APOPTOSE Professora: Maria Marta Figueiredo

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1 APOPTOSE Professora: Maria Marta Figueiredo

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3 APOPTOSE A APOPTOSE é um processo ativo cuja marca registrada é a autodigestão controlada dos constituintes celulares, devido à ativação de proteases endógenas e pode ser comparada metaforicamente a um “suicídio celular”. A célula morre de forma ordenada sem prejudicar células vizinhas.

4 APOPTOSE APOPTOSE Morte Fisiológica e Patológica Depende de ATP
Não há autólise Ativação de Enzimas Celulares como Caspases e Endonucleases Núcleo Contração Condensação Fragmentação APOPTOSE

5 Onde ocorre APOPTOSE?

6 Modelos e Mecanismos Na EMBRIOGÊNESE (separação de dedos dos membros, ...) Na IMUNOGÊNESE maturação de células T Na REGULAÇÃO HORMONAL  prolactina leva à involução de glândulas mamárias, endométrio na menstruação, atresia folicular do ovário na menopausa.

7 Apoptose - Causas Fisiológicas

8 - NEOPLÁSICAS ( apoptose)
Modelos e Mecanismos Nas DOENÇAS - NEOPLÁSICAS ( apoptose) - INFECÇÃO VIRAL (eliminação de células T – HIV) Na DOENÇA NEURODEGENERATIVA Morte dos neurônios Morte induzida por células T citotóxicas – rejeição celular

9 APOPTOSE – Causas Patológicas
Linfócitos T CD8+ citotóxicos – Célula Alvo em Apoptose

10 APOPTOSE – Causas Patológicas
Célula Alvo em Apoptose - Linfócitos T CD8+ citotóxicos

11 Características Atinge células individualmente;
A célula se encolhe e o citoplasma fica denso;

12 Características A cromatina se torna condensada e disposta em grumos colados à carioteca;

13 Características O núcleo se fragmenta (cariorrexe);
A membrana citoplasmática emite projeções e forma brotamentos que contêm fragmentos do núcleo;

14 Características Fragmentação das células em múltiplos brotos (corpos apoptóticos). *Fagocitose por MO

15 Características

16 CARACTERÍSTICAS MICROSCÓPICAS – H&E
APOPTOSE CARACTERÍSTICAS MICROSCÓPICAS – H&E

17 Características

18 Importância Regulação celular
Crescimento celular do câncer por supressão da morte celular Deleção de células anormais danificadas, por radiação, toxinas ou outros estímulos

19 Indução: Mecanismos Sinais extrínsecos: - ligantes a receptores;
- radiação ionizante; - infecção viral ou fatores químicos; Linfócito-T citotóxico; Privação de fatores de crescimento; Estímulos internos.

20 APOPTOSE – Características bioquímicas
Clivagem de proteínas do citoesqueleto  caspases Entrecruzamento de proteínas  corpos apoptóticos Quebras típicas do DNA por endonucleases  200 pb (gel em “escada”) Reconhecimento fagocítico  fosfatidilserina e trombospondina

21 Bioquímica da apoptose:
Mecanismos Bioquímica da apoptose: Receptores de Morte - Iniciam as cascatas de Caspases – Pertencem à superfamília TNF (tumor necrosis family): - CD95 (ou Fas) - TNF R1 (TNF Receptor 1) - Linfócitos T - DR4 e DR5

22 Mecanismos Caspases Estão presentes no citosol sob a forma de pró-enzimas inativas, tornando-se ativas após clivagem proteolítica. Quando ativas clivam proteínas chaves: - Proteínas que inativam a DNAase - Na manutenção da integridade da estrutura celular. Reação de amplificação - cascata

23 Mecanismos Via extrínseca Receptor CD95 (Fas)

24 Mecanismos Via intrínseca

25 Mecanismos Proteínas que controlam o sinal apoptótico e estabelecem conecção ao programa de execução Mitocôndria – alteração da permeabilidade da membrana Liberação de Citocromo c Ativação de caspases. Proteínas reguladoras intracelulares Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-w, Bcl-1 e A1 -proteínas anti-apoptóticas Bax, Bad, Bid proteínas pró-apoptóticas IAP- Liga às caspases inibe a atividade ou ativação. Bcl2 Bad-Bcl2 Bcl2 Apaf1 Bax

26 Gene p53 – crítico - envolvido no controle da apoptose.
Mecanismos Gene p53 – crítico - envolvido no controle da apoptose. Governa a resposta celular a danos ao DNA. Defeito- células deixam de morrer e proliferam acumulando danos genéticos que podem gerar o câncer

27 Integração Sinais extracelulares regulam os sinais intracelulares apoptóticos (ativa ou inibi). Ação – regulam os níveis ou atividades dos membros das famílias Bcl2 e IAP. Se há danos DNA, há interrupção da fase antes de ir para fase S. O sinal de parada em G1 é dado pela p53 (níveis intracelulares aumentam) G1/S-ciclina –replicação DNA S-ciclina- inicio da replicação M-ciclina – eventos da mitose As cdks são inibidas por sinais (- ), CC para

28 Abertura do poro mitocondrial
Mecanismos Integridade Celular: o poro de transição de permeabilidade mitocondrial se mantém habitualmente fechado. Expressão de Bax  expressão p53 Abertura do poro mitocondrial Ativação das caspases (liberação do citocromo c) Lesão do DNA Abertura do poro de algumas mitocôndrias Depleção de ATP APOPTOSE NECROSE

29 Mecanismos

30 Doenças Infecciosas – Shigelose
Mecanismos Doenças Infecciosas – Shigelose Bactérias do Gênero Shigella possuem plasmídeos que codificam fatores ativadores das caspases induz apotose em macrófagos propagação do microorganismo

31 Mecanismos

32 NECROSE E APOPTOSE

33 NECROSE E APOPTOSE CARACTERÍSTICAS NECROSE APOPTOSE Estímulo
Patológico Fisológico ou Patológico Ocorrência Grupo de Células Células Individuais Reversibilidade Irreversível Ativação de Endonucleases Não Sim Liberação de Enzimas Lisossomais Inflamação Exsudativa Presente Ausente Alterações Nucleares Presente (Cariorrexe) Morfologia Tumefação e Lise Celular Corpos Apoptóticos

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