INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

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1 INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
ANALGÉSICOS OPIÓIDES INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO “Opium den”

2 HIPNOANALGÉSICOS Usados para tratamento da dor independente de sua causa Características comuns potentes analgésicos antitussígenos antiperistálticos intestinais alto potencial de abuso e desenvolvimento de dependência física

3 Processos Envolvidos na Dor e Percepção da Dor

4 CONCEITO “EXPERIÊNCIA SENSORIAL E EMOCIONAL DESAGRADÁVEL, RELACIONADA COM LESÃO TECIDUAL REAL OU POTÊNCIAL , OU DESCRITA EM TERMOS DESTE TIPO DE DANO” (Pain glossary - Pain 1979, 6:249-52) DOIS COMPONENTES: NOCICEPÇÃO E A REATIVIDADE EMOCIONAL À DOR

5 NONICEPÇÃO ATIVIDADE DO SISTEMA NERVOSO AFERENTE INDUZIDA POR ESTÍMULOS NOCIVOS, TANTO EXÓGENOS (MECÂNICOS, QUÍMICOS, FÍSICOS E BIOLÓGICOS), QUANTO ENDÓGENOS (INFLAMAÇÃO, ISQUEMIA TECIDUAL). A dor é percebida como um resultado da estimulação direta dos receptores da dor - NONICEPTORES

6 NONICEPÇÃO DOR AGUDA – estímulo nocivo excessivo
DOR CRÔNICA – aberrações da via fisiológica normal - hiperalgesia (maior intensidade de dor associado a um estímulo leve) - Alodinia - mínimo estímulo (leve toque) - dor - espasmos espontâneos de dor sem qualquer estímulo desencadeante

7 TERMINAÇÕES - FIBRAS AFERENTES
CORNO DORSAL MEDULA ESPINHAL

8 NEUROTRANSMISSORES DA MEDIAÇÃO DA DOR
CORNO DORSAL DA MEDULA ESPINHAL – FIBRA

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13 DOR NEUROPÁTICA exemplo de dor sem nocicepção - dor do membro fantasma
Lesões do sistema nervoso central e periférico (por exemplo: derrame cerebral, esclerose múltipla, diabete neuropático) – dor crônica Tem natureza intensa e está geralmente associada a outras alterações sensitivas exemplo de dor sem nocicepção - dor do membro fantasma

14 REATIVIDADE EMOCIONAL À DOR
Interpretação afetiva de caracter individual que modula ou distorce a sensação dolorosa Intensidade da dor é intensamente alterada pelo nível de ansiedade e resposta ao estresse relacionado com a origem da dor

15 mecanismos neuropáticos fatores psicológicos estímulos nocigênicos NOCICEPÇÃO fatores sociais, culturais e ambientais estados ou traços psicológicos experiências prévias

16 Morfina O protótipo dos agonistas opióides:
Alcalóide das sementes da papoula - Papaver Somniferum (~20 alcal.) uso: 4000 AC - romanos, gregos 1000 DC - tratado médico chinês (diarréia) séc proibição do tabaco na China séc proibição do comércio do ópio na China - “guerra do ópio” isolamento da morfina (1803)

17 Morfina liga-se a todos os subtipos de receptores opióides
maior afinidade para os receptores  alta eficácia para analgesia alto potencial de abuso pode produzir dependência física DEPENDÊNCIA

18 Derivados semi-sintéticos da tebaina

19 BENZOMORFANO FENILPEPERIDINAS

20 RECEPTORES OPIÓIDES 1973: “binding receptor opióide” – Solomon H. Snyder & Candace Pert – Baltimore; Lars Terenius – Sweden; Eric Simon – New York 1975: autoradiografia dos receptores opióides – Michael Kuhar – Johns Hopkins University

21 RECEPTORES OPIÓIDES

22 Opiopeptinas Classificação Principais proteínas precurssoras
Endorfinas: endógeno + morfina (protótipo = b-endorfina) encefalinas dinorfinas Principais proteínas precurssoras POMC (pró-opiomelanocortina) Pró-encefalina (pró-encefalina A) Pró-dinorfina (pró-encefalina B)

23 Opiopeptinas

24 Opiopeptinas 1995 – ORFANINA FQ (OFQ) = NOCICEPTINA (N)
GENE AINDA NÃO FOI CLONADO Peptídeos derivados da Pro-orfanina

25 Opiopeptinas

26 N/OFQ (ORL-1 – OPIOID-RECEPTOR-LIKE 1)
Receptores Opióides SUBTIPOS: mu (m) capa (k) delta (d) sigma (s) (NMDA) N/OFQ (ORL-1 – OPIOID-RECEPTOR-LIKE 1)

27 opióides X N/OFQ

28 AMPc K+   CA2+ RECEPTOR OPIÓIDE – m, k, d Gi/o NH2 COOH
extracelular membrana celular citoplasma Gi/o AMPc K+   CA2+ MAP COOH

29 Opiopeptinas Inibem seu neurônio alvo
São seletivos para subtipos específicos de receptores opióides Atuam junto com outros neurotransmissores (GLU, ACh, 5-HT e NE) Atuam junto com outros neuro-peptídeos (substância P no corno dorsal)

30 Opiopeptinas Presentes em áreas sabidamente envolvidas na dor/analgesia (matéria conzenta periaquedutal, núcleo reticular paragigantocelular e medula espinhal) Provoca analgesia quando injetada nestas áreas

31 Opiopeptinas Sabe-se que os agonistas opióides, os quais são utilizados clinicamente, atuam através da suplementação das respostas fisiológicas homeostáticas mediadas pelas opiopeptinas

32 EFEITOS FUNCIONAIS – RECEPTORES OPIÓIDES

33 SELETIVIDADE DOS AGENTES OPIÓIDES E PEPTÍDIOS PARA DIFERENTES SUBTIPOS DE RECEPTORES

34 Opióides Analgésicos Farmacocinética:
Biodisponibilidade: via oral é variável; tb absorvida por v.o. e i.m. Para morfina, a absorção após administração oral é utilizada no tratamento da dor crônica, mas há efeito significativo de primeira passagem Fatores afetando a biodisponibilidade após administração oral: magnitude e velocidade de absorção grau de inibição das ondas propulsivas peristálticas grau do efeito de primeira pasagem

35 Opióides Analgésicos Farmacocinética:
Distribuídos para todo os componentes do organismo, incluindo o feto Distribuição no SNC é variável com agentes mais lipofílicos tendo maior acesso Alguma ligação às proteínas plasmáticas

36 Opióides Analgésicos Farmacocinética:
Metabolismo é principalmente por glucuronidação no fígado, sendo que o derivado na posição 6 (OH) é mais ativo que a morfina Excreção de metabólitos polares na urina

37 Agonistas Opióides Efeitos no SNC:
analgesia - ambos componentes da dor são afetados: afetivo e sensorial euforia/disforia - devido aos efeitos nos receptores mu e capa, respectivamente sedação - algumas espécies excitação (gatos, cavalos) depressão respiratória - causa da morte na superdosagem - diminui a responsividade ao aumento da pCO2 - ef. dose-dependente supressão da tosse miose - devido às ações parasimpáticas (bloqueáveis pela atropina) Pequena tolerância a esse efeito

38 Agonistas Opióides Efeitos no SNC:
náusea e vômitos - estimulação da zona quimiorreceptora de disparo do vômito no bulbo rigidez de tronco - aumento do tônus muscular - mais pronunciada com agentes lipofílicos (fentanil) diminuição do limiar de crises convulsivas - efeito incomum de altas doses de agonistas mu. Existem diferenças individuais

39 Agonistas Opióides Efeitos no SNC: Disforia
Disforia é uma mudança repentina e transitória do estado de ânimo, tais como sentimentos de tristeza, pena, angústia. É um mal estar psíquico acompanhado por sentimentos depressivos, tristeza, melancolia e pessimismo. 

40 Agonistas Opióides Efeitos no Sistema Cardiovascular:
pouco efeito no coração (talvez alguma bradicardia) hipotensão arterial – altas doses (liberação de histamina, depressão central dos mecanismos de estabilização vasomotora) Aumento da pressão intracraniana se a pCO2 aumenta (possível contraindicação no traumatismo craniano)

41 Agonistas Opióides CONSTIPAÇÃO Efeitos no Trato Gastrointestinal:
Intestino Grosso inibição das ondas propulsivas peristálticas aumento do tonus passagem retardada com aumento na absorção de fluídos CONSTIPAÇÃO pequeno desenvolvimento de tolerância

42 Agonistas Opióides Efeitos no Trato Gastrointestinal:
Intestino Delgado tonus de repouso é aumentado com espasmos periódicos dimuição da amplitude de contrações não-propulsivas

43 Agonistas Opióides Efeitos no Trato Gastrointestinal: Estômago
diminuição da motilidade aumento do tonus diminuição da secreção de HCl

44 Agonistas Opióides Efeitos em outros sistemas: Trato biliar
Cólica biliar como resultado da constrição da musculatura lisa biliar Constrição do esfincter de Oddi levando ao refluxo das secreções biliares e pancreáticas (nitrito de amila e a aminofilina – reduzem os espasmos)

45 Agonistas Opióides Efeitos em outros sistemas: Útero:
agonistas opióides podem prolongar o trabalho de parto pela redução do tonus da musculatura lisa Trato Genitourinário: prejuízo da função renal devido a diminuição do fluxo sangüíneo renal e do aumento da liberação do HAD aumento do tonus ureteral e da bexiga podendo levar a retenção urinária

46 Agonistas opióides Efeitos em outros sistemas: Neuroendócrino
LIBERAÇÃO AUMENTADA hormônio antidiurético prolactina somatotropina LIBERAÇÃO DIMINUIÍDA hormônio luteinizante efeitos provavelmente mediados pelo hipotálamo

47 Princípios do Uso Clínico de Agonistas Opióides
Analgesia: Melhor na presença de dor intensa e constante. Embora atenuada, a dor é ainda percebida. A reação à dor é diminuída “It’s a funny thing. The pain is still there, but it does not bother me” Solomon Snyder, 1996

48 Dor Associada ao Câncer
Preconceitos sobre tolerância, dependência física e dependência psicológica NÃO devem impedir o tratamento adequado do paciente Tratamentos novos incluem o controle da analgesia pelo paciente, intervalos fixos de doses e fentanil transdérmico

49 Obstétrico: Parto Efeitos no útero podem prolongar o trabalho de parto
Opióides podem atravessar a barreira placentária. Podem resultar em depressão neonatal opióide (reversível com antagonistas de opióide) meperidina pode produzir menos depressão neonatal

50 Obtida com doses menores
Supressão da Tosse Obtida com doses menores que as necessárias para analgesia Provavelmente devida a atividade agonista nos receptores não associados com analgesia (2) Dextrometorfan Codeína

51 Cólica Biliar Alívio da Diarréia
Doses muito baixas aumentam a dor devido ao aumento de tonus da musculatura lisa Alívio da Diarréia Obtida com doses menores que as necessárias para analgesia loperamida difenoxilato (+ atropina) difenoxina (+ atropina)

52 Uso em Anestesia Agente pré-anestésico ou como coadjuvante de outros agentes: as propriedades sedativas, ansiolíticas e analgésicas podem ser todas úteis Agente anestésico primário : mais comum em cirurgia cardiovascular para minimizar a depressão cardiovascular Anestésico Regional : via de administração: nos espaços epidural ou subaracnóide da coluna espinhal

53 Contraindicações Gerais no Uso de Analgésicos Opióides:
uso de agonista/antagonistas mistos com agonistas puros - diminuição da analgesia ou precipitação de síndrome de abstinência pacientes com insuficiência hepática, renal ou da função pulmonar pacientes com lesão cranioencefálica - retenção de CO2 pela depressão respiratória resulta em vasodilatação cerebral pacientes grávidas - pode causar dependência e síndrome de abstinência no recém-nascido pacientes com doenças endócrinas - pacientes com insuficiência adrenal ou hipotireiodismo podem ter respostas exageradas pacientes com história de abuso ou doenças afetivas

54 antidepressivos tricíclicos
Agonistas Opióides Interações com outras drogas: A analgesia e os efeitos depressores centrais podem ser acentuados por: barbitúricos álcool fenotiazinas IMAO antidepressivos tricíclicos

55 Opióides Agonistas/Antagonistas
Propriedades Agonistas analgesia - difere entre os compostos, mas são normalmente usados para dor de moderada a intensa toxicidade, incluindo depressão respiratória, pode ser observada em doses altas

56 Opióides Agonistas/Antagonistas
Propriedades Antagonistas precipitam sintomas de abstinência em usuários crônicos de agonista opióide alguns eliciam efeitos psicotomiméticos (alucinações visuais, disforia, pesadelos e depersonalização) (receptores capa) aumentam o trabalho cardíaco pelo aumento da pressão pulmonar arterial e pressão venosa (contraindicados em insuficiência cardíaca congestiva)

57 Antagonistas opióides
protótipo = Naloxona reverte a ação ou bloqueia a ação de agonistas útil na superdosagem por opióides precipita síndrome de abstinência em usuários crônico de opióides útil no tratamento de alguns dependentes já sem droga

58 Ordem de uso dos Analgésicos para dor de moderada a intensa
Aspirina ou acetaminofeno Drogas anti-inflamatórias não-esteróides Codeína ou preparações em combinação com codeína Agonistas, parcial ou mistos agonista/antagonistas fracos a moderado Agonista opióide forte (morfina)

59 tratamento da dependência por opióide
Uso/Abuso de opióides tolerância dependência abstinência superdosagem tratamento da dependência por opióide

60 Tolerância tolerância pode se desenvolver para todos os agonistas opióides com tolerância cruzada entre os agonistas opióides velocidade de desenvolvimento varia entre os agentes mas geralmente desenvolvem-se mais rapidamente para as drogas mais potentes e/ou com doses maiores há especifidade no desenvolvimento da tolerância (não há tolerância para a miose ou constipação) tolerância pode ser grande (até 35-vezes)

61 Dependência acompanha o desenvolvimento da tolerância
pode incluir dependência física e psicológica síndrome de abstinência é observada após a interrupção do uso da droga ou no tratamento com antagonistas opióides ou agonistas/antagonistas mistos

62 crônico agudo Morfina ? Eric J. Nestler,1999 K+ AMPc Na+ TH núcleo Fos
Receptor Opióide Adenilil ciclase Membrana celular Gi/o AMPc Na+ excitabilidade elétrica alterada PKA Síntese de catecolamina alterada TH ? Proteínas Regulação dos fatores de transcrição Regulação de processos celulares CREB Fos crônico expressão gênica alterada agudo núcleo

63 Sintomas da abstinência a opióides
8-12 h; pico: 36-72h; duração: 5-10 dias rinorréia lacrimejamento bocejos calafrios piloereção hiperventilação hipertermia midríase vômitos diarréia ansiedade Nenhum - Monitorizar o paciente. Desintoxicar o paciente com metadona ou buprenorfina Tratamento:

64 Superdosagem com Agonista Opióide: Sintomas Clínicos
Primários: “Tríade de sinais” letargia ou coma depressão respiratória - causa da morte pupilas puntiformes (normóxico) pupilas dilatadas (hipóxico)

65 Superdosagem com agonista opióide: sintomas clínicos
Secundários: hipotensão hipotermia com pele umida ou fria edema pulmonar convulsões (principalmente em crianças) hipóxia com pupilas dilatadas

66 Superdosagem com Agonista Opióide: Tratamento
identificar a droga mais provável assistência respiratória e a outras funções vitais administração de antagonista opióide (naloxona) se determinado que outras drogas foram também usadas, trata-se também a superdosagem dessas drogas

67 Tratamento da Dependência de Opióides:
Desintoxicação administrar doses baixas de metadona ou buprenorfina oralmente várias vezes diariamente por vários dias - esse tratamento impede a abstinência de heroína/morfina a abstinência após interrupção de metadona ou buprenorfina é muito mais tolerável do que a abstinência de heroína/morfina

68 Tratamento da Dependência de Opióides:
Terapia de Substituição/Manutenção Uso de metadona (Dolofina), acetato de levometadil (L-a-acetilmetadol ou LAAM) ou buprenorfina agentes absorvidos por via oral, afastam os dependentes da injeção meia-vida longas mantém estáveis os níveis de opióides doses altas são dadas assim que há desenvolvimento de tolerância cruzada às propriedades reforçadoras de outros opióides como heroína

69 Tratamento da Dependência de Opióides Terapia com Antagonista
principalmente com o uso de naltrexona - meia-vida longa (~10 h), boa absorção oral bloqueio dos efeitos reforçadores dos agonistas pacientes precisam estar altamente motivados para manter-se sem droga

70 PERSPECTIVAS INIBIDORES - ENCEFALINASE – TIORFAN, RB120 – analgesia, sem causar dependência NEUROPEPTÍDIOS – SOMATOSTATINA E CALCITONINA – analgesia via intratecal ANTAGONISTAS DE SUBSTÂNCIA P – analgésicos ANÁLOGOS DA ADENOSINA E INIBIDORES DA ADENOSINA QUIANSE AGONISTAS DOS RECEPTORES NICOTÍNICOS – EPIBATIDINA TRANSPLANTE DE CÉLULAS DA MEDULA SUPRA-RENAL SECRETORAS DE ENCEFALINA NO CANAL MEDULAR

71 PERSPECTIVAS ENZIMAS ENVOLVIDOS NO PROCESSAMENTO DE PEPTÍDIOS:
Pro-hormônio Convertases: PC1 e PC2 – clonadas e expressas somente no SNC e estruturas neuroendócrinas

72 Referências Bibliográficas
REISINE, T. & PASTERNAK, G. Opioid analgesic and antagonists. in: Hardman, J.G.; Gilman, A.G. & Limbird, L.E. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. McGraw- Hill, New York, 1996. SIEGEL, G.J.; AGRANOFF, B.W.; ALBERS, R.W.; FISHER, S.K.; UHLER, M.D. In: BASIC NEUROCHEMISTRY: molecular, cellular, and medical aspects, Lippincott-Raven New York, 1999. RANG, H.P.; DALE, M.M.; RITTER, J.M. & GARDNER, P. Analgesic drugs. in: Pharmacology. Churchill Livingstone, Nova York, 1995. NESTLER, E,J,, HYMAN, S.E., MALENKA, R.C. – Molecular Neuropharmacology. A Foundation for Clinical Neuroscience. McGraw-Hill, 2001