Hipoparatireoidismo Prof. Liza Negreiros UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO FACULDADE DE MEDICINA DISCIPLINA DE ENDOCRINOLOGIA Campus Macaé Hipoparatireoidismo Prof. Liza Negreiros

Hipoparatireoidismo Secreção deficiente ou resistência a ação do PTH. Congênito ou adquirido. Secreção deficiente: defeito no desenvolvimento das paratireóides; destruição das glândulas ou alteração na regulação da secreção do PTH. Resistência a ação do PTH: Síndromes de pseudohipoparatireoidismo - Condoplasia letal de Blomstrand - Hipomagnesemia - Uso de fármacos que bloqueiam a reabsorção óssea ( bifosfonados, calcitonina e plicamicina).

Destruição das paratireóides Causa mais comum: cirurgia. Desordens auto-imunes e infiltrativas. SPA tipo 1: em 80-85% dos casos; Em 1/3 dos pacientes com HPT adquirido isolado são encontrados ac contra o receptor sensor de cálcio (CaSR), indicando uma etiologia auto-imune para estes casos. Infiltração glandular: depósito de metais como o ferro (hemocromatose e talassemia) e cobre (doença de Wilson). Radioterapia/radioiodoterapia (raro).

Hipoparatireoidismo pós-cirúrgico Retirada acidental de uma ou mais paratireóides. Dano ao suprimento sanguíneo das glândulas. Hipoparatireoidismo transitório: edema ou hemorragia dentro das paratireóides, síndrome de fome óssea e hipomagnesemia pós-operatória.

Causas congênitas: Sd de DiGeorge Ocorre de modo esporádico e está associada a um defeito embriológico na formação da terceira, quarta e quinta bolsas branquiais, o que resulta em hipoplasia ou ausência das paratireóides. Alterações genética: microdeleção do cromossomo 22. Agenesia ou hipoplasia das glândulas paratireóides. Pode se acompanhar de outras anormalidades congênitas : anomalias cardíacas, fácies anormal, aplasia tímica com imunodeficiência, fenda palatina, hipocalcemia . Hipocalcemia em 40-60% dos casos. Pode ser transitória ou permanente, bem como se manifestar apenas na idade adulta.

Causas congênitas Síndrome de hipoparatireoidismo, surdez e displasia renal. Haploinsuficiência do gene do fator de transcrição GATA3. Síndrome de Kenny-Caffey: espessamento cortical dos ossos longos com estenose medular, grave déficit de crescimento, anormalidades oculares, dismorfismo facial, hipocalcemia e PTH baixo. Síndrome de Kearns-Sayre: hipoparatireoidismo, oftalmoplegia e degeneração da retina.

Hipoparatireoidismo isolado familiar Distúrbio raro, com diferentes tipos de herança genética e etiologia . Sintomas de hipocalcemia (convulsões) podem se manifestar nos primeiros dias de vida. Na maioria dos casos decorre de mutações ativadoras do gene do receptor sensor de cálcio nas células paratireóideas. Nos casos de transmissão autossômica dominante, encontramos hipocalcemia, PTH inapropriadamente normal e hipercalciúria. Pode ser também conseqüente a uma mutação do fator de transcrição GCMB, o qual está expresso nas células secretoras de PTH das paratireóides em desenvolvimento. A transmissão é autossômica recessiva ou bem mais raro, autossômica dominante.

Pseudo-hipoparatireoidismo tipo 1a Forma mais comum. Autossômico dominante. É causada pela perda de um alelo funcional do gene que codifica a subunidade α da proteína Gs (gene GNAS1-mutação inativadora). Isto leva a uma deficiência de 50% nas subunidades α do heterotrímero Gs, o qual acopla o receptor do PTH a adenilciclase. A resposta do AMPc a administração do PTH está diminuída ou bloqueada e também não há resposta fosfatúrica. Resistência a outros hormônios que agem através do sistema adenilciclase (gonadotrofinas, TSH, GH, PRL) também pode ocorrer. Retardo mental é visto em cerca de metade dos pacientes (parece estar relacionado a deficiência de Gsα e não a hipocalcemia). Fenótipo da osteodistrofia hereditária de Albright: baixa estatura, face arredondada, pescoço curto, retardo mental, anormalidades dentárias e encurtamento do quarto e quinto metacarpianos.

Pseudo-hipoparatireoidismo tipo 1b Há hipocalcemia, mas não as anormalidades fenotípicas. Há uma resistência renal ao PTH. Defeito no receptor de PTH com herança desconhecida. Não existe resistência a outros hormônios. A resposta do AMPc a administração do PTH está ausente, assim como a resposta fosfatúrica .

Pseudo-hipoparatireoidismo tipo 1c e tipo 2 Pseudo-hipoparatireoidismo tipo 1c: manifestações clínicas e laboratoriais são semelhantes as do tipo 1A, mas não há mutações na proteína Gsα. Pseudo-hipoparatireoidismo tipo 2: a resistência ao PTH é caracterizada por uma resposta fosfatúrica reduzida a administração do PTH, apesar de um aumento normal do AMPc urinário.

Pseudopseudo-hipoparatireoidismo Fenótipo semelhante ao da Osteodistrofia hereditária de Albright, mas sem resistência ao PTH, nem hipocalcemia. A resposta a administração do PTH é normal. Com frequência, pacientes com PPHP são encontrados na mesma família do que aqueles com PHP-1a. Ambas as doenças são causadas por mutações no gene da proteína Gs (GNAS1). Quando o gene é herdado do pai: PPHP. Quando é herdado da mãe: PHP-1a.

Condrodisplasia letal de Blomstrand Distúrbio raro. Mutações de perda de função no gene que codifica o receptor do PTH/PTHrP. Herança recessiva. Letalidade precoce, maturação óssea avançada e diferenciação de condrócitos acelerada. Prematuridade e síndrome dismórfica grave (membros curtos). Hiperplasia secundária das paratireóides. 12ª e 13ª semana de gestação: hiperdensidade acentuada de todo o esqueleto e ossificação bastante avançada.

Quadro clínico Aumento da excitabilidade neuromuscular, tanto da musculatura esquelética quanto miocárdica. - Câimbras, parestesias (periférica e perioral), tetania, espasmo carpopedal, laringoespasmo, convulsões e arritmias. - Sintomas extrapiramidais (parkinsonismo, coreia, disartria) estão associados a calcificações dos gânglios da base. São mais comuns na forma idiopática e auto-imune. - Pele seca, alopecia.

Quadro clínico Sinal de Chvostek: percussão sobre o nervo facial em seu trajeto (cerca de 2 cm anterior ao lobo da orelha) resultando na contração dos músculos faciais ipsilaterais e do lábio superior. Aproximadamente 10% das pessoas normais apresentam este sinal.

Quadro clínico Sinal de Trousseau: é mais específico. Começa por adução do polegar, seguida da flexão das articulações metacarpofalangeanas, extensão das interfalangeanas e flexão do punho.

Quadro clínico Alterações dentárias: hipoplasia do esmalte dentário, defeitos da dentina, retardo na erupção dos dentes, aumento do número de cáries e encurtamento das raízes. ECG: intervalo QT longo, alterações sugestivas de IAM, arritmias, insuficiência cardíaca. Catarata bilateral (casos crônicos). Distúrbios neuro-psiquiátricos: irritabilidade, depressão e psicose.

Diagnóstico clínico e laboratorial História e exame clínico: história de cirurgia no pescoço,constituição corpórea anormal, alopécia, candidíase muco-cutânea, vitiligo. Hipocalcemia (cálcio total < 8,5mg/dl e cálcio ionizado < 4,5mg/dl). Hiperfosfatemia (P>4,5mg/dl). Níveis baixos ou indetectáveis de PTH (<10pg/ml). Pode estar no LSN ou elevado nos casos em que há resistência a sua ação.

Diagnóstico clínico e laboratorial Excreção urinária de fosfato e AMPc: aumenta após a administração de PTH exógeno (exceto PPHP). Teste de Ellsworth-Howard: a resposta do AMPc urinário está baixa ou ausente no PHP-1a, PHP-1b e PHP-1c. PHP 2: está normal. Resposta fosfatúrica: está diminuida em todos os PHP. Ac contra o receptor sensor de cálcio.

Diagnóstico diferencial:distúrbios relacionados a vitamina D Funções: estimula absorção intestinal de Ca e P mobiliza Ca e P da matriz mineralizada inibe a secreção e síntese do PTH Fatores interferentes: Ingestão insuficiente Síntese cutânea inadequada síndrome disabsortiva doenças do parênquima hepático e/ou renal Diminuição da 1αhidroxilação Resistência dos tecidos alvo ao calcitriol Dieta inadequada/ má absorção intestinal/ doenças hepáticas graves ou cirrose, uso de isonizida/ anti-convulsivantes, rifampicina: aumentam o metabolismo hepático

Diagnóstico diferencial: hipomagnesemia Má absorção (diarréia), alcoolismo crônico, terapia com cisplatina, nutrição parenteral total prolongada e uso de aminoglicosídeos, diuréticos e anfotericina B. Resistência ao PTH. Com hipomagnesemia mais intensa ocorre diminuição da secreção do PTH. Em geral está associada também com hipocalemia (a hipomagnesemia aumenta a excreção renal de potássio). Alcoolismo: ingestão baixa e aumento da excreção renal de magnésio por efeito direto do etanol.

Diagnóstico diferencial: Síndrome de fome óssea Hiperfosfatemia Metástases osteoblásticas (ex: ca mama e próstata) Infecção pelo HIV (fármacos, deficiência de vitamina D e hipomagnesemia) Fármacos Septicemia e queimaduras extensas Septicemia e queimaduras extensas: Secreção deficiente de PTH e calcitriol; assim como resistência dos órgãos alvo a ação do PTH.

Tratamento Agudo: Vitamina D ativa: Calcitriol Carbonato/ citrato de cálcio Gluconato de cálcio Crônico: Reposição de cálcio: 1,5 a 3g de cálcio elementar. Reposição de vitamina D: 40 000-120 000UI. PTH Alotransplante de paratireóides Terapia gênica PTH: custo elevado e ausência de dados de segurança. Redução significativa nas necessidades diárias de cálcio e calcitriol, o que potencialmente reduz o risco de hipercalcemia e hipercalciúria. Por seu efeito fosfatúrico, há diminuição do risco de depósito de cálcio nos rins.