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Terapia Alvo O que os cirurgiões devem saber Yeni Verônica Nerón Yeni Verônica Nerón Oncologia e Pesquisa Clínica Oncologia e Pesquisa Clínica Membro do.

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1 Terapia Alvo O que os cirurgiões devem saber Yeni Verônica Nerón Yeni Verônica Nerón Oncologia e Pesquisa Clínica Oncologia e Pesquisa Clínica Membro do LACOG Membro do LACOG CEPON-SC CEPON-SC

2 Não tenho conflitos de interesse a declarar para esta palestra

3 Cancer Pulmonar : Incidência e Mortalidade Cancer Pulmonar : Incidência e Mortalidade Câncer de pulmão é a primeira causa de morte em homens portadores de neoplasia e a segunda em mulheres, com uma estimativa de mais de 1.6 millões de novos casos e 1.4 millões de mortes/ano no mundoCâncer de pulmão é a primeira causa de morte em homens portadores de neoplasia e a segunda em mulheres, com uma estimativa de mais de 1.6 millões de novos casos e 1.4 millões de mortes/ano no mundo Novos casos no Brasil (2014) , homens e mulheresNovos casos no Brasil (2014) , homens e mulheres 40% se apresentam em estádio IV40% se apresentam em estádio IV 5 anos de SV: 15.7 % (todos os estádios) e 3% no estádio clínico IV5 anos de SV: 15.7 % (todos os estádios) e 3% no estádio clínico IV NCI. Non-small-cell lung cancer treatment (PDQ ® ). ACS. Cancer facts & figures: CDC. Lung cancer rates by race and ethnicity. Howlader N, et al. SEER cancer statistics review. Mortes por sítios primários (2012) Outros tipos Câncer Pulmão 180, , , , ,000 80,000 60,000 40,000 20,000 0 Pulmão Próstata Pâncreas Mama Cólon

4 Cancer Pulmonar: Histologia Wahbah M, et al. Ann Diagn Pathol. 2007;11: % 40% 15% 30% Small-cell carcinoma Large-cell carcinoma Squamous cell carcinoma Adenocarcinoma

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7 Biomarcadores em Câncer Biomarcadores tumorais: são alterações genéticas, proteínas endógenas ou metabólitos cujas quantidades ou modificações são indicativas do estado do tumor, características de progressão e resposta a terapias, presentes em tecidos tumorais e fluidos corporais Biomarcadores tumorais: são alterações genéticas, proteínas endógenas ou metabólitos cujas quantidades ou modificações são indicativas do estado do tumor, características de progressão e resposta a terapias, presentes em tecidos tumorais e fluidos corporais Biomarcador preditivo: indica o provável efeito do tratamento sobre o paciente Biomarcador preditivo: indica o provável efeito do tratamento sobre o paciente Biomarcador de diagnóstico: revela a presença da doença no organismo Biomarcador de diagnóstico: revela a presença da doença no organismo Biomarcador prognóstico: indica como uma doença particular pode progredir em um caso individual independente do tratamento Biomarcador prognóstico: indica como uma doença particular pode progredir em um caso individual independente do tratamento asco.org/edbook-2013 asco.org/edbook-2013

8 BIOMARCADORES EM CA PULMÃO Até o presente não existe um marcador preditivo de resposta que nos ajude a selecionar um paciente para uso de quimioterapia. Até o presente não existe um marcador preditivo de resposta que nos ajude a selecionar um paciente para uso de quimioterapia. A diferente resposta ao pemetrexed para tumores escamosos e não escamosos parece ser devido à presença de níveis altos da enzima Thymidylate Synthase no tipo escamoso (não validado) A diferente resposta ao pemetrexed para tumores escamosos e não escamosos parece ser devido à presença de níveis altos da enzima Thymidylate Synthase no tipo escamoso (não validado) Na terapia adjuvante o ERCC1 é importante no reparo do DNA, parece ter um valor prognóstico e preditivo, no entanto não foi possível validar os resultados com anticorpos anti ERCC1 Na terapia adjuvante o ERCC1 é importante no reparo do DNA, parece ter um valor prognóstico e preditivo, no entanto não foi possível validar os resultados com anticorpos anti ERCC1 Estudos em andamento estão selecionando pacientes com altos níveis de ERCC1 para receberem QT sem platina. Estudos em andamento estão selecionando pacientes com altos níveis de ERCC1 para receberem QT sem platina. KRAS mutado: é controverso o seu uso para selecionar pacientes para QT ou para terapia alvo (EGFR-TKIs), presente em 20% no CPNPC (códons 12 e 13), incomum no tipo escamoso KRAS mutado: é controverso o seu uso para selecionar pacientes para QT ou para terapia alvo (EGFR-TKIs), presente em 20% no CPNPC (códons 12 e 13), incomum no tipo escamoso É um marcador fraco, de mal prognóstico, ele não pode ser recomendado para excluir pacientes de tratamento É um marcador fraco, de mal prognóstico, ele não pode ser recomendado para excluir pacientes de tratamento asco.org/edbook-2013 asco.org/edbook-2013

9 ALVOS MOLECULARES

10 EGFR EGFR mutado: 13% em caucasianos, em asiáticos chega a 40%. 86% das mutaçõs são deleções no éxon 19 e mutações pontuais no éxon 21. É forte marcador preditivo de resposta e prognóstico de longa sobrevida em ptes tratados com EGFR-TKIs, seu teste é mandatório ANTES de iniciar o tratamento 1ª linha em ptes com CPNPC EC IV não escamoso EGFR mutado: 13% em caucasianos, em asiáticos chega a 40%. 86% das mutaçõs são deleções no éxon 19 e mutações pontuais no éxon 21. É forte marcador preditivo de resposta e prognóstico de longa sobrevida em ptes tratados com EGFR-TKIs, seu teste é mandatório ANTES de iniciar o tratamento 1ª linha em ptes com CPNPC EC IV não escamoso No tratamento de MANUTENÇÃO, os estudos têm mostrado uma interação quantitativa e não qualitativa com o EGFR, beneficiando-se da terapia com TKIs tanto os ptes com EGFR mutado como sem mutação No tratamento de MANUTENÇÃO, os estudos têm mostrado uma interação quantitativa e não qualitativa com o EGFR, beneficiando-se da terapia com TKIs tanto os ptes com EGFR mutado como sem mutação asco.org/edbook-2013 asco.org/edbook-2013

11 EML4-ALK Translocação/Fusão EML4-ALK (echinoderm microtubule-associated proteinlike 4- anaplastic lymphoma Kinase): alvo molecular presente em 4% CPNPC, particularmente elevado em fumantes leves ou não fumantes, SEM mutação no EGFR chegando a estar presente em 34% neste tipo de pacientes. Esse alvo molecular em ptes com bom PS está associado a maior sobrevida. Confere sensibilidade ao crizotinib Translocação/Fusão EML4-ALK (echinoderm microtubule-associated proteinlike 4- anaplastic lymphoma Kinase): alvo molecular presente em 4% CPNPC, particularmente elevado em fumantes leves ou não fumantes, SEM mutação no EGFR chegando a estar presente em 34% neste tipo de pacientes. Esse alvo molecular em ptes com bom PS está associado a maior sobrevida. Confere sensibilidade ao crizotinib ROS1: é um receptor de tirosina-quinasa da família dos receptores de insulina, fusões no ROS1 se encontram em até 2.6% casos de CPNPC. Também confere sensibilidade ao crizotinib com uma taxa de resposta atingida no estudo PROFILE 1001 de 57% ROS1: é um receptor de tirosina-quinasa da família dos receptores de insulina, fusões no ROS1 se encontram em até 2.6% casos de CPNPC. Também confere sensibilidade ao crizotinib com uma taxa de resposta atingida no estudo PROFILE 1001 de 57% Tanto as mutações no EGFR como as translocações em EML4/ALK foram validadas na clínica e incorporadas nos paradigmas atuais de tratamento do CPNPC. Tanto as mutações no EGFR como as translocações em EML4/ALK foram validadas na clínica e incorporadas nos paradigmas atuais de tratamento do CPNPC. asco.org/edbook-2013 asco.org/edbook-2013

12 VEGFR

13 MET em Oncogenêse MET é um receptor tyrosine kinaseMET é um receptor tyrosine kinase MET gene localizado no cromossoma 7 (7q21–q31)MET gene localizado no cromossoma 7 (7q21–q31) Produce o receptor HGFProduce o receptor HGF Alterações no MET disregulam a ativação da via MET/HGF Alterações no MET disregulam a ativação da via MET/HGF – Superexpressão proteica – Aumento nas copias do gene (amplificação) – Mutações Efeitos biológicos negativos resultam em neoplasia malignas e metástases Efeitos biológicos negativos resultam em neoplasia malignas e metástases Sadiq AA, Salgia R. J Clin Oncol. 2013;31: Sattler M, Salgia R. Update Cancer Ther. 2009;3: Feng Y, Thiagarajan PS, Ma PC. J Thorac Oncol. 2012;7:

14 Aberraçoes no MET em NSCLC Proteina MET está superexpressa em 25-75% of NSCLC associado a um mal prognóstico Proteina MET está superexpressa em 25-75% of NSCLC associado a um mal prognóstico MET oncogene amplificado: MET oncogene amplificado: Ocorre em 3% a 7% dos NSCLC não tratados, por tanto, a resistencia primária aos TKIs é pouco frecuente Frecuentemente ocorre em 21% dos tumores previamente tratados com EGFR TKIs. Configura um importante mecanismo de resistência adquirida aos EGFR TKIs in 5% to 20% of NSCLC Configura um importante mecanismo de resistência adquirida aos EGFR TKIs in 5% to 20% of NSCLC Niveis sorológicos elevados de HGF tem sido relacionado com uma biologia tumoral mais agressiva e pior prognóstico em NSCLC/SCLC Niveis sorológicos elevados de HGF tem sido relacionado com uma biologia tumoral mais agressiva e pior prognóstico em NSCLC/SCLC 1. Ichimura E, et al. Jpn J Cancer Res. 1996;87(10): Ma PC, et al. Cancer Res. 2005;65(4): Benedittini E, et al. Am J Pathol. 2010;177(1): Cappuzzo F, et al. Ann Oncol. 2009;20: Bean J, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104:20932– Engelman JA, et al. Science. 2007;316:1039– Sequist LV, et al. Sci Transl Med. 2011;3:75ra26-75ra Ujiie H, et al. Anticancer Res. 2012;32: Hosoda H, et al. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2012;18: Onitsuka T, et al. J Thorac Oncol. 2010;5:

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16 Algorítmo de tratamento em 1ª linha para NSCLC avançado (2013) Algorítmo de tratamento em 1ª linha para NSCLC avançado (2013) Diagnóstico EGFR Mutação Positivo or ALK Fusion Positivo Baixo PSBom PS Erlotinib, Afatinib or Crizotinib (até progressão) MolecularClínico(PS) Não EscamosoEscamosoAgente único ou Quimioterapia Combinada Bevacizumab Elegível Bevacizumab Inelegível Platinum/Pemetrexed (ou outro*) ± Bevacizumab Platinum/Pemetrexed (ou outro*) Platinum Doublet* *with docetaxel, paclitaxel, gemcitabine, vinorelbine, or nab-paclitaxel Histológico Clínico Adapted from Gandara DR, et al. Clin Lung Cancer. 2009;10:

17 Considerações para Tratamento de primeira linha em NSCLC avançado Performance status Idade Função dos orgãos, estado nutricional HemoptiseHistologia Variáveis moleculares Outros Metástases em SNC Metástases em SNC Terapias prévias: adjuvantes ou para doença localmente avançada

18 Caso 1 Pte feminina de 45 anos apresenta tosse persistente Sem hemoptise Fumava 10 cigarros/dia Parou há 18 anos KPS: 90% PET/CT Massa de 4.5-cm em LSE Múltiplas metástases pulmonares e ósseas PAAF da lesão em LSE diagnostica CPNPC (NOS) Poucas células malígnas identificadas que sugerem adenocarcinoma TTF-1+ MRI cerebral: negativa MRI cerebral: negativa

19 Teste Molecular: EGFR e ALK Podem ser testados o tumor primário ou a metástase A diferença entre a mutação do tumor primário e a da metástase é rara (ptes não tratados previamente) O resultado do teste molecular para EGFR e ALK deveria estar disponível em até 2 semanas após recebida a amostra O uso de soluções fixadoras com metais pesados ou soluções ácidas podem comprometer o teste molecular Ex.: soluções decalcificadoras de ossos Lindeman NI, et al. J Thorac Oncol. 2013;13:

20 IPASS: PFS em EGFR mutado Randomizado fase III trial; Pts não tratados previamente com NSCLC (N = 1217) avançado, Braço 1 (gefitinib) Braço 2 (Carboplatino/Paclitaxel) PFS: gefitinib superior a carboplatin/paclitaxel EGFR mutado foi fortemente preditivo para SLP (e resposta tumoral) comparando tratamento 1ª linha com gefitinib vs carboplatin/paclitaxel Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361: EGFR Mutado HR: 0.48 (95% CI: ; P <.001) Probability of PFS Mos Since Randomization EGFR Não Mutado HR: 2.85 (95% CI: ; P <.001) Probability of PFS Mos Since Randomization Gefitinib Pac/carbo Gefitinib Pac/carbo

21 Tratamento 1ª linha com EGFR TKIs vs Quimioterapia em ptes EGFR-Mutados StudyTreatmentNMedian PFS, MosMedian OS, Mos Maemondo Gefitinib vs carboplatin/ paclitaxel vs 5.4 (P <.001) 30.5 vs 23.6 (P =.31) Mitsudomi [2,3] Gefitinib vs cisplatin/ docetaxel vs 6.3 (P <.0001) 36 vs 39 (HR: 1.19) OPTIMAL Erlotinib vs carboplatin/ gemcitabine vs 4.6 (P <.0001) HR: (P =.65) EURTAC [6] Erlotinib vs platinum-based chemotherapy vs 5.2 (P <.0001) 19.3 vs 19.5 (P =.87) LUX-Lung 3 Afatanib vs CDDP/pemetrexed vs 6.9 (P =.001) Not reported 1. Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010;362: Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010;11: Mitsudomi T, et a. ASCO Abstract Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2011;12: Zhang C, et al. ASCO Abstract Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012;13: Sequist LV, et al. J Clin Oncol [epub ahead of print]. EURTAC [6]

22 1. Soda M, et al. Nature. 2007;448: McDermott U, et al. Cancer Res. 2008;68: Koivunen JP, et al. Clin Cancer Res. 2008;14: Kwak EL, et al. ASCO Abstract Kwak EL, et al. N Engl J Med. 2010;363: US Food and Drug Administration. Fusão EML-4/ALK em NSCLC Preclinical studies document antitumor activity of ALK inhibitors in lung cancer cell lines and xenografts [2,3] EML4-ALK chromosomal rearrangements reported in NSCLC [1] Crizotinib antitumor activity in advanced cancers with EML4-ALK rearrangement [4] Crizotinib produces a response in 47/82 ALK+ patients and a 6-mo PFS of 72% [5] FDA approves crizotinib for treatment of ALK+ NSCLC [6]

23 EML4/ALK Translocações Fenótipo típico Homem ou mulher não tabagista Adenocarcinoma Não responde ou responde pouco aos EGFR TKI; resposta convencional à quimioterapia padrão Não se sobrepõe ao EGFR mutado Camidge DR, et al. Lancet Oncol. 2012;13: Crizotinib in ALK-Positive NSCLC (N = 143) Change From Baseline (%) PD SD PR CR

24 Caso 1: Importante lembrar Obter adequado tecido tumoral para exame histológico e molecular em CPNPC deve ser considerado como conduta padrão Obter adequado tecido tumoral para exame histológico e molecular em CPNPC deve ser considerado como conduta padrão O teste para mutações em EGFR e ALK fusion é crítico para tomar decisões terapêuticas O teste para mutações em EGFR e ALK fusion é crítico para tomar decisões terapêuticas O teste deve ser finalizado em até 2 semanas para assegurar o início do tratamento no tempo correto O teste deve ser finalizado em até 2 semanas para assegurar o início do tratamento no tempo correto A terapia Alvo em primeira linha para ptes com mutação EGFR ou Fusão ALK é padrão de tratamento A terapia Alvo em primeira linha para ptes com mutação EGFR ou Fusão ALK é padrão de tratamento

25 PCDS, masculino, 43 anos, não fumante, PS 90% Bx transbrônquica da lesão primária em LID Adenocarcinoma EGFR mutado em uso de Gefitinib 250mg VO/dia Início do tratamento em 14/Set/2013

26 Caso 2 Mulher, 69 anos, apresenta tosse e dispneia aos esforços Parou de fumar há 8 anos, ainda trabalha Rx Tx: mostra massa de 4-cm no LSD CT confirma a massa e mostra 3 lesões hepáticas e nódulo de 3 cm na adrenal esquerda MRI cerebral: negativa MRI cerebral: negativa PET confirma os achados anteriores e não mostra metástases ósseas ECOG performance score 1 HMP: DBPOC leve

27 Caso 2 O radiologista define a massa adrenal como a mais acessível para biopsia São realizadas 3 core biopsias assim como PAAF A Patologia mostra adenocarcinoma TTF1 moderadamente diferenciado Teste Molecular: EGFR and KRAS não mutados EGFR and KRAS não mutados Negativo para translocação EML4-ALK e ROS1

28 Considerações para tratamento de 1ª linha em ptes com EFGR ou ALK não alterados Considerações para tratamento de 1ª linha em ptes com EFGR ou ALK não alterados Estabelecer corretamente a histologia no diagnóstico NonsquamousSquamousMixed Escolha do melhor regime quimioterápico Avaliar o rol das terapias alvo específicas AntiangiogênicosAnti-EGFR

29 Inibidores do VEGF Eventos adversos Eventos adversos Comuns: HAS; cefaleia; dano vascular renal manifestado por proteinúria e microangiopatia trombótica Raros: Hemorragia pulmonar ; ICC Manejo Manejo Monitorar o paciente em períodos curtos de tempo Realizar tratamento sintomático dos EA Reduzir a dose do inibidor VEGFR ou até suspender o tratamento Nazer B, et al. Circulation. 2011;124: Hayman SR, et al. Curr Oncol Rep. 2012;14:

30 Bevacizumab Safety Profile: NSCLC Patients Treated in Clinical Trials Grade 3 Adverse Events of Special Interest E4599 [ 1] (15 mg/kg) AVAiL [ 2] (7.5 mg/kg) AVAiL [ 2] (15 mg/kg) SAiL [ 3] ARIES [ 4,5] Patients (%) 1. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355: Reck M, et al. J Clin Oncol. 2009;27: Crinò L, et al. Lancet Oncol. 2010;11: Jahanzeb M, et al. ECCO-ESMO Abstract O Wozniak AJ, et al. ASCO Abstract < NR < Bleeding (All Types) Pulmonary Hemorrhage/ Hemoptysis HypertensionProteinuria

31 ECOG 4599: Phase III Trial of Bevacizumab in Nonsquamous NSCLC Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355: Stratified by RT vs no RT, stage IIIB or IV vs recurrent, weight loss < 5% vs 5%, measurable vs nonmeasurable Treatment-naive patients with confirmed stage IIIB or IV cancer; predominant nonsquamous histology; adequate hematologic, hepatic, and renal function; no CNS metastases (N = 878) PC Paclitaxel 200 mg/m 2 Carboplatin AUC = 6 mg/mL/min (once every 3 wks) x 6 cycles (n = 433*) PCB PC (once every 3 wks) x 6 cycles + Bevacizumab 15 mg/kg (once every 3 wks) until disease progression (n = 417*) *Eligible patients included in analysis.

32 Bevacizumab in Nonsquamous NSCLC: Key Results E4599 [1] (N = 878) AVAiL [2,3] (N = 1043) JO19907 [4] (N = 180) Outcome PCBPC CGB (7.5 mg/kg) CGB (15 mg/kg) PlaceboPCBPlacebo ORR, % P <.001P <.0001P =.0002P =.001 HR for PFS 0.66 (P <.001) 0.75 (P =.0003) 0.85 (P =.046) 0.61 (P =.009) Median PFS, months HR for OS0.79 (P =.003) 0.93 (P = NS) 1.03 (P = NS) 0.99 (P =.95) Median OS, months Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355: Reck M, et al. J Clin Oncol. 2009;27: Reck M, et al. Ann Oncol. 2010;21: Niho S, et al. Lung Cancer. 2012;

33 Advanced-stage, previously untreated NSCLC patients (N = 1725) Cisplatin 75 mg/m 2 on Day 1 + Gemcitabine 1250 mg/m 2 on Days 1 and 8 Six 3-wk cycles Cisplatin 75 mg/m 2 on Day 1 + Pemetrexed 500 mg/m 2 on Day 1 Six 3-wk cycles Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Phase III Study: Gemcitabine + Cisplatin vs Pemetrexed + Cisplatin as First-line Therapy Stratified by: ECOG performance score (0 vs 1) Disease stage (IIIB vs IV) Brain metastases (yes vs no) Sex (male vs female) Pathologic diagnosis (histologic vs cytologic) Treatment center

34 CP vs CG in Advanced NSCLC: OS by Histology Survival Time (Mos) in All Patients With Squamous Histology Survival Probability SquamousNonsquamous Survival Time (Mos) in Patients With Nonsquamous Histology Survival Probability Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26: CP CG CP vs CG Median Survival 11.8 mos 10.4 mos Adjusted HR: 0.81 CP CG CP vs CG Median Survival 9.4 mos 10.8 mos Adjusted HR:

35 Terapia de manutenção É a administração contínua em menor intensidade de um dos medicamentos utilizados em 1ª linha. Geralmente se escolhe o que não é derivado do platino no doublet, até progressão de doença ou toxicidade limitante É a administração contínua em menor intensidade de um dos medicamentos utilizados em 1ª linha. Geralmente se escolhe o que não é derivado do platino no doublet, até progressão de doença ou toxicidade limitante Deve ser discutido com o paciente os prós e contras deste tipo de tratamento Deve ser discutido com o paciente os prós e contras deste tipo de tratamento Estudos que favorecem a manutenção: Estudos que favorecem a manutenção: SATURN: N 1949 pacientes após 4 ciclos de QT randomiza erlotinib vs placebo, mostrou maior SLP com erlotinib SATURN: N 1949 pacientes após 4 ciclos de QT randomiza erlotinib vs placebo, mostrou maior SLP com erlotinib ATLAS: comparou erlotinib +bevacizumab = SLP maior ATLAS: comparou erlotinib +bevacizumab = SLP maior PARAMOUNT: 4 ciclos de Pemetrexed + CDDP e os que não progrediram rand para Pem ou placebo, SLP 4.1 vs 2.8 m em favor do pemetrexed. PARAMOUNT: 4 ciclos de Pemetrexed + CDDP e os que não progrediram rand para Pem ou placebo, SLP 4.1 vs 2.8 m em favor do pemetrexed. AVAPERL: fase III, N 376, após Beva + CDDP + Pemetr foram rand para beva isolado ou bev + Pem, houve aumento SLP, a SG mediana não foi atingida no braço combinado e foi de 15,7 meses no braço do bevacizumab AVAPERL: fase III, N 376, após Beva + CDDP + Pemetr foram rand para beva isolado ou bev + Pem, houve aumento SLP, a SG mediana não foi atingida no braço combinado e foi de 15,7 meses no braço do bevacizumab BR21 e SATURN (analisaram ptes EGFR_WT) apresentaram aumento de SLP e SG BR21 e SATURN (analisaram ptes EGFR_WT) apresentaram aumento de SLP e SG asco.org/ebook-2013 asco.org/ebook-2013

36 PointBreak Phase III Study: Pem/Bev vs Bev as Maint. in Nonsquamous NSCLC Primary endpoint: OS Other endpoints: PFS, ORR, safety, QOL, PK Pemetrexed/Carboplatin/ Bevacizumab for 4 cycles Paclitaxel/Carboplatin/ Bevacizumab for 4 cycles Chemotherapy- naive patients with stage IIIB/IV nonsquamous NSCLC (N = 904) Pemetrexed/Bevacizumab Bevacizumab Patients without disease progression 1. Patel JD, et al. IASLC Abstract LBPL1. 2. ClinicalTrials.gov. NCT

37 Survival Pem + Cb + BevPac + Cb + Bev Median OS, mos HR (95% CI; P value)1.00 ( ; P =.949) Survival rate, % 1 yr yr Patel J, et al Chicago Multidisciplinary Symposium in Thoracic Oncology. Abstract LBPL1. PointBreak: OS From Randomization (ITT) Censoring rate for Pem + Cb + Bev: 27.8%; Pac + Cb + Bev: 27.2% Mos From Induction Survival Probability Pem + Cb + Bev Pac + Cb + Bev

38 Patel J, et al Chicago Multidisciplinary Symposium in Thoracic Oncology. Abstract LBPL1. PointBreak: PFS From Randomization (ITT) *PFS without grade 4 toxicity Mos From Induction PFS (%) Pem + Cb + Bev Pac + Cb + Bev Pem + Cb + BevPac + Cb + Bev Median PFS, mos HR (95% CI; P value)0.83 ( ; P =.012) TTPD, mos HR (95% CI; P value)0.79 ( ; P =.006) ORR, % Median G4 PFS,* mos HR (95% CI; P value)0.74 ( ; P <.001)

39 Câncer Pulmão tipo Escamoso Câncer Pulmão tipo Escamoso Correspondem a 20-30% do CPNPC Platino doublets persistem como terapia padrão Regimes com Gemcitabina- ou taxanos são os mais utilizados O nab-paclitaxel parece oferecer melhor resposta Antiangiogênicos são muito tóxicos neste tipo de pacientes Pemetrexed não está aprovado para este tipo histológico Novas estratégias/estudos clínicos precisam ser criados para este tipo de neoplasia 39

40 Phase III Study: Carboplatin/nab-Paclitaxel vs Carboplatin/Paclitaxel in Adv. NSCLC Primary endpoint: ORR Patients with stage IIIb/IV NSCLC, ECOG PS 0-1, no previous chemotherapy (N = 1050) nab-Paclitaxel 100 mg/m 2 on Days 1, 8, 15 + Carboplatin AUC 6 on Day 1 No premedication Paclitaxel 200 mg/m 2 on Day 1 + Carboplatin AUC 6 on Day 1 Premedication: dexamethasone, antihistamines Stratified by stage (IIIb vs IV), age ( 70 yrs), sex, histology (squamous vs nonsquamous), geographic region 21-day cycles Socinski MA, et al. J Clin Oncol. 2012;30:

41 P =.005 RRR: % 25% Independent Radiologic Review Socinski MA, et al. J Clin Oncol. 2012;30: Carboplatin/nab-Paclitaxel vs Carboplatin/ Paclitaxel in Adv. NSCLC: Response Rate nab-paclitaxel/carboplatin Paclitaxel/carboplatin Response Rate (%) P <.001 RRR: P =.808 RRR: % 26% 24% 25% SquamousNonsquamous n = 229n = 221n = 292n = 310 Interaction P value for histology =.036

42 Carboplatin/nab-Paclitaxel vs Carboplatin/ Paclitaxel in NSCLC: Safety nab-P/C (n = 514)P/C (n = 524) Adverse Events, %Grade 3Grade 4Grade 3Grade 4P Values for Grade 3/4 Hematologic Neutropenia * Thrombocytopenia13472<.001 Anemia2256<1<.001 Febrile neutropenia<1 1 NS Nonhematologic Fatigue4<16 NS Sensory neuropathy30 11<1<.001* Anorexia20<10NS Nausea10<10NS Myalgia< * No hypersensitivity reaction occurred in the nab-P/C arm without prophylactic premedication, while 3 occurred in the P/C arm (grade 1, 2, and 3, respectively). *Favors nab-P/C. Favors P/C. Socinski MA, et al. J Clin Oncol. 2012;30:

43 Conclusões: Standard of Care em Pacientes sem mutações que possam guiar o tratamento NSCLC Não escamoso NSCLC Não escamoso Pemetrexed ou taxane- CDDP/carboplatino doublets Bevacizumab em pacientes selecionados 4 a 6 ciclos Considerar manutenção após os 4 ciclos, conforme a resposta e PS do paciente NSCLC tipo escamoso NSCLC tipo escamoso Taxane- ou gemcitabine- CDDP/Carboplatino doublets 4 a 6 ciclos Considerar manutenção após 4 ciclos, conforme resposta e PS do paciente

44 Algorítmo de tratamento em 1ª linha para NSCLC avançado (2013) Algorítmo de tratamento em 1ª linha para NSCLC avançado (2013) Diagnóstico EGFR Mutação Positivo or ALK Fusion Positivo Baixo PSBom PS Erlotinib, Afatinib or Crizotinib (até progressão) MolecularClÍnico (PS) Não EscamosoEscamosoAgente Único ou Quimioterapia Combinada Bevacizumab Elegível Bevacizumab Inelegível Platinum/Pemetrexed (ou outro*) ± Bevacizumab Platinum/Pemetrexed (ou outro*) Platinum Doublet* *with docetaxel, paclitaxel, gemcitabine, vinorelbine, or nab-paclitaxel Histológico Clínico Adapted from Gandara DR, et al. Clin Lung Cancer. 2009;10:

45 Imunoterapia em Câncer A imunoterapia tem se convertido numa importante estratégia terapêutica para os ptes com câncer com vários estudos em fase III mostrando aumento na SG em melanoma, ca de próstata e mais recentemente em CPNPC A imunoterapia tem se convertido numa importante estratégia terapêutica para os ptes com câncer com vários estudos em fase III mostrando aumento na SG em melanoma, ca de próstata e mais recentemente em CPNPC A Imunoterapia utiliza anticorpos monoclonais que bloqueiam moléculas inibitórias de pontos de checagem, levando a um aumento da resposta imune antitumoral A Imunoterapia utiliza anticorpos monoclonais que bloqueiam moléculas inibitórias de pontos de checagem, levando a um aumento da resposta imune antitumoral É necessário desenvolver biomarcadores específicos para guiar o tratamento imunoterápico, estes podem estar em fluidos corporais ou no próprio tecido tumoral, o que aumenta a importância da coleta de material para estudar a resposta imune no local do tumor. É necessário desenvolver biomarcadores específicos para guiar o tratamento imunoterápico, estes podem estar em fluidos corporais ou no próprio tecido tumoral, o que aumenta a importância da coleta de material para estudar a resposta imune no local do tumor. asco.org/ebook 2013 asco.org/ebook 2013

46 Imunoterapia em câncer Os mAbs conseguiram sucesso histórico na imunoterapia; os 3 antineoplásicos mais vendidos em 2012 foram mAbs: Rituximab que se liga ao CD20 foi aprovado pela FDA para o tratamento de LNH e LLC Trastuzumab (Herceptin) aprovado para o tratamento do câncer de mama HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) – positivo, revolucionando o tratamento. O bloqueio dos pontos imunes de checagem CTLA-4 antígeno 4 associado a linfócito T citotóxico (anti-CTLA-4) e morte programada- 1 (PD-1) e seu ligante o PDL1 (anti PD1/PDL1) está designado para aumentar a ativação e função das células T específicas antitumorais.

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48 Imunoterapia em CPNPC A expressão do PD-L1 permite que a célula tumoral escape do sistema imune A expressão do PD-L1 permite que a célula tumoral escape do sistema imune O PD-L1 se liga com o receptor PD-1 O PD-L1 se liga com o receptor PD-1 O B7 da célula dendrítica com o CTLA4 do linfócito T, desativando a citotoxicidade mediada pela célula T, isso inibe o sistema imune e permite que o tumor continue crescendo O B7 da célula dendrítica com o CTLA4 do linfócito T, desativando a citotoxicidade mediada pela célula T, isso inibe o sistema imune e permite que o tumor continue crescendo Quase todos os tipos de câncer apresentam aumento na expressão de PD-L1 Quase todos os tipos de câncer apresentam aumento na expressão de PD-L1

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53 CONCLUSÕES 1.O tratamento do CPNPC deve ser escolhido conforme as características clínicas, histológicas e moleculares da neoplasia 2.Pemetrexed e Bevacizumab estão indicados somente no tipo histológico NÃO escamoso 3.A análise molecular de EGFR e ALK devem ser indicados ANTES do início do tratamento em todos os pacientes com ADENOCARCINOMA estádio IV. 4.O tratamento com EGFR e ALK TKIs deve ser contínuo até progressão sintomática em vários locais. 5.Considerar terapia de manutenção para pacientes tratados com sucesso com doublets de platino em 1ª linha 6.A Imunoterapia pode ser uma opção razoável de tratamento, mas devemos esperar os resultados dos estudos fase III e o manejo dos eventos adversos estar bem estabelecidos.

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55 Obrigada!


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