Impacto da Definição de Berlin

Impacto da Definição de Berlin
Alexandre Marini Ísola

Medicina Intensiva: qual a base de nosso castelo?

2004 – 2013: o que mudou na SDRA? Marini, J; Gattinoni, L. Crit Care Med 2004; 32:250 –255

SARA: o que mudou desde 1967? DEFINIÇÃO

Descrita SARA em 1967 “ The respiratory-distress syndrome in 12 patients was manifested by acute onset of tachypnea, hypoxemia, and loss of compliance (…); the syndrome did not respond to usual and ordinary methods of respiratory therapy. The clinical and pathological features closely resembled those seen in infants with respiratory distress (…). Positive end-expiratory pressure was most helpful in combating atelectasis and hypoxæmia. (...)” Destacar trabalho que descreveu a SARA pela primeira vez, como hipoxemia refratária a diversas formas de ventilar, o beneficio mostrado pela PEEP. Ashbaugh DG et al. Acute respiratory distress in adults. Lancet 1967 Aug 12;2(7511):319-23

O “pulmão de choque” Reposição volêmica imediata com solução balanceada de sal Transfusão rápida de sangue preservado por congelação

Resgate aéreo no Vietnã
Relatos publicados de reposição volêmica com mais de 30 litros de Solução Balanceada de Sal Primeiros relatos de insuficiência Respiratória e morte pós-ressuscitação Pulmão de choque ou Pulmão de Danang

Pulmão de Choque / Pulmão de Danang

SARA… primeira classificação mais usada: Lung Injury Score (LIS)
Componente Valor Escore da Radiografia de tórax Nenhum infiltrado alveolar Infiltrado em 01 quadrante Infiltrado em 02 quadrantes Infiltrado em 03 quadrantes Infiltrado em 04 quadrantes 1 2 3 4 Escore da Hipoxemia PaO2/FiO2 ≥ 300 PaO2/FiO PaO2/FiO PaO2/FiO PaO2/FiO2 < 100 Escore da Complacencia (Csr em ml/cm H2O) ≥ 80 60-79 40-59 20-39 <20 Escore de PEEP (em cm H2O) ≤ 5 6-8 9-11 12-14 > 14 Soma-se a pontuação e divide-se por 4 Escore final: 0,1 – 2,5 = Lesão leve a moderada > 2,5 = Lesão grave (SARA) SARA… primeira classificação mais usada: Lung Injury Score (LIS) Murray JF, et al. Am Rev Respir Dis 1988;138:

Problemas do LIS Envolvia recursos que muitos não dispunham na época como cálculo da mecânica e muitos ventiladores não dispunham de PEEP O trabalho não foi reproduzido Continuava-se muito heterogênea a classificação da Sd. na literatura, dificultando comparação entre resultados de estudos.

Conferência Norte-Americana e Europeia de 1994 (AECC)
Hipoxemia (PaO2/FiO2 ≤200), aparecimento agudo PaO2/FIO2< 300 – Lesão pulmonar aguda Infiltrado pulmonar agudo, geralmente bilateral POAP ≤ 18 mm Hg (quando disponível) Ausência de sinais de SAE ou falência cardíaca A definição de SARA foi refeita e firmada como consensual na Conferência Norte-Americana e Europeia, de (AECC) Ela inclui a presença dos seguintes achados de surgimento agudo: Hipoxemia grave, definida por PaO2/FIO2<200 Infltrado alveolar, geralmente bilateral Pressão de oclusão de artéria pulmonar <18 mmHg, ou ausência de sinais de sobrecarga de átrio esquerdo ou flância cardíaca, excluindo assim a oirgem cardiogênica do edema. Quando a hipoxemia é menos grave, PaO2/FIO2 entre 200 e 300, denomina-se lesão pulmonar aguda Mas já há em Out de 2011 a nova proposta de Definição e classificação da doença. Melhorar sensibilidade e especificidade. Ser mais aplicável por clínicos além de intensivistas; Permitir estratificar melhor a gravidade e principalmente aplicar condutas e recursos de acordo com tal gravidade, baseado nas evidências atuais. Stewart, T.E.; Int. Care Med. 2000, 26: Ware,LB et al. NEJM. 2000, 342(18):

Limitações da Definição do AECC (1994)
ALI e ARDS: Espectros diferentes da mesma Síndrome! PaO2/FIO2 < / PaO2/FIO2 < 200 Dependente de parâmetros de VM: O2 x CPAP x PEEP x VC) Infiltrado pulmonar bilateral: outros dx Ter que afastar ICC com POAP Faltam nela: Fatores de risco de ocorrência e propensão Relação com outros escores de gravidade: APACHE, SOFA, MOF, SAPS Fatores de prognóstico

Berlim 2011: Nova proposta de definição de SARA: porquê?
Melhorar sensibilidade e especificidade. Ser mais aplicável por clínicos, além de intensivistas; Permitir estratificar melhor a gravidade desde logo para se aplicar condutas e recursos de acordo com a gravidade, baseado nas evidências atuais.

Variáveis não incluídas por terem menor viabilidade (feasibility)
Pressão de platô Medida do Espaço Morto Água pulmonar Extra Vascular Medida de biomarcadores inflamatórios Tomografia computadorizada (obrigatória) Tomografia por Bioimpedância Elétrica Objetivo da ressuscitação volêmica/cardíaca

Variáveis com maior viabilidade - incluídas
Tempo do insulto claramente identificado Hipóxia Origem do Edema (não cardiogênico) Alterações Radiológicas Alterações fisiológicas adicionais

Publicação final da Classificação SARA (Berlim 2011 – utilizada atualmente)
Critério LEVE MODERADA GRAVE Tempo de início Aparecimento súbito (dentro de 1 semana de agressão conhecida) ou aparecimento de novos sintomas respiratórios ou piora deles Origem do edema Insuficiência respiratória não claramente explicada por insuficiência cardíaca ou sobrecarga volêmica Anormalidades radiológicas Opacidades bilaterais em radiografia torax ou TOMOGRAFIA (CT) (não explicáveis por nódulos, derrame pleural e/ou atelectasia) Hipoxemia (PaO2/FIO2) ** com PEEP/CPAP ≥ 5 com PEEP ≥ 5 ≤ 100 com PEEP ≥ 5 Finalizar a classificação e tirar duvidas Published Online: May 21, doi: /jama

Diretrizes Brasileiras
Diretrizes Brasileiras VM AMIB/SBPT

Comparação entre AECC (1994) e Berlim (2013):
A QUESTÃO DA PEEP NA DEFINIÇÃO AECC AECC limitação Berlim Como classificar gravidade sem considerar a PEEP no momento do diagnóstico?

O que precisa ficar claro: Em que momento deve ser “classificado”o paciente?
P/F = 88: SARA GRAVE? P/F = 250: SARA LEVE? 1 - Antes de intubar, sob VNI com CPAP ≥ 5 cm H2O? 2 - Depois de intubar? (Antes ou depois de PEEP trial?) 3 - É pra considerar a menor PEEP possível para a melhor PaO2/FiO2? Proposta: classificar após PEEP trial, encontrando a P/F sob a melhor PEEP. Explicar que para classificar o paciente deve-se instituir a PEEP adequada para uma ventilação protetora.

INFILTRADO RADIOLÓGICO BILATERAL AECC AECC limitação Berlim Diagnósticos diferencias e condutas diferentes para cada um... Pneumonia Intersticial Hemorragia Alveolar Pneumonia Eosinofílica BOOP Pneumonia por hipersensibilidade Reação a drogas

PRESSÃO DE OCLUSÃO DE ARTERIA PULMONAR AECC AECC limitação Berlim A questão da hiper-hidratação no paciente crítico!

Mild ARDS: mortality : 27% ( 95%CI-24-30%)
Berlin Definition: Mild ARDS: mortality : 27% ( 95%CI-24-30%) Moderate ARDS: mortality: 32% ( 95%-29-34%) Severe ARDS: mortality: 45% ( 95% %) Predictive validity for mortality: AECC definition : AU-ROC: (95% CI ) X (p< 0.001) Berlin Definition: AU-ROC: ( 95%CI ) Trabalho retrospectivo demonstrando reclassificação de SARA conforme a nova classificação. Notar que a área sob a curva aumentou pouco.

Trabalho Brasileiro que classificou pacientes com a antiga e nova classificação e encontrou resultado semelhante

Foram incluídos 7133 pacientes em UTI, sendo 130 SARAs

130 ARDS : 49 (37,7%) Mild 68 (52,3%) Moderate 13 (10%) Severe Distribuição de gravidade pela nova classificação neste estudo brasileiro

130 ARDS: Pplat= 26,8± 4,8 cmH20 PEEP= 10,8± 3,0 cmH20 Driving pressure:16±1,8 cmH20) VT= 9 mL/Kg PBW 28 day Mortality: 38,5% (CI= 30,1-46,8) Hospital Mortality: 49,2% (CI=40,6-57,8) Observar que Plato está baixo mas Pdriving está acima de 15 e VC elevado: ISSO NÃO É VENTILAÇÃO PROTETORA! NOTAR A MORTALIDADE!

SARA: Fisiopatologia complexa
Detalhar-se nesse slide. Relembrar a estrutura alveolar delicada, com a pneumocito tipo I e sua função e o Pneumocito tipo II e sua função. Detalhar a presença do macrófago residente e sua função. Que quando o macrófago não consegue resolver uma agressão de forma localizada ele se ativa e instala um processo inflamatório agudo com produção de citocinas e atração de PMN, vasodilatação epithelial e endothelial, passagem maciça de fluidos, celulas e proteinas pro intra alveolar, inundando o alveolo, diluindo a surfactante e levando a shunt nessa área. Quando o shunt aumenta acima do fisiológico, atingindo valores como 12-15% já há sinalização do centro respiratório devido à hipoxia e aumento da f, com taquipnéia. Ware,LB et al. NEJM. 2000, 342(18):

Histopatologia Síndrome, portanto possui reação similar a vários tipos de lesão pulmonar. Principais mudanças: Necrose epitelial e endotelial Colapso alveolar Fibrose Histologia: Dependerá do tempo entre a lesão e a biópsia, extensão e localização da lesão e da área de biópsia

Terminologia histo-patológica
Diffuse Alveolar Damage ou Dano Alveolar Difuso (DAD) Encontrado na maioria dos casos de SARA Diferenciar clinicamente com: BOOP Pneumonia Eosinofílica Lesões Malignas Infecções

DAD: Dano Alveolar Difuso
Estágio inicial, agudo ou EXSUDATIVO da SARA: Primeira semana após o insulto Presença de edema e formação de membranas hialinas Estágio tardio, PROLIFERATIVO ou de ORGANIZAÇÃO Após a primeira ou segunda semana Maior característica é o desenvolvimento de fibrose

Evolução da SARA Katzenstein and Askin's surgical pathology of non-neoplastic lung disease, 1997, Elsevier Saunders, 3d ed

Membranas hialinas eosinofílicas Edema de septo alveolar
DAD AGUDO Membranas hialinas eosinofílicas Edema de septo alveolar Edema intra-alveolar Katzenstein and Askin's surgical pathology of non-neoplastic lung disease, 1997, Elsevier Saunders, 3d ed

SARA: AUMENTO DA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA ALVÉOLO-CAPILAR Extravasamento de plasma para o interior dos alvéolos Atelectasias compressivas Diminuição da complacência pulmonar Hipoxemia refratária

Artigo de revisão sobre o que poderia / deveria ter sido considerado ou deverá ser considerado nas futuras classificações de SARA frente a gravidade de outros aspectos como ACP, hipervolemia etc. Curr Opin Crit Care 2014, 20:10–16

Barbas, CSV et al , Curr Opin Crit Care 2014, 20:10–16
AEEC ARDS definition (1994) Impacto com a Berlin Definition (2012) O que poderia ou deveria ser incluído Categorias LPA / SARA SARA LEVE, MODERADA E GRAVE Inclusão de um grupo com falência de VD Categorização Prognóstico Nenhuma Somente PaO2/FiO2 Inclusão de outros indices prognosticos: APACHE II/III, SAPS or SOFA scores. Parâmetros Ventilatórios necessários Independiam da PEEP CPAP/PEEP≥ 5 cmH20 Inclusão de VC, PEEP titulada pelo metodo decremental, uso de MRM, FIO2 e f resp adequadas precocemente Avaliação do CO2 Independe do CO2 Inclusão da PaCO2, ETCO2 ou estimative do Espaço Morto Avaliação da Imagem Radiografia torax Alem da Radiografia, pode-se usar a CT torax Incluir a CT como recurso diagnóstico e para avaliação de MRM, titulação decremental da PEEP e detecção precoce da fase fibroproliferativa. Lista de possíveis melhorias adicionais à Classificação de Berlin. Destacar questão do CO2, edema cardiogênico associado, avaliação de ACP Barbas, CSV et al , Curr Opin Crit Care 2014, 20:10–16

Não. Uso possível de Eco para ajudar a avaliar
AEEC ARDS definition (1994) Impacto com a Berlin Definition (2012) O que poderia ou deveria ser incluído Necessidade de obtenção da POAP Sim Não. Uso possível de Eco para ajudar a avaliar Inclusão do Eco para avaliar disfunção cardíaca esquerda e/ou direita, bem como EVLW Necessidade de identificar fator de risco para SARA Não Inclusão de fatores de risco de forma mais clara e baseado nas evidencias até então. Avaliação de predisposição genetica e biomarcadadores Inclusão de marcadores e de avaliação de predisposição genética Tempo para inicio dos sintomas Sim, uma semana Inclusão de marcadores precoces de screening Fatores agravantes e prevenção Alertas para diagnóstico precoce e medidas para prevenção Lista de possíveis melhorias adicionais à Classificação de Berlin. Destacar questão do CO2, edema cardiogênico associado, avaliação de ACP Barbas, CSV et al , Curr Opin Crit Care 2014, 20:10–16

Estudo observacional de 5 anos com mais de 200 casos de sara grave com a incidência diagnosticada de 22% de Acute Cor Pulmonale (ACP) e a comprovação do pior prognostico

ARDS com ACP (22%), tem maior mortalidade
Destacar a diferença de mortalidade em quem tem x quem não teve ACP Boissier F et al. Intensive Care Med (2013) 39:1725–1733

Nova abordagem deve ser incluída na avaliação do paciente com SDRA: Função do VD
ACP foi identificado em 22% dos pacientes SDRA. Cor pulmonale ocorreu mais freqüentemente nos caso de sepse e Pressão de Distensão (Driving Pressure) elevadas. Terapias específicas e medidas destinadas a atenuar disfunção vascular pulmonar e disfunção de RV devem ser testados em pacientes SDRA com cor pulmonale. Boissier F et al. Intensive Care Med (2013) 39:1725–1733

Proposta: Right Ventricular Protective Approach
Vieillard-Baron, A et al. Intensive Care Med (2013) 39:1836–1838

Pulmonary Hypertension , right ventricular dysfunction and ARDS
TPG >12 mm Hg X TPG < 12 mmHg ARDS mortality (30% vs. 19%; P=0.02) Sub-group stratification ( 15-20%): High mortality Different ventilatory stategy? Prone position? Pulmonary Vasodilator? Estudo mostrando que pacientes com maior Gradiente tricúspide (indicativo de hipertensão pulmonar) tiveram maior mortalidade (30 x 19%) Bull TM, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182:1123–8.

Permeabilidade aumentada no Pulmão Lesado
O pulmão do paciente crítico não se comporta como o pulmão normal quando submetido a uma sobrecarga de volume. Alterações de permeabilidade capilar generalizada aumentam o vazamento capilar em todos os órgãos e tecidos.

Fluidoterapia na SARA No choque: repor o volume do compartimento intra-vascular. O pulmão agredido na SARA encontra-se com sua permeabilidade endotelial muito aumentada. Isso faz com que haja uma influência muito maior do componente hidrostático na passagem do líquido para a intimidade alveolar, do que no pulmão normal. Sakr, Y; Vincent, JL et al. Chest 2005; 128:3098–3108

Sd. do vazamento capilar: versão original
Equação de Starling Onde: P=pressão hidrostática, π = pressão oncótica, Kfc= Coeficiente de Filtração Capilar (produto da condutividade hidráulica do capilar x área de superfície capilar), e Kd=coeficiente de reflexão (varia de 0 a 1; 0= capilar totalmente permeável a proteínas e 1=capilar totalmente impermeável a proteínas). Equação de Starling para explicar a dinâmica de fluidos vaso-interstício. Mostrar na equação dois componentes que influem no efluxo de fluidos para fora do vaso: Pressão Hidrostática capilar menos intersticial (esse é um componente), que tem como força contrática a pressão oncótica capilar – intersticial. (o outro componente). Destacar o coeficiente Kd (coeficiente de reflexão), que pode variar de 0 a 1, sendo 1 situação de normalidade inflamatória, com capilar praticamente impermeável a proteínas. À medida em que a inflamação se instala, o valor de Kd vai em direção a zero e isso, na equação, diminui o efeito oncótico, havendo predomínio do efeito hidrostático e “vazamento” capilar. Ocorre em todo organismo na sepse, e também no pulmão na SARA. Takala J Intensive Care Med (2003) 29:890–893

Sd. Vazamento Pulmonar: versão nova - Entra em cena a EGL: endothelial glycocalyx layer: aumenta o papel do Sistema Linfático na drenagem residual de fluidos. No modelo novo, considerando agora a membrana semipermeavel transvascular de glicocalix, esta preenche o espaço intercelular, diminuindo o efeito oncótico na retorno do liquido para o vaso e considerando maior papel do sistema linfático na drenagem desse fluido. Silva P. et al Curr Opin Crit Care 2014, 20:104–112

Fluidoterapia na SARA Estudo SOAP: os riscos independentes de mortalidade incluíram elevado balanço positivo de fluidos oferecidos ao paciente. Reposição de fluido vigorosa nas primeiras seis horas da sepse grave / choque séptico. Após a ressuscitação volêmica ter sido finalizada, manter excesso de oferta de líquidos não trará mais benefício ao paciente e sim malefício. Destacar que fluido precisa ser reposto na SEPSE mas EGDT tem começo, meio e fim! Excesso de volume após o final da Ebb Phase é deletério Sakr, Y; Vincent, JL et al. Chest 2005; 128:3098–3108 Rivers, E. N Engl J Med /nejme068105, May, 2006

Sobre a Fluidoterapia na SARA
Há poucos estudos randomizados avaliando manejo de fluidos na SARA A resposta dos pacientes difere se há ou não sepse presente. Preocupações existem quanto ao uso de colóides, como hemodiluição, insuficiencia renal, coagulopatias Deve-se preocupar com uso irrestrito de fluidos, associado a parametros hemodinamicos menos confiáveis. . Silva P. et al Curr Opin Crit Care 2014, 20:104–112

Monitorizar a Agua Pulmonar Extra-Vascular (EVLW)
Relação entre Água Pulmonar Extra-Vascular (EVWLi), Indice de Permeabilidade Vascular Pulmonar (PVPI) e a classificação de Berlim: SARA LEVE – EVLWi = 16,2 , PVPI= 2.7 SARA MODERADA -EVLWi = 17.2 , PVPI =3 (p<0.05) SARA GRAVE - EVLWi = 19.1, PVPI=3.2 Kushimoto S et al. Crit Care. 2013 , 20;17(4):R132.

Uso do US na monitorização da SARA

US pulmonar Corradi F et al. Curr Opin Crit Care 2014, 20:98–103
US pulmonar pode ser ferramenta de detecção precoce de SARA mostrando linhas B não homogêneas e de distribuição independente da gravidade, com áreas poupadas, espessamento pleural e consolidaçoes subpleurais. Pode permitir a medida da EVLW e a densidade pulmonar, auxiliando no manejo do paciente A combinação com o Eco permite avaliar melhor a interação pulmonar e a influencia da VM na hemodinâmica. Destacar as utilidades do US Corradi F et al. Curr Opin Crit Care 2014, 20:98–103

Demonstrar liquido subpleuraal (a) e linhas B em áreas esparsas (b) Corradi F et al. Curr Opin Crit Care 2014, 20:98–103

DERRAME PLEURAL CONSOLIDAÇÃO POSTERIOR Possibilidade de avaliar consolidação posterior e abertura após MRM e presença de derrame pleural Corradi F et al. Curr Opin Crit Care 2014, 20:98–103

US e EVLW EVLW baixo EVLW moderado EVLW elevado
Correlação entre US e Agua Pulmonar Extra Vascular. No painel a, linhas B esparsas, piorando em direção ao painel C, o chamado “pulmão branco” Corradi F et al. Curr Opin Crit Care 2014, 20:98–103

A tomografia como ferramenta para avaliar gravidade, estágio da doença e prognóstico
Destacar que CT veio para nos mostrar melhor as características heterogêneas da SARA 63

Estudo demonstrando associação entre mudanças na CT na fase fibroproliferativa e predição de mortalidade, de acordo com a nova classificação de Berlin

EIT: futura ferramenta de condução

Peep titration with Electrical Impedance Tomography in a patient with ARDS associated with H1N1-influenza virus infection Destacar o uso possível da EIT para condução e diagnóstico da VM Barbas CS et al. Critical Care Research and Practice , doi:1155/2012/952168

E com tudo isso, a mortalidade tem diminuído?
E com tudo isso, como tem caminhado a mortalidade? Essa é uma revisão que está sendo publicada em 2014 Villar J et al. Curr Opin Crit Care 2014, 20:3–9

E com tudo isso, a mortalidade tem diminuído?
A mortalidade diminuiu, mas ainda está elevadíssima, em 40% no últimos 5 anos Villar J et al. Curr Opin Crit Care 2014, 20:3–9

Há mais dados brasileiros recentes!
Estudo brasileiro epidemiológico em VM

Azevedo L et al. Critical Care 2013, 17:R63
31% pacientes com SDRA Mortalidade geral UTI de pac sob VM: 34% Mortalidade geral pac. com SARA: 52% Destacar que de todos os pacientes (773) 31% tiveram SARA. A mortalidade dos pacientes com SARA foi muito alta, 52% Azevedo L et al. Critical Care 2013, 17:R63

Achados importantes na realidade Brasil!
Os próximos slides tem animações. Destaca neste a % de incidência de SARA nesta casuística Azevedo L et al. Critical Care 2013, 17:R63

80% dos pacientes com IRpA (toda casuística, não somente SARA) foram para IMV. Destes 30% tinham SARA. Os que tinham SARA tiveram mortalidade muito superior aos que não tiveram SARA Azevedo L et al. Critical Care 2013, 17:R63

Os 20% que tinham IRpA e começaram a usar VNI, destes 36% tinham SARA. Azevedo L et al. Critical Care 2013, 17:R63

Destacar que os que tinham SARA e FALIRAM ao suporte de VNI tiveram mortalidade AINDA MAIOR que o grupo anterior que foi direto para IMV. Azevedo L et al. Critical Care 2013, 17:R63

Mortalidade de acordo com Berlim
Azevedo L et al. Critical Care 2013, 17:R63

Quanto mais grave, maior a mortalidade
E por fim a mortalidade dividida por classificação de Berlim, sendo que os pacientes com SARA grave atingiram quase 60% de mortalidade. Azevedo L et al. Critical Care 2013, 17:R63

COM ISSO TENTAR MELHORAR ESSA TERRIVEL TAXA DE MORTALIDADE!
Concluindo... AJUDAR A DIAGNOSTICAR E CLASSIFICAR PRECOCEMENTE, APLICANDO A MELHOR ESTRATÉGIA DESDE LOGO, CONFORME GRAU DE GRAVIDADE E EVIDÊNCIAS. O PRINCIPAL IMPACTO DA CLASSIFICAÇÃO DE BERLIN: COM ISSO TENTAR MELHORAR ESSA TERRIVEL TAXA DE MORTALIDADE! Destacar que a importância na nova classificação vem para permitir que identifiquemos os pacientes, sua gravidade e apliquemos a quem de direito as melhores condutas, de acordo com as evidências. Aqui no slide: em azul: grau de evidência bom. Em amarelo evidências ainda não tão fortes. Faltou incluir aí a EMR, que, ATUALMENTE, ainda ficaria com cor amarela e para pacientes entre MODERADA e GRAVE, pelas atuais evidências.

Identificar os casos com ACP
Exemplo: Identificar os casos com ACP Destacar que a importância na nova classificação vem para permitir que identifiquemos os pacientes, sua gravidade e apliquemos a quem de direito as melhores condutas, de acordo com as evidências. Aqui no slide: em azul: grau de evidência bom. Em amarelo evidências ainda não tão fortes. Faltou incluir aí a EMR, que, ATUALMENTE, ainda ficaria com cor amarela e para pacientes entre MODERADA e GRAVE, pelas atuais evidências. Fonte, ESICM Congress, Berlin 2011, Marco Ranieri et al Adaptado por Holanda, M. xlung.net

OBRIGADO

Impacto da Definição de Berlin

Apresentações semelhantes

Apresentação em tema: "Impacto da Definição de Berlin"— Transcrição da apresentação:

Apresentações semelhantes

Sobre projeto

Feedback

Login

Autorizar-se através da rede social:

Impacto da Definição de Berlin

Apresentações semelhantes

Apresentação em tema: "Impacto da Definição de Berlin"— Transcrição da apresentação:

Apresentações semelhantes

Sobre projeto

Feedback