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NEDO 2º curso pós-graduado de Obesidade, Diabetes & Cª Tratamento com Estatinas: Opções João Conceição Interno de Endocrinologia; H. Egas Moniz Assistente.

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1 NEDO 2º curso pós-graduado de Obesidade, Diabetes & Cª Tratamento com Estatinas: Opções João Conceição Interno de Endocrinologia; H. Egas Moniz Assistente convidado de Bioquímica I; Faculdade de Ciências Médicas de Lisboa

2 Tratamento com Estatinas: Opções Generalidades de lipoproteínas e metabolismo lipoproteico Alvos terapêuticos Estatinas: o que são? Quando? Quantas vezes? Quando avaliar? Segurança e tolerabilidade Interacções medicamentosas Escolha da estatina

3 As diferentes lipoproteínas têm um comportamento biológico distinto LDL (Low Density Lipoproteins) (20-22 nm) HDL (High Density Lipoproteins) (9-15 nm)

4 A redução do C-LDL associa-se à melhoria de uma série de objectivos (endpoints) duros A redução de 40mg/dL (1mmol/L) de C-LDL (Metanálise; ~ doentes; tempo médio 4,7 anos; prev. 1ª e 2ª)* 23% RR Eventos coronários Major 21% RR Eventos vasculares Major 19% RR Mortalidade coronária 12% RR Mortalidade total 17% RR AVC 26% EAM não fatal Diminuição 1% C-LDL reduz o risco doença coronária 1%** *CTT Collaborators. Lancet 2005; 366: 1267 **Grundy SM et al Circulation 2004;110:227–239.

5 Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–22. A redução de risco é idêntica em doentes C-LDL alto e C-LDL baixo 100 LDL-C (mg/dL) Simvastatin 40 mg 60 Redução 26% em DCV Redução 22% em DCV Simvastatin 40 mg 0 1 Eventos CV Estudo HPS 5 anos (Simvas tatina)

6 Guidelines actuais ESC/EASD NCEP-ATPIII (revisto): Alto risco : risco evento coronário>20% a 10 anos; DC estabelecida; equivalente risco Muito Alto Risco: SCA recente, DC+múltiplos f.risco ou f.risco major mal controlados ou S.Metabólico Alto: <100mg/dLMuito Alto: <70mg/dL DM2 S/DC+CT>135mg/dL: 30-40% DM2+DC: 70-77mg/dL Moderado: <130mg/dLBaixo: <160mg/dL

7 Como reduzir C-LDL? Terapêutica Farmacológica 1ª Linha: Estatinas Plano Alimentar A implementar em todos os níveis de risco e independentemente de terapêutica farmacológica Colesterol dietético<200mg/dia Lipidos: 25-35% VCT AG saturados<7% VCT Reduzir AG Trans

8 As Estatinas vieram revolucionar a terapêutica das dislipidémias! 1976: Dr Akira Endo descobre substância capaz de diminuir o colesterol no fungo Penicillium citrinium 1987: Merck, Sharp & Dhome comercializa a 1ª Estatina (Lovastatina) Estatinas foram os primeiros fármacos eficazes a reduzir o colesterol Mudaram por completo o panorama da doença cárdiovascular As Estatinas são para a aterosclerose o que a penicilina foi para as doenças infecciosas Dr. William Roberts Editor do American Journal Cardiology

9 HMG-CoA Mevalonato HMG-CoA Redutase Reacção Chave (Reguladora) Síntese Colesterol As estatinas são inibidores da HMG-CoA Redutase Colesterol

10 ApoB 100 Esteres de Colesterol Colesterol intestinalSintese de novo As Estatinas diminuem a produção de VLDL e, consequentemente, de LDL VLDL (Very Low Density Lipoproteins) X X LDL Estatina HEPATÓCITO

11 Receptor LDL HMG-CoA LDLLDL HMG-CoA Redutase Colesterol A diminuição do colesterol intracelular leva a maior expressão dos receptores LDL

12 EnterócitoEnterócito Lúmen Intestinal Colesterol NPC1L1 Ester Colesterol ABCG5/G8 ACAT Ezetimibe X Inibição da absorção intestinal colesterol complementa a acção da estatina

13 QM Figado QM remanescente VLDL apoB100 EzetimibeX LDL B100 X Dupla inibição colesterol: Estatina+Ezetimibe Estatina Reduções muito significativas do C-LDL com dose mais baixa de Estatina

14 Estatinas A Quem administrar: doentes com risco CV e C-LDL elevado para esse patamar de risco (guidelines); síndrome coronário. Quando administrar: ao deitar (período de maior actividade da HMG-CoA Redutase) excepto Atorvastina e Rosuvastatina (semi-vida longa).

15 Estatinas Quantas vezes tomar: não há evidência (a favor ou contra) que uma toma inferior à diária (e.g.: dias alternados) confira protecção! Quando ver o efeito: nunca antes de 4-8 semanas! É seguro parar?: Não num síndrome coronário agudo; evitar pausas >6 semanas

16 Os efeitos secundários são raros e são, sobretudo, dois: HepatotoxicidadeHepatotoxicidade Miopatia/RabdomióliseMiopatia/Rabdomiólise Estatinas: segurança e tolerabilidade As Estatinas comercializadas são fármacos Muito Seguros e Bem Tolerados

17 Transaminite : <3x ALT <3x LSN: Frequente >3x ALT >3x LSN: incidência~0,1% Reversível com suspensão Dose dependente ALT antes e ao fim de 12 semanas: se >3x LSN parar! Não prescrever se: ALT>3x LSNALT>3x LSN Doença HepáticaDoença Hepática Insuf. HepáticaInsuf. Hepática Não agrava Esteatohepatite;Hepatite C e BNão agrava Esteatohepatite;Hepatite C e B

18 Mialgias: 1-5% casos Rabdomiólise: <1 caso por Milhão de prescrições Mialgias + Força Muscular+ colúria+ CK>10x LSN Parar Estatina e Fibrato se presente!

19 As interacções medicamentosas estão subjacentes à maioria dos casos de toxicidade com estatinas! Fibratos: risco Rabdomiólise; usar Fenofibrato; NUNCA Gemfibrozil!Fibratos: risco Rabdomiólise; usar Fenofibrato; NUNCA Gemfibrozil! Niacina: aumenta hepato e miotoxicidade das estatinas.Niacina: aumenta hepato e miotoxicidade das estatinas. Resinas; Antiácidos com alumínio : diminuem absorção da estatina.Resinas; Antiácidos com alumínio : diminuem absorção da estatina. Interacções medicamentosas

20 Varfarina: risco hemorragiaVarfarina: risco hemorragia Antiretrovirais (sobretudo IPs): estatina aumenta a toxicidade destes.Antiretrovirais (sobretudo IPs): estatina aumenta a toxicidade destes. Sumo ToranjaSumo Toranja CiclosporinaCiclosporina Outros: Antifúngicos Azois, Macrólidos, Digoxina, Diltiazem.Outros: Antifúngicos Azois, Macrólidos, Digoxina, Diltiazem. Interacções medicamentosas Contra indicado IRenal grave Contra indicado grávidas, Lactantes.

21 Qual estatina? Escolher a Estatina

22 % LDL FluvaPravaLovaSimvAtorvaRosuvaSim+Ez * /10** /20** **10/40** *Formulação XL **Outros estudos que não o STELLAR (VYVA; Catapano A et al. Curr Med Res Opin 2005; 21: 1123) Estatinas: Todas iguais…mas todas diferentes! Estudo STELLAR

23 Ezetimibe/Simvastatin studies (005, 680, 023,038, 025), rosuvastatin trials reviewed by FDA as part of filing/approval. DALM Direct comparative study underway Qual a mais potente? -60,1% -50,6% -56,0% -57,1% -52,3% -47,0% -65% -60% -55% -50% -45% -40% Eze/Sinva 10/20 mg Rosuva 10 mg Ezetimiba/SinvastatinaRosuvastatina Eze/Sinva 10/40 mgEze/Sinva 10/80 mg Rosuva 20 mg Rosuva 40 mg Fonte: Infarmed Fev 2006 Custo médio para o regime normal (40% comparticipação) *Dosagens não disponíveis em Portugal

24 Doentes com efeito secundário que leva à descontinuação do fármaco (%) rosuvastatinasimvastatinapravastatina Doentess (%) % 2.5% (n=3912)(n=1457) (n=1278) 3.2% atorvastatina (n=2899) 10–40 mg10–80 mg 5–40 mg Shepherd J et al. Am J Cardiol 2004;94: Mas provavelmente o risco de efeitos secundários não é igual… IMPROVE-IT: 2010 Simva+Ezetimibe: mortalidade CV

25 A comparação entre Estatinas não se resume a um concurso de potência!

26 …Todas diferentes Embora a potência seja o factor mais importante na escolha de estatina há diferenças que podem influênciar a escolha. Insuficiência renal (IR): Clássico factor de risco para toxicidade por estatinas. Por vezes causa de dislipidémia (S.Nefrótico) No entanto estatinas agoram mostram-se benéficas em alguns contextos IR: Nefropatia diabética Atorvastatina; Fluvastatina

27 …Todas diferentes Maioria das estatinas metabolizadas CYP 3A4. Sobretudo importante em doentes polimedicados. Interacção importante com Anti- Retrovirais (ARV) sobretudo Inibidores da Protease do HIV (e.g.:Ritonavir-Kaletra®) Aumento/sinergismo com toxicidade ARV Risco de interacções medicamentosas em geral:

28 …Todas diferentes Varfarina: risco hemorragia Atorvastatina, Fluvastatina; Pravastatina? Com menos interacções: Rosuvastatina Fluvastatina Pravastatina Não usar Simvastatina ou Lovastatina com ARV!

29 …Todas diferentes Idosos, IRenal,polimedicados, Hipotiroidismo Efeito dose dependente: Estatina em baixa dose com Ezetimibe Uso de estatinas hidrofílicas ou eficazes em baixa dose: Pravastatina; Rosuvastatina; Atorvastatina. Risco de Toxicidade Muscular

30 …Todas diferentes Aumento GGT com ou sem aumento das transminases; ecografia sugestiva; comorbilidades sugestivas (diabetes, obesidade) Atorvastina e Pravastatina com evidência na redução de alterações histológicas Esteatohepatite não alcoólica

31 …Todas diferentes Pretende-se maior aumento HDL; início acção mais precoce: Relevância? Rosuvastatina

32 CO-ADMINISTRAÇÃO numa única etapa Titulação em 3 etapas % de Redução no C-LDL 0 Estatina 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg O que fazer se o objectivo não é atingido com a primeira dose de estatina? 6% 60 Estatina 10 mg +Ezetimibe 10 mg 21%

33 Orientação da Escolha pela Distância do Objectivo Davidson MH et al. Curr Opin Lipidol 2004; 15: 423 Schuster H et al. Int J Clin Pract 2004; 58: 689 * Considerar acrescentar ezetimiba nos doentes com risco elevado para toxicidade muscular/hepática # 40 mg no caso da rosuvastatina Excesso de LDL apesar da estatina (dose inicial) LDL está a menos de 10% do objectivo? Aumentar dose da estatina (80 mg) Aumentar dose da estatina (80 mg)OU Switch para estatina mais potente (Sinva 80 = Atorva 40 = Rosuva 10) Aumentar dose da estatina (80 mg) Aumentar dose da estatina (80 mg)OU Switch para estatina mais potente (Sinva 80 = Atorva 40 = Rosuva 10) Acrescentar ezetimibe (10 mg) Acrescentar ezetimibe (10 mg) LDL cumpre objectivo? Acrescentar ezetimibe (10 mg) Acrescentar ezetimibe (10 mg) Sim Não Não * # Titular estatina; mudar para estatina mais potente ou associar Ezetimibe.

34 Outras terapêuticas…menos eficazes… Resinas ( Colestipol; Colestiramina): má tolerância; muitas interacções; TG Niacina: toxicidade hepática, insulinoresistência; tolerância intermédia. Fibratos: toxicidade muscular; bastante menos evidência que estatinas. Ezetimibe monoterapia: reduções modestas ( 18%C-LDL)

35 Na Prática: Doente A: internamento por EAM; nessa altura diagnosticado diabetes mellitus C-LDL: 146 mg/dL <100mg/dL 70mg/dL 33% 52% Fluva 80mg LP Prava 40mg Simva 20mg Atorva 10mg Atorva 80mg Rosuva 20mg Sin+Ez 10/20mg Insuficiência renal moderada-grave Atorva 10 + Ezetimibe 10 % LDL FluvaPravaLovaSinvaAtorvaRosuvaSim+Ez * /10** /20** **10/40** Valor C-LDL Magnitude Redução (%) para alvo<100mg/dL Magnitude Redução (%) para alvo<70mg/dL 200mg/dL50%65% 190mg/dL47%63% 180mg/dL44%61% 170mg/dL41%59% 160mg/dL38%56% 150mg/dL33%53% 140mg/dL29%50% 130mg/dL23%46% 120mg/dL17%42% 110mg/dL9%36% 100mg/dL-30% 90mg/dL-22% 80mg/dL-13%

36 Na Prática: Doente B: C-LDL alvo de 100mg/dL; já está fazer simv 20mg C-LDL: 113 mg/dL <100mg/dL 12% Simva 80mg ( 12%) Mudar estatina: Rosuva 10mg Associar Ezetimibe ( 21%)

37 <70 <100 <130 <160 É necessário identificar correctamente o alvo… Usar a potência adequada... E a que melhor se adequa à situação! Tudo menos o secador! Muito Obrigado!


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