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Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da FMABC – Disciplina de Ginecologia – Prof. Dr. César Eduardo Fernandes Orientador: Dr Rodolfo Strufaldi R1.

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1 Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da FMABC – Disciplina de Ginecologia – Prof. Dr. César Eduardo Fernandes Orientador: Dr Rodolfo Strufaldi R1 Greice C. Tarabay R2 Heloa Maida R3 Gabriele Petroni 17/06/2013

2 Charles J. Lockwood, MD Revista Menopause, abril de 2011

3 HIPOTÁLAMO GnRH HIPÓFISE FSH/LH OVÁRIOS E2/P ÚTERO/VAGINA MENSTRUAÇÃO

4 1ª fase: estrogênica/folicular. Proliferação endometrial E2/hipóxiaaumenta angiogênese (estimula fator de crescimento endotelial – VEGF e angiopoetina 2) 2ª fase: progestativa/lútea. Secretora.

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6 Estimula produção de agentes angiostáticos e angiopoetina 1 que estabiliza e bloqueia a angiogênese Induz liberação de fator de crescimento tecidual (TF) e impede descamação endometrial na fase lútea e período gestacional Fator de crescimento tecidual: glicoproteína ligada à membrana celular, que possui uma porção hidrofílica extracelular, que atua como receptor do fator de coagulação VII e sua forma ativa VIIa Krikun G, Schatz F, Lockwood CJ. 2004; 1034:27–35. Lockwood CJ,ET AL. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 76:231–236.

7 Ligação TF + fator VII/VIIa promove ativação da cascata de coagulação que leva à hemostasia formando uma rede de fibrina e tampão de plaquetas P induz uma segunda proteína hemostática, inibidor do ativador do plasminogênio-1 (PAI-1), em células endometriais via mecanismos moleculares semelhantes PAI-1 restringe invasão trofoblástica mediado pela urocinase ativadora de plasminogênio Lockwood CJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:297–301. Krikun G, et al. Mol Endocrinol. 2000; 14:393–400.

8 A alta concentração de progesterona no meio da fase lútea está relacionada à máxima ação homeostática, antifibrinolítica e antiproteolítica reduzindo a ameaça de hemorragia durante a implantação ovular e de invasão desenfreada do trofoblasto, associada ao acretismo placentário Já quando não há concepção ou quando há queda de seus níveis, ocorre diminuição da expressão de PAI-1e do TF Lockwood CJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:2164–2170.

9 A não-concepção e a queda de progesterona criam um estado pró-hemorrágico ao redor dos vasos endometriais promovendo o sangramento menstrual A fase lútea/endométrio gestacional está associada com redução da atividade da metaloproteinase (MMP) estabilizando a matriz extracelular e vascular do estroma adjacente para impedir descamação do endométrio durante a gravidez Lockwood CJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:2164–2170.

10 Por outro lado, a queda da progesterona na fase peri-menstrual nos ciclos não-férteis está ligada ao aumento na expressão de MMP no tecido endometrial além do aumento das quimiocinas que promovem a infiltração de leucócitos, promovendo sangramento menstrual e descamação endometrial Lockwood CJ. Am J Obstet Gynecol. 2001; 184:798–804.

11 O sangramento menstrual anormal sugere um desbalanço no mecanismo fisiológico da menstruação, existindo basicamente duas causas para o mesmo: hemostasia prejudicada e danos estruturais aos vasos endometriais devido à angiogênese aberrante desenfreada

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13 Representada pela menorragia (fluxo menstrual aumentado) que se inicia logo na menarca, e atinge 10.7% das pacientes com discrasias sanguíneas A doença de Von Willebrand é a patologia mais comumente associada à menorragia, tendo prevalência de 5-20% segundo alguns estudos publicados O screening inclui TTPa e co-fator de ristocetina Tratamento: uso de ACO combinado (aumenta níveis de TF e PAI-1) Dilley A, et al. Obstet Gynecol. 2001; 97:630–636.

14 O uso de progestágenos de forma isolada como método anticoncepcional é seguro e eficaz. Ex: DIU de Mirena (levonorgestrel); Implanon (implante com etonogestrel); Depoprovera (acetato de medroxi-progesterona injetável trimestral) São seguros para uso durante lactação e para pacientes com contra-indicação aos estrogênios Rogers PA. Hum Reprod. 1996; 11 Suppl 2:45–50. Krikun G, et al. Am J Pathol. 2002; 161:979–986.

15 Infelizmente, o sangramento endometrial anormal ocorre mais freqüentemente nas pacientes que fazem uso exclusivo de progestágenos, e é a principal causa de sua descontinuação Sangramento associado ao uso de progestágeno isolado ocorre de forma irregular e esporádica, por aumento da fragilidade de capilares e vênulas Dvorak HF, et al. Am J Pathol. 1995; 146:1029–1039.

16 Biópsias de endométrio feitas por HSC nas usuárias de progestágeno isolado revelam a presença de vasos sanguíneos de paredes finas, apesar do aumento na expressão do TF Assim como o aumento em número e densidade de vasos imaturos. Estes tem a expressão de agentes angiostáticos e PAI-1 diminuídas Fraser IS, et al. Fertil Steril. 2007; 87:466–476.

17 A hipóxia estimula a angiogênese; mede-se o fluxo de sangue endometrial após a administração do progestágeno utilizando a dopplerfluxometria para se observar o fluxo nos leitos microvasculares Essa diminuição de perfusão endometrial leva ao aumento da peroxidação lipídica e aumento do número de ROS O estresse oxidativo induz a síntese de fatores angiogênicos como o VEGF e angiopoetina-2, e supressão de angiopoetina-1 Dvorak HF, et al. Am J Pathol. 1995; 146:1029–1039.

18 Os níveis fisiológicos de VEGF promovem a angiogênese, porém, níveis muito aumentados de VEGF acabam por levar à descamação e sangramento endometrial Terapia progestagênica isolada leva à diminuição do fluxo sanguíneo endometrial, causando hipóxia e produção de ROS que promovem angiogênese aberrante, favorecendo o sangramento endometrial Dvorak HF, et al. Am J Pathol. 1995; 146:1029–1039.

19 O sangramento anormal por miomatose é a principal causa de HTA, sendo a menorragia a principal queixa (1/3 dos casos) Lesão vascular associada: ectasia das vênulas Fatores angiogênicos associados: VEGF, fator de crescimento de fibroblasto, fator de crescimento epidérmico, prolactina Erdemoglu E, et al. Maturitas. 2008; 59:268–274.

20 Com relação ao pólipo endometrial, a queixa mais comum é a metrorragia A densidade microvascular está aumentada, assim como a produção da ciclo-oxigenase A angiogênese aberrante parece ter um papel na etiologia do sangramento endometrial anormal A causa do sangramento uterino anormal em pacientes com miomas e pólipos ainda não foi totalmente esclarecida. Pesquisa nesta área são necessárias Stewart EA, et al. Hum Reprod Update. 1996; 2:295–306.

21 Ciclo menstrual: hemostasia, estabilidade vascular no meio da fase lútea, hemorragia controlada, descamação endometrial nos ciclos não-férteis Processo regulado pelo estímulo progestagênico do TF e PAI-1, e regulação da angiogênese O sangramento nos ciclos anovulatórios está associado a ausência de TF e PAI-1 e aumento da angiogênese

22 Sangramento associado ao uso de progestágeno isolado reflete níveis elevados de TF com danos vasculares e fluxo endometrial debilitado devido à hipóxia Defeitos semelhantes parecem participar da gênese do sangramento endometrial na doença miomatosa e nos pólipos endometriais Alterações macrovasculares levam à menorragia, enquanto que alterações microvasculares levam à metrorragia

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