão e um pneumotacógrafo; Para medida da PA e PVC, cateteres inseridos na artéria e na veia umbilicais foram ligados a transdutores de pressão; Polígrafo (7C, GRASS, QUINCY, MA, EUA);

Módulo condicionador de sinais biológicos (EMGSYSTEM DO BRASIL, São José dos Campos, São Paulo, Brasil); Conversor analógico-digital (CAD 1232 – LYNX Tecnologia Eletrônica, São Paulo, SP); Computador, utilizando AqDados 5 versão para Windows.

Os dados foram coletados de maneira contínua; Gasometrias foram colhidas em intervalos de 5 min;

Os animais receberam glicose a 5% continuamente, à razão de 100 ml/kg/dia e SF 10 ml/kg em caso de queda de PA; Foram mantidos aquecidos no berço de calor irradiante e, quando necessário, secadores de cabelo foram utilizados; a temperatura retal foi mantida em 38ºC;

Para análise, foram selecionados os exatos 50 segundos finais de cada 5 minutos; O PIP foi analisado no topo de cada curva;

A FR foi obtida contando-se o número de curvas X 1,2; O VC/kg foi obtido a partir do cálculo do VC em cada curva de fluxo e dividido pelo peso do animal; A CDyn/kg foi obtida dividindo-se o VC/kg pela pressão de ventilação (PIP menos PEEP): CDyn/kg=VC/kg/PIP-PEEP

VM/kg=VC/kg.FR A MAP foi calculada a partir das pressões e tempos ventilatórios: MAP=(PIP.TI)+(PEEP.TE)/TI+TE

VEI=3.800/PaCO2.FR.(PIP-PEEP) O IO foi calculado multiplicando-se a MAP pela FiO2, e dividindo-se pela PaO2: IO=MAP.FiO2/PaO2

Ainda sob profunda anestesia, o animal foi sacrificado com injeção de cloreto de potássio EV, ao término do experimento; Os pulmões foram retirados sem lesão, enchidos e conservados em Formalina Tamponada a 10%, submetidos a pressão de 30 cmH2O durante 24 horas;

O lobo superior D foi cortado em fatias de 5 milímetros e três delas foram selecionadas por sorteio; Foram preparadas lâminas utilizadas para morfometria e para avaliação de sinais inflamatórios.

Morfologia: - uma lâmina de cada animal; - coloração HE - busca de sinais de edema; - destruição tecidual; - dilatações alveolares; - codificação: de 1+ a 4+; - exames realizados por dois patologistas experientes em patologia animal, independentes, e cegos quanto ao ventilador manual utilizado.

Morfometria: - 1 lâmina de cada animal, selecionada aleatoriamente; - coloração HE; - 10 campos de cada lâmina; - 50 campos cada grupo; - áreas alveolares; - áreas parenquimatosas.

Morfometria: - câmara digital para microscópio DCM35(CE), aumento 10X; - placa de captura ScopePhoto 1.0; - software Image-Pro Express 4.0 (Media Cybernetics); - áreas medidas através do número de pixels sobre a mesma; - unidade de medida: micrometro (μm).

Morfometria

Análise estatística utilizados Excel, EpiInfo 3.3.2 e SPSS 13.0 a normalidade dos dados foi testada pelo Kolmogorov-Smirnov; distribuição não-paramétrica: teste de Mann-Whitney para a comparação dos valores de mediana; distribuição paramétrica: teste “t” para a comparação dos valores de média; nível de significância aceito: P<0,05.

Resultados

Resultados Nenhum animal morreu; Não houve pneumotórax; Não houve interrupção da coleta de dados; Não houve diferença, estatisticamente significativa (p=0,628), entre as médias de peso dos animais (2.784 g no grupo BAI e 2.544 g no grupo CFR) PEEP zero no grupo BAI e PEEP 5 cmH2O no grupo CFR

Resultados - médiaDS ou mediana(IQ 25-75%) BAI CFR P valor PIP 39,8(30,2-47,2) 30,5(28,6-31,9) <0,001 VC/kg 17,8(14,1-22,4) 14,2(10,2-16,6) CDyn/kg 0,447(0,367-0,540) 0,584(0,393-0,694) MAP 15(12,9-20,8) 11,8(10,8-13,8)

Resultados - médiaDS ou mediana(IQ 25-75%) BAI CFR P valor FR 49(17) 36(12,7) <0,001 TI 0,58(0,24) 0,50(0,18) 0,002 TE 0,67(0,43-0,80) 1,23(0,88-1,58) VM/kg 864,3(594,2-1415,9) 582,8(394,8-707,8)

Resultados - médiaDS ou mediana(IQ 25-75%) BAI CFR P valor pH 7,34(0,11) 7,03(0,16) <0,001 PaCO2 27,6(20,5-38,9) 77,4(50,8-101,7) PaO2 203,2(147,3-256,4) 53,7(46,2-170,5) VEI 0,080(0,064-0,096) 0,057(0,043-0,070) IO 7,6(6,3-13) 15,4(7,6-26,2) 0,008

Resultados - soma BAI CFR P valor* Área alveolar 36,14X106 μm 0,006 Área do parênquima 5,02X106 μm 5,84X106 μm 0,004 *P valor extraído das médias

PIP, em cmH2O = 39,8 (BAI) Vs 30,5 (CFR) PIP entre 27-33 cmH2O: - 17,53% das vezes com a BAI - 93,08% das vezes com o CFR RR=5,31(4,81<RR<5,87) PIP >40 cmH2O - 49,14% das vezes com a BAI (nunca com o CFR) PIP >45 cmH2O – 32,47% das vezes com a BAI

PIP Vs TI Correlação linear de Pearson: - CFR: p=0,002 - BAI: p=0,382

Fig. 5

VC/kg Mediana 17,8 ml com a BAI e 14,2 ml com o CFR; VC/kg entre 5 e 10 ml/kg: - 10,04% das vezes com a BAI - 30,54% das vezes com o CFR RR=2,33(1,97<RR<2,75)

VC/kg VC/kg ≥ 10 ml/kg - 89,85% das vezes com a BAI e 76,24% com CFR RR=1,18(1,14<RR<1,22) VC/kg ≥ 20 ml – 37,5% das vezes com a BAI e 9,84 com o CFR RR=3,81(3,22<RR<4,51)

VC/kg CFR BAI Figura 2 – O volume corrente/kg (VC/kg) com o progresso do tempo de ventilação, demonstra as diferenças entre os dois equipamentos.

CFR BAI

  CDyn/kg em ml/cmH2O (0,447 com a BAI e 0,584 com o CFR) CFR Figura 4 – Complacência dinâmica/kg (CDyn/kg) nos dois equipamentos, ao longo do tempo de ventilação – dos 5 aos 45 minutos. BAI

Resultados – trocas gasosas

PaCO2 BAI – 27,6 mmHg CFR – 77,4 mmHg Correlação linear de Pearson: BAI – com FR (p=0,006), VC/kg(p<0,001) CFR – com FR (p=0,029), CDyn/kg(p=0,002), VC/kg(p<0,001), PIP(p=0,87)

PaO2 BAI – 203,2 mmHg CFR – 53,7 mmHg Correlação linear de Pearson: BAI – com FR (p=0,006), PIP (p<0,001), VC/kg (p=0,006), CDyn/kg (p=0,39). CFR – com FR (p=0,029), VC/kg(p<0,001), CDyn/kg (p=0,002), PIP(p=0,87)

Histologia pulmonar Patologista A: 2,5±0,84 cruzes Patologista B: 2,4±0,69 cruzes P valor=0,777 Ambos os patologistas: - CFR: 2,6±0,96 cruzes - BAI: 2,3±0,44 cruzes P valor=0,552 - sem sinais de edema ou presença de mono ou polimorfonucleares

Morfometria BAI CFR 36,14X106 μm Vs 34,75X106 μm

Discussão

Discussão - PIP Mediana 39,8 vs 30,2 cmH2O 30±10% cmH2O – RR 5,3 >40 cmH2O – 49,14% com a BAI e zero no CFR Barnes, 1992 Finer et al., 1986 Mondolfi et al., 1997 Hussey et al., 2004 Oddie et al., 2005 Resende et al., 2006

Discussão - PIP Expansão torácica como marcador da adequação do PIP: ILCOR, 1999; Hird et al., 1991; Baskett et al., 1996; Spiteri et al., 1988.

Discussão – VC/kg Mediana 17,8 Vs 14,2 ml: - CFR: aquisição progressiva - BAI aquisição imediata - VC imediato Vs progressivo Boon et al., 1979 Slutsky, 2005 Wada et al., 1997 Jobe e Bancalari, 2001

Discussão – CDyn/kg Mediana 0,447 Vs 0,584 ml: - CFR: progressivo - BAI imediato - o efeito da PEEP Naik et al., 2001 Slutsky, 2005 Wyszogrodski et al., 1975 Michna et al., 1999

Discussão – FR Media 49 Vs 36/min: Impacto no VM/kg: 864,3 Vs 582,8 ml ILCOR, 1999

Discussão – PaCO2 Mediana 27,6 Vs 77,4 mmHg: Impacto no pH: 7,34 Vs 7,03 - ventilação/perfusão - ventilação alveolar Jobe e Ikegami, 2001 Ambalavanan e Carlo, 2006 Chess et al., 2006 Wada et al., 1997 Como aumentar com a bolsa? Como reduzir com o CFR?

Discussão – PaO2 Mediana 203,2 Vs 53,7 mmHg: - shunt - ventilação alveolar International, 2000 Jobe e Ikegami, 2001 Ambalavanan e Carlo, 2006 Chess et al., 2006 Como reduzir com a bolsa? Como aumentar com o CFR?

Discussão – IO e VEI IO: - BAI 7,6 - CFR 15,4 Belik e Garros, 1998 Margotto, 2006 VEI: - BAI 0,080 - CFR 0,057 Wada, 1997

Discussão – histologia Lesão induzida pela ventilação: O papel do VC e sua distribuição O papel da PEEP O papel do surfactante A DBP

Discussão – limitações do estudo a amostra de médicos; o estresse dos médicos; estudo em animais; o número de animais; a causa da melhor CDyn; morfometria.

Conclusão

Conclusão 1-A ventilação pulmonar mecânica manual promoveu resultados diferentes, conforme o equipamento utilizado. 2-Foi maior a probabilidade de os médicos atingirem níveis de pressão de ventilação compatíveis com os definidos nos protocolos internacionais, e com menor variabilidade, com o uso do CFR do que com a bolsa auto-inflável.   

Conclusão 3-A bolsa auto-inflável produziu hiperoxemia e hipocapnia, habitualmente indutoras de lesões pulmonares, e o CFR promoveu normoxemia, porém com níveis de PaCO2 que provocaram acidemia grave.

Conclusão 4-As lesões alveolares foram mais intensas nos animais ventilados com a bolsa auto-inflável do que com o CFR. 5-A bolsa auto-inflável não deveria ser considerada um instrumento seguro para a ventilação pulmonar mecânica manual de recém-nascidos prematuros.

O que este experimento traz de novo? É o primeiro experimento que testa a bolsa auto-inflável neonatal em modelo animal prematuro, com médicos neonatologistas experientes em reanimação em sala de parto, selecionados aleatoriamente; É o primeiro experimento que estuda a ventilação em animais prematuros, comparando dois ventiladores manuais com características funcionais diferentes; É a primeira vez que a mecânica ventilatória de animais prematuros é avaliada como produto do desempenho de médicos neonatologistas experientes, selecionados aleatoriamente; É a primeira vez que se tem muito claro que a ventilação com a bolsa auto-inflável é extremamente agressiva; são avaliados novo?

Do Editor do site www.paulomargotto.com.br Consultem: TESE DE DOUTORADO ( Universidade de Brasília): Avaliação da mecânica ventilatória, dos gases arteriais e das lesões pulmonares durante a ventilação pulmonar mecânica manual de carneiros prematuros, comparando dois ventiladores manuais. Autor(es): JJefferson Guimarães de Resende