Anemias Hemolíticas Auto-Imunes Sérgio Brasil Disciplina de Hematologia e Oncologia. Depto. Medicina F.C.M. da Santa Casa de São Paulo

Classificação Patofisiológica das Anemias Aumento da Destruição (HEMÓLISE) Defeito : Membrana Hemoglobina Enzimas Globular Extra-Globular Anticorpo Mecânica Medicamentos

AHAI por Anticorpo Quente (Ig G): 70 a 80% Idiopática (60%) Secundária: Doença Linfoproliferativa (LLC, Linfoma) Doença Auto-imune (AR,LES, colite ulcerativa) Doença Infecciosa (HIV) Medicamento (alfa metil-dopa)

AHAI por Anticorpo Frio (Ig M): 10 a 20% Idiopática (50%) Secundária: Doença Linfoproliferativa (LLC, Linfoma) Doença Auto-imune (AR,LES, colite ulcerativa) Doença Infecciosa (HIV, mycoplasma, mononucleose) Medicamento

Anemia Icterícia Esplenomegalia Anemias Hemolíticas Quadro Clínico Anemia Icterícia Esplenomegalia

Insuficiência Cardíaca/Renal Anemias Hemolíticas Quadro Clínico Insuficiência Cardíaca/Renal Febre Perda de peso Sudorese Linfadenomegalia Petéquias Acrocianose Úlcera isquêmica

Aniso/Poiquilocitose Reticulocitose Hiperplasia Eritrocitária Anemias Hemolíticas Quadro Laboratorial Aniso/Poiquilocitose Esferócitos/Hemácias em alvo Reticulocitose Hiperplasia Eritrocitária

Diminuição Haptoglobina Hemossiderinúria Hemoglobinúria Anemias Hemolíticas Quadro Laboratorial DHL e BI elevadas Diminuição Haptoglobina Hemossiderinúria Hemoglobinúria Coombs Direto e Indireto Identificação de Anticorpo

Anemias Hemolíticas Autoimunes Diagnóstico: Auto-anticorpo(s) + Hemólise

Teste de Coombs Direto

Anemias Hemolíticas Auto-Imunes Diagnóstico: Auto-anticorpo(s) + Hemólise

Anemias Hemolíticas Auto-Imunes Tratamento: História Clínica Exame Físico AHAI pode preceder meses ou anos o diagnóstico da doença de base

Anemias Hemolíticas Auto-Imunes Tratamento: Intensidade da hemólise Repercussão clínica

Anemias Hemolíticas Autoimunes Objetivos do tratamento: Reduzir a produção de anticorpos; Diminuir a quantidade de anticorpos viáveis; Diminuir/Cessar a hemólise.

Anemias Hemolíticas Auto-Imunes Eficácia do tratamento depende: Tipo de auto-anticorpo(s) Ig G, Ig M, Ig G e Ig M, Ig A Induzido por droga Causa: primária ou secundária

Anemias Hemolíticas Auto-Imunes: Arsenal Terapêutico Corticosteróides Esplenectomia Quimioterápicos citotóxicos Plasmaférese Transfusão de hemácias Anticorpo monoclonal anti-CD 20 Ciclosporina A Danazol - Imunoglobulina-  Interferon Gehrs B.A. & Friedberg R.A. – Am J Hematol. 2002, 69:258-271

AHAI - TRATAMENTO Tratamento da doença de base Ácido Fólico Evitar exposição ao frio (Ig M) Corticoterapia Prednisona – 1 a 2 mg/Kg

AHAI por auto-anticorpos a quente (Ig G) Prednisona: Droga de escolha Dose: 1 mg/Kg/dia 70% a 80% melhoram até 3 semanas após início do tratamento Duração: 4 - 12 semanas

Quando iniciar a redução da dose? AHAI por auto-anticorpos a quente (Ig G) Tipo de Resposta segundo o tratamento Prednisona: Quando iniciar a redução da dose? Como reduzir a dose?

Prednisona: AHAI por auto-anticorpos a quente (Ig G) Tipo de Resposta segundo o tratamento Prednisona: Quando iniciar a redução da dose? Normalização da hemoglobina Ausência de sinais de hemólise reticulócitos, haptoglobina, DHL coombs direto negativo

AHAI por auto-anticorpos a quente (Ig G) Tipo de Resposta segundo o tratamento Prednisona: Como fazer a redução da dose? Redução progressiva por 30 a 90 dias. Reduzir 50% e diminuir 5 a 10 mg a cada 7 a 10 dias; Reduzir 10 mg a cada 5 dias até 50% da dose inicial seguido da diminuição de 5 mg a cada 7 a 10 dias.

Resposta satisfatória (60 a 70%) Duradoura: 15% a 20% AHAI por auto-anticorpos a quente (Ig G) Tipo de Resposta segundo o tratamento Prednisona: Resposta satisfatória (60 a 70%) Duradoura: 15% a 20% Transitória (recaída precoce): 80%

Esplenectomia AHAI por auto-anticorpos a quente (Ig G) Tipo de Resposta segundo o tratamento Prednisona: Recaída precoce: 80% Resposta parcial ou sem resposta (30-40%) Esplenectomia Drogas citotóxicas

AHAI por auto-anticorpos a quente (Ig G) Tipo de Resposta segundo o tratamento Esplenectomia: 2º passo Remoção sítio primário de hemólise extravascular Baixa morbidade e mortalidade Vacinação

Esplenectomia AHAI por auto-anticorpos a quente (Ig G) Tipo de Resposta segundo o tratamento Pacientes com resposta completa transitória, parcial ou sem resposta à prednisona Esplenectomia 60-70% resposta completa ou parcial AHAI

AHAI: primária x secundária Tipo de Resposta à esplenectomia Resposta Completa 9 (82%) 3 (19%) Resposta Parcial 2 (18%) 6 (37%) Sem resposta 7 (44%) Seguimento médio (meses) 18 (2-117) 11 (2-188) Akpek G. – Am J Hematol. 1999, 61:98-102

Esplenectomia AHAI por auto-anticorpos a quente (Ig G) Tipo de Resposta segundo o tratamento Pacientes com resposta completa transitória, parcial ou sem resposta à prednisona Esplenectomia AHAI Primária

AHAI por auto-anticorpos a quente (Ig G) Tipo de Resposta segundo o tratamento Pacientes com resposta completa transitória, parcial ou sem resposta à prednisona Quimioterápicos citotóxicos ciclofosfamida (60mg/m2/dia) azatioprina (80mg/m2/dia) AHAI Secundária

AHAI por auto-anticorpos a quente (Ig G) Tipo de Resposta segundo o tratamento Pacientes com resposta completa transitória, parcial ou sem resposta à prednisona e à ciclofosfamida/azatioprina Esplenectomia AHAI Secundária

AHAI por auto-anticorpos a quente (Ig G) Tipo de Resposta segundo o tratamento Pacientes com resposta completa transitória, parcial ou sem resposta à prednisona e à esplenectomia Quimioterápicos citotóxicos ciclofosfamida (60mg/m2/dia) azatioprina (80mg/m2/dia) AHAI Primária Resposta: 40% a 60%

AHAI por auto-anticorpos a quente (Ig G) Pacientes com resposta parcial ou sem resposta à prednisona, ao imunossupressor e à esplenectomia Plasmaférese Transfusão de hemácias Ciclofosfamida em dose alta Anticorpo monoclonal anti-CD 20 Ciclosporina A Danazol (10 a 15 mg/Kg/dia)

Algorítimo para o tratamento da AHAI por auto-anticorpos a quente ÁCIDO FÓLICO + OBSERVAÇÃO MÍNIMA INTENSIDADE DA HEMÓLISE MODERADA A INTENSA PREDNISONA (1 mg/Kg/Dia) Nenhuma resposta Resposta ESPLENECTOMIA REDUÇÃO GRADUAL EM 30 A 90 DIAS Recidiva Nenhuma resposta Opção não resposta DESCONTINUAR SE NÃO HOUVER EVIDÊNCIA CLÍNICA E LABORATORIAL DE HEMÓLISE Opção recidiva CICLOFOSFAMIDA OU AZATIOPRINA

AHAI por auto-anticorpos a frio (Ig M) 20% a 30% das AHAI Freqüentemente, são pacientes com resposta parcial ou sem resposta: Prednisona Imunossupressor Imunoglobulina Esplenectomia

AHAI por auto-anticorpos a frio (Ig M) Mycoplasma pneumoniae (anti-I) Evitar exposição ao frio Processo autolimitado Recuperação: 7 a 10 dias Eritromicina/Claritromicina Plasmaférese

AHAI por auto-anticorpos a frio (Ig M) Infecção viral Mononucleose (anti-i) HIV Hepatite

AHAI por auto-anticorpos a frio (Ig M) Medidas de proteção ao frio Reposição ácido fólico Plasmaférese

AHAI por auto-anticorpos a frio (Ig M) Secundária à doença neoplásica Tratamento da doença de base: Quimioterapia (clorambucil, ciclofosfamida, COP, Fludarabina) Anticorpo monoclonal anti-CD 20 Plasmaférese Transfusão de hemácias Interferon alfa – ciclosporina A

Anemias Hemolíticas Auto-Imunes Transfusão de Hemácias Tipagem ABO e testes pré-transfusionais; Presença de aloanticorpos;

Anemias Hemolíticas Auto-Imunes Transfusão de Hemácias Situações extremas (risco/benefício); Aquecer hemocomponente; Aquecer extremidades do paciente.

Anemias Hemolíticas Auto-Imunes Transfusão de Hemácias Pré-transfusão: Pulsoterapia Metilprednisolona (1g/Kg/dia x 3) Imunoglobulina

Anemias Hemolíticas Auto-Imunes Transfusão de Hemácias Pequenos volumes (100 ml); Hemácias “menos incompatíveis”; Hemácias lavadas; Acompanhamento médico durante o ato transfusional.

Anemias Hemolíticas Auto-Imunes Anticorpos induzidos por droga  metildopa e penicilina 12% a 18% dos casos AHAI em menos de 1% dos casos

AHAI induzida por droga Mecanismo Coombs direto Hemólise Adsorção da droga (hapteno, penicilina) Ig G C3d Extravascular subaguda Imunocomplexos (quinidina, fenacetina, cefalosporinas 3a. geração) Intravascular aguda Insuficiência Renal Indução de auto-imunidade (-metildopa, procainamida) Extravascular

Anemias Hemolíticas Auto-Imunes Anticorpos induzidos por droga Auto-limitado (2 a 12 semanas) Drogas: Cefalosporinas Levodopa, procainamida Diclofenaco Fludarabina Pentostatina Interferon 

Anemias Hemolíticas Auto-Imunes Citopenia imunológica freqüente; Diagnóstico sorológico cada vez mais freqüente; A necessidade de tratamento depende da intensidade clínica do quadro hemolítico; A eficácia do tratamento depende do tipo de auto-anticorpo e da causa;

Anemias Hemolíticas Auto-Imunes Prednisona é a droga de escolha; Esplenectomia oferece melhores resultados nos casos de AHAI primária e por Ig G; Outras opções terapêuticas com resultados variáveis e poucos estudos controlados;

Anemias Hemolíticas Auto-Imunes Transfusão de hemácias deve ser evitada; Quando necessária, uso prévio de corticosteróides e/ou imunoglobulinas reduzem os riscos transfusionais.