Segurança dos Novos Tratamentos para Asma Grave Dr. Adalberto Sperb Rubin Pavilhão Pereira Filho – Santa Casa de Porto Alegre

Mortalidade da Asma – Relação com Gravidade da Doença Mortalidade da Asma (% pacientes) Mortalidade pela asma aumenta de acordo com a gravidade da doença Leve Moderada Grave Tough SC, et al. J Asthma 1998;35:657–65 Tough SC, et al. J Asthma 1998;35:657–65

Novas Alternativas em ADC Aprovação para a ADC segundo as diretrizes Droga Aprovação para a ADC segundo as diretrizes GINA e NAEPP Justificativa de uso Mecanismos que explicam a eficácia Eventos adversos Omalizumabe Sim Papel central na inflamação brônquica. Liga-se à IgE sérica e produz uma redução maior que 90% nos níveis de IgE disponíveis Reduz a expressão de receptores para IgE em mastócitos, basófilos e células dendríticas Inibe a produção de IgE Urticária e reação anafilática em 0,2% dos pacientes tratados. Inibidores de TNF alfa. Não  TNF-α no BAL, sangue periférico e mucosa brônquica, em casos de asma grave  TNF-α é associado com HRB, neutrofilia, eosinofilia refratária a corticosteróides, contração e proliferação de músculo liso brônquico, expressão de tenascina na matriz extracelular e ativação de mastócitos e de linfócitos T Aumento da prevalência de: Infecções, principalmente TBC Tumores Agravamento da insuficiência cardíaca Doenças desmielinizantes (muito raro) Macrolídeos Não Chlamydophila pneumoniae é associada com a indução, exacerbação e persistência de asma, de perfil neutrofílico no escarro induzido, resistente a corticosteróides. Os macrolídeos demonstraram eficácia como: Anti-infecciosos contra Chlamydophila Efeito antiinflamatório por redução de IL-6, IL-8, IL-5, IL-12 e TNF-α no epitélio brônquico, reduzindo os PMN Hepatotoxicidade Reações alérgicas Termoplastia brônquica Não Quase toda a resistência da via aérea inferior reside nos brônquios de > de 2mm O musculatura lisa brônquica se contrai mais facilmente, está hipertrófica e hiperplásica e tem um perfil inflamatório de liberação de citocinas que favorecem a inflamação e a remodelação. Contribui significativamente para a obstrução tanto reversível quanto irreversível A radiofrequência através de uma sonda endobrônquica reduz a massa brônquica de maneira notável, minimizando os efeitos obstrutivos da musculatura lisa e o volume de citocinas que são produzidas Aumento em curto prazo da morbidade por asma (Hospitalizações, aumento de sintomas e atelectasias segmentares)

OMALIZUMABE

Mecanismo de Ação do Omalizumabe Reduz os receptores de alta afinidade Reduz a liberação de mediadores Reduz as exacerbações e os sintomas da asma Liga- se à IgE livre, reduzindo a IgE ligada às células Linfócito B Inflamação alérgica: eosinófilos e linfócitos Mediadores alérgicos transformação Plasmócito Alérgenos Liberação de IgE Exacerbação da asma omalizumabe Mastócitos Basófilos

OMALIZUMAB EFEITOS ADVERSOS Reações Sistêmicas 2. Malignidade 3. Parasitoses 4. Reações Imunológicas (Churg- Strauss)

Adultos e adolescentes >5300 pacientes receberam omalizumabe Phase I, II, III >7500 pacientes Adultos e adolescentes >5300 pacientes receberam omalizumabe Buhl. R Eur Respir Rev 2007; 104, 73-77

SEGURANÇA E TOLERABILIDADE Eventos Adversos 74,8% pacientes omalizumabe versus 75,2% pacientes controle Eventos Adversos Sérios 4,2% pacientes omalizumabe versus 3,8% pacientes controle Buhl. R Eur Respir Rev 2007; 104, 73-77

SEGURANÇA E TOLERABILIDADE Nasofaringite, IVAS, cefaléia, e sinusite foram os eventos mais frequentes Grau de gravidade: Moderados a leve e de curta duração Descontinuação devido a AEs foi pequeno 2% omalizumabe X 1% controle Pós lançamento: ~ 40.000 pacientes foram semelhantes aos dados dos clinical trials Buhl. R Eur Respir Rev 2007; 104, 73-77

Hipersensibilidade Nenhum paciente desenvolveu anticorpos anti-omalizumabe Urticária: reação alérgica mais comum Similar nos dois grupos 1,1% X 1,2% Hipersensilbilidade sistêmica grave foi de 0,1% em ambos os grupos Nenhum grupo desenvolveu imunocomplexo nos trials Buhl. R Eur Respir Rev 2007; 104, 73-77

Hipersensibilidade Junho 2003 a Dezembro de 2006 ~ 57 300 pacientes anafilaxia com omalizumabe 0,2% (EUA) Como precaução pacientes devem ser avaliados e observados após administração Buhl. R Eur Respir Rev 2007; 104, 73-77

2.342 asma severa > 12 anos em estudos Omalizumab X Placebo 2.004 asma severa > 12 anos em estudos de Omalizumab em terapia convencional 6.130 todas indicações , qualquer idade , estudos clínicos 8.672 casos em estudos clínicos Sem relação com surgimento de neoplasias aumento do risco de infecções parasitárias trombocitopenia Efeitos Adversos Severos (4,2 %) semelhantes ao grupo placebo (3,8%)

Sem diferença quanto a severidade e resposta ao tratamento

ANAFILAXIA Pode ocorrer após segunda, terceira ou mais doses Recorrência em 78 % dos casos com nova administração Responde bem a adrenalina, broncodilatadores e anti-histamínicos

158 pacientes Bélgica - avaliação na 16 e 52 semana 12 (7,5%) apresentaram SAs associados ao omalizumab

280 pacientes entre 2007 e 2007 – Alemanha

Reações Sistêmicas 0,2 % 2. Malignidade 0,5% - 0,2% 3. Parasitoses Cruz e cols 4. Reações Imunológicas (Churg- Strauss) Sem evidencias

Tempo / reação 1- 3 dose > 4 dose total

SUMÁRIO DAS RECOMENDAÇÕES Obter consentimento e orientar sobre os riscos Orientar paciente sobre sinais e sintomas de anafilaxia Educar paciente sobre uso de adrenalina injetável Avaliar o paciente antes de cada administração Observar o paciente 2 horas após as 3 primeiras administrações e por 30 minutos após administrações subsequentes.

Safety of omalizumab therapy in children with allergic asthma H Safety of omalizumab therapy in children with allergic asthma H. Milgrom, A. Fowler-Taylor, C. Fernandez-Vidaurre, S. Jayawardene (Denver, East Hanover, United States Of America) Omalizumab ( 624 ) Placebo ( 303 ) 6 até 12 anos Sae 3,4 % 6,6 % Anafilaxia 1 caso 1 caso Segurança e eficácia em crianças com asma não controlada

5.000 xolair X 2.500 placebo Asmáticos moderado/severo persistentes > 12 anos

Early Communication about an Ongoing Safety Review of Omalizumab (marketed as Xolair) From Medscape Medical News > Alerts, Approvals and Safety Changes > Medscape Alerts Omalizumab May Be Linked to Cardiovascular Adverse Events July 16, 2009 — Results of an interim safety analysis of a clinical trial evaluating omalizumab (Xolair, Genentech/Novartis) in patients with moderate to severe asthma suggest that use of the drug may be associated with a disproportionate Increase in the incidence of certain cardiovascular adverse events compared with control subjects, the US Food and Drug Administration (FDA) announced today. The FDA is not recommending changes to safety labeling for for Xolair, and clinicians do not need to take their patients off the drug

Protocolo CIGE025 ADC entre 12 e 75 anos 82 Omalizumab X 41 Controle Inclusão finalizada em 30 de setembro/09

TERMOPLASTIA BRÔNQUICA

Musculatura Lisa de Vias Aéreas após 12 semanas de tratamento em cachorros ASM NÃO TRATADO: Musculatura Lisa Presente TRATADO: Musculatura Lisa ausente

N = 16

AIR Trial: Resultados de Segurança 55 pacientes (161 broncoscopias) Efeitos adversos durante a fase de tratamento: 69% leves, 28% moderados, 3% severos. Mais comuns: dispnéia, sibilância, tosse, desconforto respiratório, despertar noturno e expectoração. Maioria ocorreu até o primeiro dia de tratamento Resolvidos após 7 dias de sua ocorrência. Sem diferenças após na fase pós-tratamento (6 semanas – 12 meses) Cox et al. NEJM. 2007; 356:1327-1337

AIR Trial: Resultados de Segurança 55 pacientes (161 broncoscopias) Hospitalização por Sintomas Respiratórios BT No. Hospitalizations (No. subjects) Control 12 meses anteriores 3 (3) 5 (3) Fase de tratamento 6 (4) 2 (2) Fase pós-tratamento 3 (2) Cox et al., NEJM. 2007; 356:1327-1337

Asma Severa Persistente Fluticasona > 750 mcg 32 pacientes

RISA Trial: Resultados sobre a segurança Efeitos adversos respiratórios – fase tratamento 49% leves, 41% moderados, 10% severos Mais comuns: sibilância, tosse, desconforto respiratório,dispnéia, tosse produtiva Maioria em 1 dia após o tratamento Média de 7 dias de recuperação após o início do evento Número de internacões maior que no AIR 1 Sem diferenças em efeitos adversos após a fase de tratamento (6 semanas – 12 meses) Niven, J Allergy Clin Immunol. 119(1):S1

Gerard Cox, MB*, Michel Laviolette, MD and Adalberto S. Rubin, MD LONG-TERM SAFETY OF BRONCHIAL THERMOPLASTY: COMPARISON OF MULTIPLE STUDIES Gerard Cox, MB*, Michel Laviolette, MD and Adalberto S. Rubin, MD TC de Tórax - 5 anos N = 15 pacientes Sem anormalidades Sem bronquiectasias

VEF 1 PRÉ E PÓS – BD 3 anos de acompanhamento Pré - bd Pós - bd

FVC PRÉ E PÓS –BD 3 anos de acompanhamento CVF Pré- bd CVF Pós- bd

Termoplastia 190 Controle 98 Safety and Effectiveness of Bronchial Thermoplasty in the Treatment of Severe Asthma: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Sham-Controlled Clinical Trial Mario Castro, M.D., M.P.H., Adalberto S. Rubin, M.D., Michel Laviolette, M.D., Jussara Fiterman, M.D., Jose R. Lapa, M.D., Pallav Shah, M.D., Elie Fiss, M.D., Ronald Olivenstein, M.D., Neil C. Thomson, M.D., Robert M. Niven, M.D., Ian D. Pavord, M.D., Michael Simoff, M.D., David R. Duhamel, M.D., Charlene McEvoy, M.D., Richard Barbers, M.D., Nicolaas HT ten Hacken, M.D., Michael Wechsler, M.D., Elliot Israel, M.D., Mark Holmes M.D., Martin J. Philips, M.D., Serpil Erzurum, M.D., William Lunn, M.D., Nizar Jarjour, M.D., Monica Kraft, M.D., Narinder S Shargill, Ph.D., and Gerard Cox, M.B., for the AIR2 Trial Study Group* AJRCCM - 2009 Termoplastia 190 Controle 98

PERÍODO DE TRATAMENTO Segurança imediata : 1 tratamento – 6 semanas após 3 tratamento ( 12 semanas ) PERÍODO PÓS-TRATAMENTO Segurança tardia : 6 semanas após 3 tratamento até 1 ano ( 46 semanas )

EFEITOS ADVERSOS RESPIRATÓRIOS Efeito Adverso Periodo de Tratamento (~12 semanas) Periodo Pós-tratamento (~46 semanas) TB (N=190) % PLAC (N=98) % TB (N=187) % Asma 52.1 38.8 * 27.3 * 42.9 Sibilância 15.3 6.1 * 4.3 3.1 Atelectasia 4.7 0 * Hemoptise 3.2 Infecção TRI 7.9 2.0 * 6.1 Infecção TRS 20.0 11.2 * 29.9 25.5 Nasofaringite 7.1 10.7 5.1 * Irritação na garganta 4.7* 12.2 1.1 * pp >95.0% 42

HOSPITALIZAÇÃO NO PERÍODO DE TRATAMENTO Termoplastia (N=190) 19 hospitalizações em 16 pacientes Placebo (N=98) 2 hospitalizações em 2 pacientes Asma 12 (6.3%) Asma 2 (2.0%) Atelectasia 3 (1.6%) Infecção TRI 1 (0.5%) Hemoptise 1 (0.5%) Baixo VEF1 1 (0.5%) Aspiração dente 1 (0.5%) 43

Internação após o Procedimento Hospitalização TB (N=190) Placebo (N=98) Eventos / Bronc. (%) 19*/558 (3.4%) 2/292 (0.7%) *10/19 (53%) no dia do procedimento 13/19 (68%) até um dia após o procedimento 44

Efeitos Adversos Imediatos após Termoplastia As reações adversas foram previsíveis e reversíveis. A maioria ocorreu até o primeiro dia após o tratamento e foi solucionada em até 7 dias Reações mais comuns foram típicas de irritação de vias aéreas ou aumento dos sintomas de asma Nenhum acontecimento não previsto

Termoplastia Brônquica “Benefícios a longo prazo se sobrepoe aos riscos imediatos“ Shah P . ERS Conference 2009 (Brompton – Londres )

Martin M; Laviolette M; Rubin AS, et al Martin M; Laviolette M; Rubin AS, et al. Clinical Pearls for Bronchial Thermoplasty J Bronchol 2007: 14 ; 115-123

Martin M; Laviolette M; Rubin AS, et al Martin M; Laviolette M; Rubin AS, et al. Clinical Pearls for Bronchial Thermoplasty J Bronchol 2007: 14 ; 115-123

Martin M; Laviolette M; Rubin AS, et al Martin M; Laviolette M; Rubin AS, et al. Clinical Pearls for Bronchial Thermoplasty J Bronchol 2007: 14 ; 115-123

Segurança dos Novos Tratamentos para Asma Grave Dr. Adalberto Sperb Rubin Pavilhão Pereira Filho – Santa Casa de Porto Alegre