Screening para detecção do Ca de Próstata Disciplina de Oncologia Luiz Antonio Negrão Dias, M. D. Disciplina de Oncologia land@iop.com.br Land

Características Evolução Lenta (Leva 15 anos para atingir 1cm3) Permanece Assintomático (Latente em 75 à 80%) A maioria se apresenta com Doença Avançada

Câncer de Próstata Crescimento: Linfonodos Ossos Fígado Pulmão Fase Lenta Rápida Fígado Pulmão

Brasil – Evolução Incidência em Homens 2000 2008 % Pele não melanoma 21.895 55.890 155% Próstata 14.830 49.530 234% Pulmão 14.460 17.810 23% Estômago 13.680 14.080 3% Boca 8.282 10.380 25% Cólon e Reto 7.399 12.490 69% Esôfago 5.608 7.900 41% Leucemias 3.826 5.220 36% Todas as neoplasias 128.295 231.860 81%

Neoplasia maligna da próstata: representação espacial das taxas brutas de incidência por 100.000 homens estimadas para o ano 2009, segundo a Unidade da Federação

Distribuição das taxas de incidência de Câncer de Próstata (C61), ajustadas por idade*, segundo o RCBP e período de referência dos dados

Representação espacial das taxas ajustadas por idade pela população mundial de mortalidade por câncer de próstata, por 100.000 homens, nas Unidades da Federação, 2006 Óbitos por câncer de próstata: 11.007 Taxa de Mortalidade: 12,0 / 100.000 homens

Brasil – Perfil de Mortalidade por Câncer: Homens

Taxas de mortalidade por câncer de Próstata, brutas e ajustadas por idade, pelas populações mundial e brasileira, por 100.000 homens, Brasil, entre 1979 e 2006

[promoção da saúde e proteção] Linha do Cuidado no Câncer Educação para a saúde PREVENÇÃO PRIMÁRIA Prevenção Primária A ação visa evitar ou remover a causa do problema de saúde antes que ele ocorra [promoção da saúde e proteção] Consulta Clínica Consulta Especializada Tratamento Específico CUIDADOS PALIATIVOS

Fatores de risco para câncer de próstata FATORES DE RISCO PASSÍVEIS DE INTERVENÇÃO: Alimentação (carne vermelha e alimentos gordurosos X frutas, legumes e vegetais) Obesidade Inibidores da 5 alfa redutase (ex: finasterida) Selênio e Vitamina E (?) FATORES SOBRE OS QUAIS NÃO SE PODE INTERVIR: Idade acima de 50 anos Cor / etnia (African-American X Caucasianos) Nacionalidade (América do Norte, Europa, Austrália X Ásia, África, Américas do Sul e Central) História familiar (herança genética?) Doença inflamatória da próstata A prevenção deve focalizar nos fatores de risco associados ao câncer de mama e também nos fatores de proteção. Alguns fatores que aumentam o risco de desenvolver câncer de mama como obesidade na pós-menopausa, exposição à radiação ionizante em altas doses, exposição a pesticidas/organoclorados e tabagismo são passíveis de intervenção; outros fatores como sexo, idade, menarca precoce, menopausa tardia, primeira gestação tardia, câncer de ovário ou mama no passado, doença mamária benigna, alta densidade mamária, mutações genéticas (BRCA1 e BRCA2) e história familiar de câncer de mama não podem ser modificados. Três fatores podem reduzir o risco de desenvolver câncer de mama: ooforectomia, país de nascimento e país de residência. Fonte: American Cancer Society, 2009

Linha do Cuidado no Câncer Educação para a saúde PREVENÇÃO PRIMÁRIA Diagnóstico Precoce (quando já há sintomas) Rastreamento (em assintomáticos) Consulta Clínica DETECÇÃO PRECOCE Consulta Especializada Prevenção Secundária A ação visa detectar o problema de saúde em estágio precoce, facilitando sua cura ou reduzindo/prevenindo sua disseminação ou efeitos de longo prazo Tratamento Específico CUIDADOS PALIATIVOS

Screening for prostate cancer Ilic Dragan, O'Connor Denise, Green Sally, Wilt Timothy Ilic Dragan, O'Connor Denise, Green Sally, Wilt Timothy Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 3, 2009 Objetivo: Determinar se o rastreamento do câncer de próstata reduz a mortalidade ou tem impacto na qualidade de vida. Métodos: A pesquisa identificou 99 artigos potencialmente relevantes Resultados: Dois ensaios clínicos randomizados foram incluídos (total de 55.512 participantes). Os dois estudos apresentavam problemas metodológicos. Análise usando intenção de tratar e metanálise indicou não haver diferença estatisticamente significante na mortalidade por câncer de próstata entre homens rastreados e controles (RR 1,01, IC 95%: 0,80 a 1,29). Nenhum estudo avaliou qualidade de vida, mortalidade por todas as causas e custo-efetividade do rastreamento. Conclusões: As evidências são insuficientes para recomendar ou contra-indicar rastreamento de rotina (populacional, seletivo ou oportunístico).

Prostate. 2004 May 15;59(3):311-8. Screening decreases prostate cancer mortality: 11-year follow-up of the 1988 Quebec prospective randomized controlled trial. Labrie F, Candas B, Cusan L, Gomez JL, Bélanger A, Brousseau G, Chevrette E, Lévesque J. Oncology and Molecular Endocrinology Research Center and Departments of Medicine and Radiology, Laval University Medical Center (CHUL), and Laval University, Quebec, Canada. fernand.labrie@crchul.ulaval.ca Comment in: Prostate. 2004 Dec 1;61(4):371. Prostate. 2004 Dec 1;61(4):372; author reply 373-4. PURPOSE: This clinical trial is aimed at evaluating the impact of prostate cancer screening on cancer-specific mortality. SUBJECTS AND METHODS: Forty-six thousand four hundred and eighty-six (46,486) men aged 45-80 years registered in the electoral roll of the Quebec city area were randomized in 1988 between screening and no screening. Screening included measurement of serum prostatic specific antigen (PSA) using 3.0 ng/ml as upper limit of normal and digital rectal examination (DRE) at first visit. At follow-up visits, serum PSA only was used. RESULTS: Seventy-four (74) deaths from prostate cancer occurred in the 14,231 unscreened controls while 10 deaths were observed in the screened group of 7,348 men during the first 11 years following randomization. Median follow-up of screened men was 7.93 years. A Cox proportional hazards model of the age at death from prostate cancer shows a 62% reduction of cause-specific mortality (P < 0.002, Fisher's exact test) in the screened men (P = 0.005). These results are in agreement with the continuous decrease of prostate cancer mortality observed in North America.

Eur Urol. 2004 Dec;46(6):717-23; discussion 724. Clinical consequences of screening for prostate cancer: 15 years follow-up of a randomised controlled trial in Sweden. Sandblom G, Varenhorst E, Löfman O, Rosell J, Carlsson P. Department of Surgery, Uppsala Akademiska Hospital, Akademiska Sjukhuset, 751 85 Uppsala, Sweden. gabriel.sandblom@surgsci.uu.se OBJECTIVE: To test the feasibility of a population-based prostate cancer screening programme in general practice and explore the outcome after a 15-year follow-up period. METHODS: From the total population of men aged 50-69 years in Norrköping (n = 9026) every sixth man (n = 1494) was randomly selected to be screened for prostate cancer every third year over a 12-year period. The remaining 7532 men were treated as controls. In 1987 and 1990 only digital rectal examination (DRE) was performed, in 1993 and 1996 DRE was combined with a test for Prostate-Specific Antigen (PSA). TNM categories, grade of malignancy, management and cause of death were recorded in the South-East Region Prostate Cancer Register. RESULTS: There were 85 (5.7%) cancers detected in the screened group (SG), 42 of these in the interval between screenings, and 292 (3.8%) in the unscreened group (UG). In the SG 48 (56.5%) of the tumours and in the UG 78 (26.7%) were localised at diagnosis (p < 0.001). In the SG 21 (25%) and in the UG 41 (14%) received curative treatment. There was no significant difference in total or prostate cancer-specific survival between the groups. CONCLUSIONS: Although PSA had not been introduced in the clinical practice at the start of the study, we were still able to show that it is possible to perform a long-term population-based randomised controlled study with standardised management and that screening in general practice is an efficient way of detecting prostate cancer whilst it is localised. Complete data on stage, treatment and mortality for both groups was obtained from a validated cancer register, which is a fundamental prerequisite when assessing screening programmes.

Tipo de câncer e recomendações dos ESTADOS UNIDOS para detecção precoce (2002) - US TASK FORCE Ação na consulta anual População Evidência Próstata Toque Retal, PSA, ultra-som Homens com menos de 75 anos I (insuficiente) Mama Mamografia com ou sem exame Clínico a cada 1 ou 2 anos Mulheres de 40 anos ou mais B Colo do útero Teste de Papanicolaou anual (insuficiente para o teste de HPV) Mulheres que já tiveram atividade sexual A Intestino Pesquisa de sangue oculto nas fezes anual / Retosigmoidoscopia / Colonoscopia População entre 50 e 75 anos Guide to Clinical Preventive Services, 2009 Recommendations of the U.S. Preventive Services Task Force

Tipo de câncer e recomendações do CANADÁ para detecção precoce (2002) – CANADIAN TASK FORCE Exame de Rastreamento População Alvo Evidência Próstata Toque Retal PSA Homens com mais de 50 anos C* D** Mama Mamografia e Exame Clínico Mulheres 50 a 69 anos A Colo do Útero Papanicolaou > 18 anos ou após início de atividade sexual B Intestino Rastreamento com Hemocult Adultos com risco médio > 50 anos Intestino {com risco elevado}* Sigmoidoscopia Pele Exame Físico Parente de primeiro grau com melanoma C= Evidência conflitante para incluir no exame clínico periódico D= Evidência fraca para excluir no exame clínico periódico * Adultos com risco elevado de Polipose Adenomatosa Familiar (FAP) e câncer colorretal hereditário não polipóide (HNPCC) devem fazer colonoscopia em lugar da sigmoidoscopia.

Tipo de câncer e recomendações da OMS para detecção precoce (2007) Fonte: WHO guide for effective programmes. Cancer control: knowledge into action, 2007

Visão Geral do Problema - 30 milhões de americanos são testados ao ano (PSA) - 3 bilhões de dólares ao ano apenas com testes - Risco global para câncer de próstata: 16% - Risco global morte por câncer de próstata: 3% - Morbidade associada ao tratamento e também ao diagnóstico de câncer mesmo que seja decidido por conduta expectante.

? Aumento no Número de Casos Melhoria dos Meios de Diagnóstico Surgimento do PSA = 20 anos Nível de PSA evidenciava Ca oculto (latente) AUMENTOU INCIDÊNCIA (no BR e nos EUA) ? Melhoria dos Meios de Diagnóstico Aumento no Número de Casos Neoplasias Latentes ou Subclínicas

Câncer de Próstata nos Estados Unidos: Dados do NCI

? Detecção de Casos Precoces Melhora no Tratamento Menor Morbidade Surgimento do PSA = 20 anos Nível de PSA evidenciava Ca oculto (latente) DIMINUIÇÃO MORTALIDADE (apenas nos EUA) ? Melhora no Tratamento Detecção de Casos Precoces Menor Morbidade

? No Brasil a mortalidade ainda está AUMENTANDO Detecção de Surgimento do PSA = 20 anos Nível de PSA evidenciava Ca oculto (latente) DIMINUIÇÃO MORTALIDADE (apenas nos EUA) No Brasil a mortalidade ainda está AUMENTANDO ? Melhora no Tratamento Detecção de Casos Precoces Menor Morbidade

Brasil – Perfil de Mortalidade por Câncer: Homens

Richard Ablin, PhD, Universidade do Arizona The Great Prostate Mistake              By RICHARD J. ABLIN Publicado em 9 de março, 2010 “O screening para câncer de próstata através do PSA tornou-se um oneroso desastre para a Saúde Pública”. Richard Ablin, PhD, Universidade do Arizona → Descobriu o PSA em 1970 Será mesmo?

Antes do PSA - 27% dos tumores eram iniciais Após PSA - 97% dos tumores detectados através do PSA são iniciais restritos à próstata - redução de custos com tratamento hormonal de doença avançada

Aumento de incidência após disseminação do uso do PSA

Vantagens potenciais do screening Redução da mortalidade câncer específica Redução da morbidade associada à doença Redução de custos ligados ao tratamento de doença sintomática. Conceito de “overdiagnosis”: detectar através de screening, doença latente que nunca se manifestaria ou traria sintomas durante toda a vida do paciente. É senso comum que este diagnóstico “excessivo” ocorre em cerca de pelo menos 25% de todos os casos de câncer de próstata.

Dificuldades em provar a eficácia de rastreamento em Câncer de Próstata - Doença heterogênea Mortalidade câncer específica baixa de maneira geral Longo tempo de história natural Estudo com força estatística requer recrutamento extenso e longo tempo de acompanhamento

Evidência Redução de mortalidade pelo screening foi levantada através de estudos ecológicos e não trials randomizados Ensaios randomizados completos apenas em 2009

ERSPC - europeu PLCO - americano 2009: 2 Estudos publicados em Março no NEJM ERSPC - europeu European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) PLCO - americano Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial in the United States.

Estudo americano(PCLO): Dois estudos com Nível I de evidência (ensaios randomizados) publicados na mesma edição do New England Journal of Medicine em 2009. Estudo americano(PCLO): Andriole GL, Crawford ED, Grubb III RL, et al. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. N Engl J Med. 2009 Estudo europeu (ERSPC): Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med. 2009

PLCO

ERSPC

Problemas com os estudos randomizados Resultados divergentes: PCLO não demonstrou benefício e ERSPC demonstrou 20% de redução de mortalidade com uso do screening Estudos são preliminares (10 anos seguimento) e baseados em um número relativamente pequeno de mortes por câncer PLCO: NÃO MOSTROU REDUÇÃO NA MORTALIDADE mais de 50% de contaminação (testes) no braço controle manejo de PSA elevado não foi padronizado corte em 4 ng/ml contra 3 ng/ml no estudo europeu ERSPC: MOSTROU REDUÇÃO DE 20% NA MORTALIDADE agrupamento de vários estudos não uniformes benefício de 20%. Redução absoluta de 0.,6%. NNT 48 e NNS 1410 para uma morte por câncer também sem manejo padronizado diferença de mortalidade maior em países com mortalidade geral alta para câncer de próstata

Princípios da OMS para Rastreamento A condição a ser rastreada deve se constituir em um IMPORTANTE PROBLEMA DE SAÚDE A história natural da doença deve ser bem conhecida A doença deve ter uma fase pré-sintomática relativamente prolongada Deve haver um teste adequado para o estágio precoce (válido e preciso) Os intervalos para repetição do teste devem ser claramente determinados O rastreamento deve ser aceitável em termos de validade, de morbidade, de riscos e de custos Os riscos associados ao rastreamento, tanto físicos quanto psicológicos, devem ser menores do que os benefícios Para os resultados positivos devem ser assegurados métodos de confirmação diagnóstica aceitáveis que definam precisamente quem receberá tratamento Deve existir um tratamento acessível e aceitável em termos de efetividade, riscos e custos O tratamento em estágio precoce deve trazer mais benefícios do que em estágios avançados Da aplicação do rastreamento deve resultar a redução da morbimortalidade e a melhoria da qualidade de vida das populações Baseado em Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Geneva: World Health Organization; 1968.

Março 2010 American Cancer Society Guidelines (2010) American Cancer Society Guideline for the Early Detection of Prostate Cancer Update 2010 Andrew M. D. Wolf, MD1; Richard C. Wender, MD2; Ruth B. Etzioni, PhD3; Ian M. Thompson, MD4; Anthony V. D’Amico, MD, PhD5; Robert J. Volk, PhD6; Durado D. Brooks, MD, MPH7; Chiranjeev Dash, MD8; Idris Guessous, MD9; Kimberly Andrews10; Carol DeSantis, MPH11; Robert A. Smith, PhD12 individuals only): http://caonline.amcancersoc.org/subscriptions/ To subscribe to the print issue of CA: A Cancer Journal for Clinicians, go to (US

American Cancer Society Guidelines (2010) os dois maiores estudos em screeening (PLCO e Europeu) tiveram resultados divergentes - para homens assintomáticos com pelo menos 10 anos de expectativa de vida deve ser oferecida opção com consentimento para screening - deve ser fornecida informação sobre as incertezas, riscos e benefícios do screening - fonte de informação deve ser serviço de saúde ou literatura apropriada - campanhas de prevenção não são recomendadas, a menos que seja dada a oportunidade para discussão e consentimento prévio e haja disponibilidade para seguimento destes pacientes

American Cancer Society Guidelines (2010) - ferramentas de informação ajudam o paciente em sua decisão embora não haja evidência da melhor maneira (impressa, vídeo, internet) - para homens que não podem decidir, o prestador de saúde deve considerar condições gerais de saúde e preferências - a idade para começar o screening depende do risco: - aos 50 anos para risco padrão - aos 45 anos para alto risco (negros ou familiar em primeiro grau com ca de próstata antes dos 65 anos) - aos 40 para risco muito alto (múltiplos familiares com ca de próstata antes dos 65 anos)

American Urological Association Guidelines (2010) Não testar se expectativa de vida menor que 10 anos Se optar por screening: PSA com ou sem toque retal PSA menor que 2.5 ng/mL, screening a cada 2 anos 2.5 ng/mL ou maior: screening anual Biópsia se alto risco (negros, história familiar, idade avançada e TR positivo) Para biópsia, limite de 4.0 ng/mL é considerado razoável, mas não há ponto de corte determinado Relatar, ao discutir screening, efeitos adversos dos tratamentos Velocidade de PSA não deve ser incluída no screening Utilidade do TR não está determinada, pode ser útil em PSA entre 2.5 e 4.0 ng/mL.

Não há benefício claro demonstrado em sobrevida global com rastreio (PSA e toque retal) “Overtreatment” e morbidade do tratamento foram demonstradas Futuro: screening para identificar cânceres com potencial de se tornarem sintomáticos Estratificação de risco deve ser melhorada Manejo clínico individualizado para minimizar tratamento excessivo sem deixar de tratar aqueles com potencial benefício pela terapia

“E é justamente nesta situação (Para determinar quem está em risco de desenvolver (ou já tem ) um tumor da próstata que ameaça a sua vida) que tal dosagem (PSA) deve ser utilizada com o maior critério possível, e todos - médicos generalistas, pacientes e urologistas - devem agir com extremo bom senso. É, por assim dizer, inexorável que, vivendo o bastante, todos os homens desenvolverão o câncer na próstata, cataratas, surdez, problemas na coluna e outros males. Mas só uma minoria irá necessitar de tratamento curativo dessa doença. Esses tratamentos, mesmo quando bem feitos, podem influir negativamente na qualidade de vida das pessoas.” 6/10/2009 Jornal:O Globo FERNANDO VAZ

Prevenção Quaternária Estratégias de prevenção conforme o estágio da intervenção Níveis clássicos de prevenção de Leavel & Clark PREVENÇÃO SECUNDÁRIA TERCIÁRIA PRIMÁRIA Prevenção Quaternária DETECÇÃO PRECOCE REDUÇÃO DAS DISFUNÇÕES EVITAR A EXPOSIÇÃO Fonte: Adaptado de Strickland & Kensler

PREVENÇÃO QUATERNÁRIA Tipo de prevenção, não relacionada ao risco de doenças e sim ao risco de adoecimento iatrogênico, ao excessivo intervencionismo diagnóstico e terapêutico e à medicalização desnecessária. Jamoulle M. Quaternary prevention: prevention as you never heard before.

Princípios Fundamentais a Serem Seguidos Proporcionalidade (ganhos devem superar os riscos) Precaução (primum non nocere - primeiro não lesar) Medicina baseada em evidências [cuidados médicos que sejam cientificamente e medicamente aceitáveis, necessários e justificados] Cuidado centrado na pessoa privilegiando a atenção longitudinal (saber “esperar e ver” –“demora permitida” - watchful waiting [“observação assistida”]) Resistir à pressão da corporação farmacêutica, tecnológica, profissional e dos pacientes Desenvolver e estruturar uma ética negativa [recusar intervenção quando desnecessária] Fonte: Norman & Tesser, Cad. Saúde Pública, 25(9):2012-2020, 2009]