Biofarmácia Curso de Farmácia Definição: área de estudo que abrange a relação entre física, química e biologia, e como estas ciências são aplicadas aos fármacos, às formas farmacêuticas e à atividade farmacológica. administração do medicamento desintegração e dissolução forma farmacêutica características do fármaco: interação fármaco e bioreceptor resposta biológica - Absorção - Distribuição - Biotransformação - Eliminação -01-

Biofarmácia Esquema de eventos da absorção, metabolismo e excreção de fármacos após administração Administração oral Trato gastrintestinal fármaco Administração intravenosa Sistema circulatório Excreção fármaco fármaco Administração intramuscular e subcutânea Tecidos Sítios metabólicos metabólitos Absorção Taxa de saída de um fármaco de seu local de administração e a extensão em que isso ocorre. desintegração e dissolução atravessar membranas biológicas características do fármaco bicamada lipídica - pKa - ionização tamanho da molécula solubilidade polimorfismo formulação produção - difusão passiva transporte mediado por carreadores transporte ativo -02-

Biofarmácia Para um fármaco ser absorvido dissolução no sítio da absorção: solubilidade do fármaco forma farmacêutica que se encontra o fármaco soluções suspensão pós granulados cápsulas comprimidos ... Velocidade de Dissolução É comandada pela velocidade de difusão das moléculas do fármaco através da camada de dissolução para a solução. moléculas do fármaco na superfície dissolução no meio numa camada saturada (camada de dissolução) moléculas passam para fluído contato com as membranas ABSORÇÃO Fatores que influenciam a velocidade de dissolução: aumento da área superficial do fármaco aumento da solubilidade do fármaco na camada de dissolução intensidade de agitação do solvente Exemplo: comprimidos de ácido acetilsalicílico tamponado e efervescente – presença de CO2 (agitação do sistema solvente) e pH alcalino (↑ solubilidade) -02-

Biofarmácia Estratégias para alcance da velocidade de dissolução adequada: formas cristalinas formas amorfas sais e ésteres área superficial Área Superficial Quebra de partículas do fármaco leva ao aumento do tamanho de partícula. Problemas – fármacos pouco solúveis Exemplos: teofilinas, griseofulvina, sulfonamida Estratégias – elevar o tamanho de partícula: micronização de formas farmacêuticas sólidas – 5 µm fusão de fármacos a polímeros hidrossolúveis Um mesmo fármaco pode apresentar diversas formulações, disponíveis no mercado. Forma Amorfa e Cristalina Fármaco em estado sólido: cristais (menos solúvel) ou amorfos (mais solúvel) Importância da forma do fármaco: formulação estabilidade química produção do medicamento Exemplos: palmitato de clorafenicol – inativo na forma cristalina penicilina G potássica – forma cristalina mais estável insulina “zíncica” – forma amorfa, absorvida rapidamente insulina ultralenta – forma cristalina, absorvida lentamente -04-

Biofarmácia Forma Cristalina – pode apresentar diversos tipos de cristais, a depender da temperatura, solvente e tempo, empregados no processo de cristalização. Polimorfismo – propriedade onde uma única substância pode se apresentar em mais de uma forma cristalina. - 1 forma polimórfica estável (em certa temperatura e pressão) - outras formas polimórficas instáveis (metaestáeveis) Polimorfos mais instáveis: convertem-se na forma mais estável, mesmo numa forma farmacêutica pode afetar estabilidade e eficácia terapêutica do medicamentoc Os polimorfos podem apresentar diferenças físico-químicas: solubilidade velocidade de dissolução visíveis quando fármaco está no estado sólido (formas farmacêuticas sólidas e suspensão) Exemplos: enxofre acetato de cortisona -06-

Biofarmácia Estratégias para alcance da velocidade de dissolução adequada: formas cristalinas formas amorfas sais e ésteres área superficial Área Superficial Quebra de partículas do fármaco leva ao aumento do tamanho de partícula. Problemas – fármacos pouco solúveis Exemplos: teofilinas, griseofulvina, sulfonamida Estratégias – elevar o tamanho de partícula: micronização de formas farmacêuticas sólidas – 5 µm fusão de fármacos a polímeros hidrossolúveis Um mesmo fármaco pode apresentar diversas formulações, disponíveis no mercado. Forma Amorfa e Cristalina Estratégias – elevar o tamanho de partícula: micronização de formas farmacêuticas sólidas – 5 µm fusão de fármacos a polímeros hidrossolúveis -04-

Biofarmácia Sais A velocidade de dissolução de um sal de um fármaco é diferente daquela do composto que deu origem. Sais de potássio e sódio - ácidos orgânicos fracos Sais de cloridratos - bases fracas Outros Fatores pH do meio componentes no trato gastrintestinal presença de alimentos formulação Exemplos: tetraciclina forma complexo insolúvel com íons Ca2+ e Mg2+ Biodisponibilidade e Bioequivalência melhor dissolução * Biodisponibilidade – é a extensão que uma fração do fármaco alcança seu local de ação ou um líquido biológico. * Bioequivalência – comparação da biodisponibilidade de diferentes formulações e medicamentos. Cmax disponibilidade de um fármaco – meta p/ eficácia do medicamento Tmax -07-

Biofarmácia Farmacocinética: absorção e biotrasnformação – podem afetar Quando não é necessário ensaio de biodisponilidade: medicamento: solução intravenosa e oral medicamento: inalação (gás ou vapor) medicamento: tópico medicamento: forma oral destinada p/ não ser absorvida Fatores que afetam a biodisponibilidade: propriedades físico-químicas do fármaco - tamanho de partícula - forma cristalina ou amorfa - sal - solubilidade - pKa ou pH excipientes farmacêuticos - diluentes - aglutinantes - materiais de revestimento - desintegrantes - agentes suspensores - tensoativos - corantes, flavorizantes e conservantes características da forma farmacêutica - velocidade de desintegração - velocidade de dissolução - condições de armazenamento fatores fisiológicos - tempo de esvaziamento gástrico e trânsito intestinal - anormalidades ou patologias gastrintestinal - interação medicamentosa - biotransformação do fármaco efeito de 1ª passagem -08-

Biofarmácia Vias de Administração A administração dos fármacos pode ser feita através de várias vias e formas farmacêuticas, que dependerá do tipo de efeito, velocidade de absorção, evitar efeito de 1ª passagem ou degradação, ... Formas Farmacêuticas X Vias de Administração Oral Comprimidos, cápsulas, soluções, xaropes, elixires, suspensões, géis, pós, granulados Sublingual Comprimidos, pastilhas, soluções (gotas) Parenteral Soluções e suspensões Transdérmica e Percutânea Pomadas, cremes, pastas, emplastros, pós, loções, adesivos transdérmicos Ocular Soluções, suspensões e pomadas Nasal Soluções, sprays, inalantes e pomadas Pulmonar Aerossóis Retal Soluções, pomadas e supositórios Vaginal Soluções, pomadas, géis, comprimidos e óvulos Exemplos: - fentanil: solução parenteral, transdérmico e através da mucosa (Actiq ®) - nistatina: creme vaginal e suspensão - nitroglicerina: comprimidos sublingual e de liberação imediata - dipirona: comprimidos, solução, supositório - amoxicilina + clavulanato: comprimidos revestidos e pó p/ suspensão - diazepam: solução parenteral e comprimidos -09-