L e u c e m i a Definição Proliferação maligna de precursores de células hematopoiética pouco diferenciada, incapazes de finalizar sua maturação Bennett.

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1 L e u c e m i a Definição Proliferação maligna de precursores de células hematopoiética pouco diferenciada, incapazes de finalizar sua maturação Bennett (Edinburg) e Virchow (German) : "Weisses Blut" (sangue branco) em 1845

2 L e u c e m i a Biologia Homeostase normal : equilíbrio entre proliferação X morte celular programada (apoptose) Neoplasia clonal (alteração crítica em seus genes de DNA, e transmitida a gerações futuras Doenças genéticas : alteração somática / alterações hereditárias

3 L e u c e m i a Oncogenes x Protooncogenes
Crescimento, multiplicação, diferenciação são controlados por genes altamente preservados durante a evolução Oncogenes são protooncogenes ativados; logo anormais, que induz proliferação descontrolada Oncoproteínas : Perdem a capacidade de ser controladas Não dependem de fatores externos (auto-regulados)

4 Biologia das Leucemias

5 Biologia das Leucemias - Oncogenes

6 Biologia das Leucemias

7 Biologia das Leucemias

8 Biologia das Leucemias

9 Classificação das Doenças Onco-Hematológicas

10 Leucemias Agudas Etiologias Fatores constitucionais
Síndrome de Bloom Síndrome ataxia - telanquiectasia Doença de Fanconi Doença Wiskott-Aldrich HLA (CW, CW4, etc…) Outras Doença hematológica prévia LMC - Síndrome mieloproliferativas : síndrome mielodisplásica, hemoglobinas paroxística noturna, aplasia medular : outras Radiação ionizante Exposição a agentes químicos

11 Fisiopatologia das Leucemias
Monoclonalidade Progressão clonal Dominância clonal / insuficiência medular - extinção dos cones normais Instabilidade genética Maturação : crônica x aguda

12 Leucemias Agudas LLA LMA Criança LMA Adulto Adenomegalias 80 60 10
Hepatomegalia 75 40 Esplenomegalia 70 50 25 Dor óssea 11 2 1 Compl. Neurol. 4 Compl. cutânea 5

13 Leucemias Agudas LMA LHA Febre de origem indeterminada 7 % 10 %
Infecção antes do tratamento 36 % 5 % Sangramento por trombocitopenia 45 % 20 % CIVD 25 % 6 % Hipofibrinogenemia sem CIVD 0 % 4 % Insuficiência respiratória - hiperleucocitose 15 % Hiperurecemia > 70 mg/L 14 % 41 % Hipercalemia 2 % Acidose láctica 1 % Hiperpotassemia Diabetes insipidus

14 Quais são as principais informações que o laboratório deve fornecer antes de se iniciar o tratamento de uma leucemia aguda ? É realmente uma leucemia aguda ? É uma leucemia mielóide ou linfóide ? Qual é a subclassificação da L.M.A. ou L.L.A. ?

15 Quais as condições benignas que albumas vezes confundem-se com odiagnóstico de leucemia aguda no hemograma e mielograma ? Mielotoxidade por drogas Superinfecção com supressão medular : alcoolatras com pneumonia Anemia mieloptísica; tuberculose miliar, infecção fúngica (citopenias com células mononucleares imaturas) Linfocitoses reativas / Síndrome mononucleose "Like" Anemia megaloblástica florida confundindo-se com eritroleucemia

16 L e u c e m i a Hemograma Desvio a esquerda Hiato leucêmico
Leucometria Bastonete de Auer Praquetopenia Eritroblastos

17 Esfregaço da Medula Óssea

18 L e u c e m i a Diagnóstico morfológico Leucemia crônica
Leucemia aguda Série vermelha - Anemia + + a ++++ Série plaquetária - Plaquetopenia Normal a + Hiato leucêmico Ausente Presente Desvio a esquerda Presente (LMC) Blatos Bastonete de Auer Presente (LMA)

19 Diferenciação entre Mieloblastos e Linfoblastos
Tamanho celular Maior (2-6x) Menor (1-2x) Citoplasma Abundante Reduzido Nucléolo Proeminentes Não proeminentes Grânulos Finos, frequentes Incomuns Bastonete de Auer Observado em 50% Ausente Mieloperoxidase (citoquímica) Positiva Negativa

20 Classificação das Leucemia Mielóide Aguda

21 Classificação Morfológica - FAB

22 Classificação das Leucemias Agudas - OMS

23 Classificação das Leucemias Agudas segundo a Citoquímica
Mieloperoxidase e sudamblack B Esterase não específica PAS Fosfatase ácida Outras técnicas Microscopia eletrônica (MPO, PPO: cisternas perinuclear dos megacariócitos)

24 Qual a importância clínica da classificação imunológica no diagnóstico das leucemias agudas ?
Diferenciar LMA de LLA Diferenciar as subpopulações de linfócitos (T, B, Pré-B, Pré-T e comum) Prognóstico dos sub-tipos Orientar o tratamento

25 C i t o g e n é t i c a Cariótipo utilizando bandeamento Molecular PCR
Southern blotting FISH

26 C i t o g e n é t i c a

27 Citogenéticas das Doenças Hematológicas

28 Correlação da Classificação Morfológica - Imunológica - Citogenética

29 L e u c e m i a Remissão hematológica Carga tumoral
Hemograma, mielograma, biópsia óssea : 80% dos pacientes com leucemia aguda após quimioterapia de indução (10 a 1010) Carga tumoral Quantidade de células malignas presentes em um determinado momento da doença ( grama, Kg) Vigilância imunológica e doença residual mínima Importância clínica na detecção de doenças por técnica sensível sem qualquer quadro clínico Quimioterapia x erradicação das células tumorais Imunodeficiência x tumor

30 Biologia das Leucemias

31 L e u c e m i a Doença residual mínima Morfologia
Sangue periférico / medula óssea Vantagens Custo Rapidez Desvantagens Falso negativo / reprodutividade Qualitativo Baixa sensibilidade Falseamento após quimioterapia e radioterapia ou uso de fatores de crescimento hematopoiético

32 L e u c e m i a Doença residual mínima
Imunofenotipagem : Baseia-se em marcadores de superfície ou nucleares Vantagens Método quantitativo (1 célula em normais) Utilização de três anticorpos monoclonais simultâneos (1 célula em ) Desvantagens Baixa especificidade para célula mielóide Custo

33 L e u c e m i a Doença residual mínima Citogenética Cariótipo
Vantagens Não ter falso negativo Baixo custo Desvantagens Detecção de 1: 100 células Dificuldade técnica FISH (Fluorescent in situ hybridization) : Biologia molecular e citogenética Detecção de pequenas sequências de DNA Células em interface x metáfise Técnica simples e rápida Desvantagem Falso positivo Alto custo Uma normalidade por técnica

34 L e u c e m i a Doença residual mínima
Reação em cadeia da polimerase (PCR) Vantagens Sensibilidade Baixo custo Desvantagens Facilidade de contaminação da amostra Qualitativa e não quantitativo

35 L e u c e m i a Doença residual mínima Ensaio clonogênico Medula óssea
Cultura "in vitro" que favorecem crescimento das células tumorais em detrimento das células normais Vantagens Sensibilidade Permite associar outras técnica de detecção Desvantagens Custo Tempo Alta tecnologia

36 Marcadores de Doença Residual Mínima

37 Leucemias Agudas Fatores prognósticos Citologia Resposta ao tratamento
Idade Sexo L.A. - Secundários Massa tumoral Cariótipo Apresentação clínica inicial

38 Obrigado !!!