Mutações por perda e ganho de função Genética e Evolução Camila Cristina Cristine Pontes Letícia Amorim Luis Kafrune Marcella L. Franco Stephany Beyrstedt

Genótipos relacionados à perda de função: Por que perda de função? Porque a mutação impede que a proteína produzida pelo gene seja ,de fato, produzida, ou ela é produzida, mas com função reduzida, interferindo no fenótipo apresentado pelo indivíduo que possui a mutação.

Genótipo relacionado a perda de função dominante (haploinsuficiência) Displasia Campomélica Doença rara causada por uma mutação na sequência de DNA do cromossomo que regula a atividade do gene SOX9. Geralmente, letal no caso de recém-nascidos. Gene afetado: SOX9 Símbolo do gene: SOX 9 Nome completo: SRY (sex determining region Y) – box 9 Localização do gene: cromossomo 17q24.3 Quantidade de exons: 3 exons

Genótipo relacionado a perda de função dominante (haploinsuficiência) Displasia Campomélica O gene SOX9 é um regulador importante no desenvolvimento do esqueleto e dos testículos. A proteína codificada por esse gene também atua na diferenciação de condrócitos. Aqui está o gene SOX9 (Cromossomo 17q.24.3) relacionados ao crescimento de cartilagens.

Genótipo relacionado a perda de função dominante (haploinsuficiência) Displasia Campomélica sem Além disso, esse gene regula a transcrição do que inibe ocorre formando Anti-Hormônio Mulleriano Desenvolvimento de ductos paramesonéfricos Criança do sexo masculino Criança do sexo feminino

Genótipo relacionado a perda de função dominante (haploinsuficiência) Displasia Campomélica há Se a mutação ocorre na região É comum acontecerem mutações do tipo codante do gene penetrância completa A proteína codificada pelo SOX9 apresenta o problema para funcionar como um fator de transcrição. frameshift nonsense

Genótipo relacionado a perda de função dominante (haploinsuficiência) Displasia Campomélica Se a mutação ocorre numa região Há maior chance de afetar É comum ocorrer mais distante do gene expressão do gene translocação inversão

Genótipo relacionado a perda de função dominante (haploinsuficiência) Displasia Campomélica Fenótipo/ Sintomas: Indivíduos com esse genótipo, geralmente, apresentam: Ossos longos curvados; Radiografia de uma criança com Displasia Campomélica

Genótipo relacionado a perda de função dominante (haploinsuficiência) Displasia Campomélica Fenótipo/ Sintomas: Indivíduos com esse genótipo, geralmente, apresentam: Anormalidades na coluna vertebral e pescoço; Criança com Displasia Campomélica

Genótipo relacionado a perda de função dominante (haploinsuficiência). Displasia Campomélica Fenótipo/ Sintomas: Indivíduos com esse genótipo, geralmente, apresentam: Problemas no desenvolvimento de testículos, genitália ambígua e, em alguns casos, reversão sexual (homem 46XY, mas com genitália feminina ou ambígua); Criança com Displasia Campomélica

Genótipo relacionado a perda de função dominante (haploinsuficiência). Displasia Campomélica Fenótipo/ Sintomas: Indivíduos com esse genótipo podem apresentar: Surdez e retardo mental, assim como problemas respiratórios. Criança com Displasia Campomélica

Genótipo relacionado a perda de função recessiva Distrofia muscular de Duchenne Doença hereditária recessiva caracterizada pela degeneração progressiva e irreversível da musculatura esquelética Ela é caracterizada por uma mutação no gene que codifica para distrofina localizado no braço curto do cromossomo X. Localização do gene: Braço curto do cromossomo X (região denominada xp21 sub banda xp212) Quantidade de exons: 79 exons

Genótipo relacionado a perda de função recessiva Distrofia muscular de Duchenne que confere sem é uma A à há rompimento do Passa a ser proteína Integridade e estabilidade distrofina Membrana da célula muscular sarcolema Necrose e perda da capacidade contrátil do tecido Permeável ao cálcio

Genótipo relacionado a perda de função recessiva Distrofia muscular de Duchenne Por ser recessivo e relacionado ao X, afeta mais homens.

Genótipo relacionado a perda de função recessiva Distrofia muscular de Duchenne Por ser recessivo e relacionado ao X, afeta mais homens.

Genótipo relacionado a perda de função recessiva Distrofia muscular de Duchenne Fenótipo/ Sintomas: A criança nasce normal, embora demore um pouco mais para começar a andar. Foto identificando a evolução da doença em indivíduos ao logo dos anos.

Genótipo relacionado a perda de função recessiva Distrofia muscular de Duchenne Fenótipo/ Sintomas: Entre dois e quatro anos, costuma cair muito; Por volta dos sete anos deixa de correr ou subir escadas.

Genótipo relacionado a perda de função recessiva Distrofia muscular de Duchenne Fenótipo/ Sintomas: Aos doze anos, aproximadamente, perde a capacidade de andar. Ocorrem contraturas nas articulações. Aos poucos, aparecem problemas cardíacos e respiratórios. .

Genótipo relacionado ao ganho de função: Por que ganho de função? Porque, geralmente, causam superexpressão de um componente, ou alteram um produto gênico, por exemplo, uma proteína, conferindo-lhe uma nova função.

Genótipo relacionado ao ganho de função ( Hipermórfica) Hemocromatose Hereditária Doença na qual ocorre depósito de ferro nos tecidos em virtude de seu excesso no organismo. Esta relacionada a mutações de ganho de função hipermóficas. Gene afetado: gene HFE Localização do gene: braço curto do cromossomo 6p21.3 Imagem identificando a localização do gene afetado em relação ao cromossomo e a patologia desenvolvida em decorrência.

Genótipo relacionado ao ganho de função ( Hipermórfica) Hemocromatose Hereditária regula no Se ocorre aumenta Pode ser a A ou a Absorção de Ferro Gene HFE Absorção de Ferro Absorção de Ferro Absorção de Ferro Absorção de Ferro Absorção de Ferro Mutação C282Y H63D

Genótipo relacionado ao ganho de função ( Hipermórfica) Hemocromatose Hereditária Nucleotídeo 845 exon 4 aminoácido 282 G cisteína

Genótipo relacionado ao ganho de função ( Hipermórfica) Hemocromatose Hereditária A mutação consiste em uma transição de guanina (G) para adenina (A) Nucleotídeo 845 exon 4 aminoácido 282 C282Y A G tirosina

Genótipo relacionado ao ganho de função ( Hipermórfica) Hemocromatose Hereditária Nucleotídeo 187 aminoácido 63 C Histidina

Genótipo relacionado ao ganho de função ( Hipermórfica) Hemocromatose Hereditária A mutação consiste em uma transversão de citosina (c) para guanina (G) Nucleotídeo 187 aminoácido 63 Gera alteração na passa a ter menor afinidade à H63D G C Ác. aspártico transferrina Proteína HFE

Genótipo relacionado ao ganho de função ( Hipermórfica) Hemocromatose Hereditária A frequência de homozigotos C282Y é de aproximadamente de 0,5% na população européia. Entretanto, a Hemocromatose Hereditária é bem menos freqüente devido à penetrância deste genótipo ser relativamente baixa.

Genótipo relacionado ao ganho de função ( Hipermórfica) Hemocromatose Hereditária Fenótipo/ Sintomas: Quanto maior o período de espera antes do tratamento, mais severos os sintomas. Pode ser identificada e tratada antes da aparição de sintomas sérios.

Genótipo relacionado ao ganho de função ( Hipermórfica) Hemocromatose Hereditária Fenótipo/ Sintomas: . Imagem identificando diferentes fenótipos e sintomas ocasionados em decorrência da mutação.

Genótipo relacionado ao ganho de função ( Hipermórfica) Hemocromatose Hereditária Fenótipo/ Sintomas: Indivíduos com esse genótipo, geralmente, apresentam: Inicialmente: Astenia; Fadiga; Artralgias (dores articulares); Impotência sexual ou perda da libido(baixo desejo sexual); Amenorréia (ausência de menstruações.)

Genótipo relacionado ao ganho de função ( Hipermórfica) Hemocromatose Hereditária Fenótipo/ Sintomas: Indivíduos com esse genótipo, geralmente, apresentam: Posteriormente: Diabetes; Alterações endócrinas; Dor abdominal; Manifestações cardíacas; Hiperpigmentação; Artropatia hemocromatótica; Insuficiência hepática crônica; Predisposição à infecções.

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