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Drogas analgésica e adjuvantes na terapia da dor crônica PATRICK STUMP / DOR FISIATRIA GRUPO DE DOR, DEPARTAMENTO DE NEUROLOGIA DO HC FMUSP REABILITAÇÃO,

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Apresentação em tema: "Drogas analgésica e adjuvantes na terapia da dor crônica PATRICK STUMP / DOR FISIATRIA GRUPO DE DOR, DEPARTAMENTO DE NEUROLOGIA DO HC FMUSP REABILITAÇÃO,"— Transcrição da apresentação:

1 Drogas analgésica e adjuvantes na terapia da dor crônica PATRICK STUMP / DOR FISIATRIA GRUPO DE DOR, DEPARTAMENTO DE NEUROLOGIA DO HC FMUSP REABILITAÇÃO, INSTITUTO LAURO DE SOUZA LIMA INSTITUTO DE ORTOPEDIA E TRAUMATOLOGIA DO HC FMUSP

2 Conflito de Interesses De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a Resolução RDC 102/2000 da Agência de Vigilância Sanitária declaro que: Fui ou sou remunerado por consultoria contratos ou honorários Boehringer – Ingelheim Corp Eli Lilly and Company Pfizer Inc. Novartis SA. Cristalia Orcimed Ltda.

3 Sensação : processo pelo qual um estímulo externo ou interno provoca uma reação específica, produzindo uma percepção Percepção : A interpretação consciente das sensações Compreensão do significado da sensação Houaiss

4 Estímulo nociceptivo Dor fisiológica Lesão inflamatória Dor por excesso de nocicepção Lesão nervosa Dor Neuropática Fibromialgia SII Cefaléias Dores « Disfuncionais" IASP (1994) Dor é: Experiência sensitiva e emocional desagradável associada ou descrita em termos de lesão tecidual

5 Meyer-Rosberg et al. Eur J Pain. 2001; 5: Sintomas concomitantes significativos

6 Coexistência de Dor nociceptiva e neuropática Exemplos Cervicobraquialgia e Lombociatalgia Radiculopatia cervical, torácica e lombar Dor oncológica Neuropatia compressiva (ex. Síndrome do túnel do carpo) Dor nociceptivaDor mistaDor neuropática

7 1918

8 Bloqueios Anestésicos NC funcional Morfínicos, AINEs Adjuvantes, MF, Pq Opiáceos - morfínicos potentes AINES Adjuvantes, MF, Pq Opiáceos - morfínicos fracos AINEs Adjuvantes, MF, Pq AINEs Adjuvantes Medicina física (MF) Psiquiatria (Pq) Tratamento da dor Remoção das causas Melhora do sofrimento: físico /mental Melhora da qualidade de vida: física / mental / social Profilaxia de complicações: Reabilitação bio-psico-social

9 Dor: qual fármaco escolher? Ensaios clínicos controlados Baseado no Mecanismo de dor Sinais e sintomas Testes farmacológicos Empírico Transtornos psico-comportamentais ? Depressão Ansiedade Outros Transtornos do sono ? Comorbidades ? Medicações em uso

10 Tratmento da dor Analgésicos, AINEs Corticosteroides Opiácios Psicotropicos Interupção das vias Estimulação do SNP e SNC Dor Neuropática Dor Nociceptiva Anticonvulsivantes Opiácios Psicotropicos Interupção das vias Estimulação do SNP e SNC Dor Psicogénica Psicoterapia Psicotropicos Psicocirurgia

11 Dor nociceptiva Dor causada pela ativação das terminações livres dos nervos periféricos – Lesão tissular – Ativação das terminações livres dos nervos periféricos – Condução e processamento sinaptico do impulso – Dor IASP (1994)

12 Analgésicos -Paracetamol -Efeitos adversos hepáticos -Dose teto 4 gr/dia -(fator limitante nas formulações associado ao Tramadol ou Codeina) -Dipirona -COX-3 -Efeito adverso Aplasia de medula -Opióides -Fracos (Codeina, Tramadol) -Fortes (Morfina, Metadona, Oxicodona, fentanila. )

13 Ácido araquidônico Ciclooxigenase Endoperóxidos PGE2 PGI2 PGD2 PGF2 Tx NDGA 5 lipooxigenase LTB4 8R 15SDHIETE Leucotrienos Prostaglandinas Fosfolipases Fosfolipídios da membrana Traumatismo Corticosteroides Ativação de receptores por substâncias algiogênicas ou traumatismo

14 X X Cascata do ácido araquidônico Ácido araquidônico COX-1 (Constitutiva) AINEs Inibidores especificos da COX-2 (Induzivel) Estômago Intestino Rins Plaquetas Doenças – alvo Atrite Dor Câncer de Cólon D.de Alzeimer X X

15 Trauma/inflamação Liberação de acido araquidonico Prostaglandinas na periféria Sensibilidade do nociceptor periférico (hiperalgesia primaria) COX-2 Expressão da COX-2 PerifériaCentral Interleucina -1 Prostaglandinas na medula espinal Sensibilização central Sensibilidade anormal a dor Baba H, et al. J Neurosci. 2001;21: Ek M, et al. Nature. 2001;410: Dor Ação periférica e central das prostaglandinas e COX-2

16 A.A.I.N.E.s - Anti- inflamatórios tradicionais - Inibidores da COX-2 Efetivos: nas dores articulares dores nociceptivas (inflamatórias) na imobilidade associada a osteoatrite Potencia analgésica similar COX-2 com menor risco gástrico que os tradicionais Ade Adebajo Treatment of Pain and Immobility-associated Osteoarthritis Consensus Guidance for Primary Care BMC Fam Pract. 2012;13(23)

17 A.I.N.E.s contra indicações Gastrointestinal - Duplica a cada década acima dos 55 anos - 2 x maior no sexo masculino - Histórico de sangramento gástrico /ulcera - Uso anticoagulantes, corticoides - Infecção por Helicobacter pylori Comorbidades - Cardiovasculares (COX-2) - Hepáticas - Insuficiência renal Uso prolongado Doses tetos Fumantes e abuso de álcool Ade Adebajo Treatment of Pain and Immobility-associated Osteoarthritis Consensus Guidance for Primary Care BMC Fam Pract. 2012;13(23)

18 Dor neuropática Dor que surge como uma consequência direta de uma lesão ou doença que afeta o sistema somatosensitivo - Lesão do sistema nervoso - Perda da função - Atividade ectópica dentro do sistema de nocicepção Dor IASP NeuPSIG (2011) NeuPSIG (2007) management Committee: R Baron, S Bistre, J Dostrovsky, R Dworkin, G Gourlay, M Haanpää, ASC Rice, GR Strichartz, RD Treede, C Wells Task force: JN Campbell, G Cruccu, J Dostrovsky, J Griffin, P Hansson, R Hughes, TS Jensen, T Nurmikko, J Serra RD Treede

19 Objetivos do tratamento da dor neuropática periférica Primario: DOR ZERO ? Realidade = a 30% a 40% de redução da DOR Secundários: Melhora nas capacidades funcionais Na qualidade de vida Argoff C.E. et al Mayo Clinic Proceedings april 2006;81(4,suppl):S12-S25

20 Robert H Dworkin.. AlecB. OConnor, Miroslav Backonja,john T. Farrar;,NannaB. Finnerup, TroelS. Jensen, Eija A.Kalso, John Loeser, Christine Miaskowski, Turo J Nurmicohae Russe l K. Portnoy, Andrew S.C.Rice, BrettR.Stacey, Rolf-Detlef Treede, Dennis C, Turk. Mark S Wallace. Primeira - linha Antidepressivos (triciclicos e inibidores duais da recaptação da NA / 5HT) Ligantes α2-δ dos canais de calcio. Lidocaina tópica Segunda - linha Tramadol Opioides Terceira - linha Antiepileptico, Antidepressivos, Antagonistas de receptores NMDA, mexiletina, capsaicina, carabinoides.

21 - Fisiopatologia da Dor 5-HT NA vias descendentes inibitórias NA e 5-HT = inibição central Figure adapted from: Fields HL and Basbaum AI. Central nervous system mechanisms of pain modulation. In: Wall PD and Melzack R, eds. Textbook of Pain, 4th ed. Churchill Livingstone: London, UK;1999,310. Como justificar o uso de antidepressivos na dor crônica : nociceptiva e neuropática

22 Antidepressivos Triciclicos - inibidores da recaptação da 5-HT e da NA Amitriptilina, Imipramina, Clomipramina, Nortriptilina, Desipramina. Duais - inibidores da recaptação da 5-HT e da NA. Duloxetine, Venlafaxin, Desvenlafaxina. Inibidores Seletivos da recaptação da (5-HT) Citalopram, Escitalopram, Fluoxetina, fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina Moduladores de serotonina (bloquedor do 5-HT 2 ) Nefazodone, Trazodone e Mirtazapina Inibidores da recaptação da Noradrenalina e Dopamina Bupropiona R.H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237–251 T.W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19–24 N.B. Finnerup et al. / PAIN Ò 150 (2010) 573–581

23 Fármacos de primeira linha eficácia provada em estudos cegos randomizados Antidepressivos tricíclicos (ADTs) Amitriptilina, imipramina, Clomipramina Nortiptilina Inibidores da recaptação da noradrenalina e/ou serotonina. Bloqueam canais Na voltagem dependentes. Ações: analgésica, sedativa, ansiolítica, miorrelaxante, orexígena e reguladora do sono Outras indicações : Depressão, transtornos de ansiedade, fobias, sd. pânico, profilaxia enxaqueca. R.H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237–251 T.W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19–24 N.B. Finnerup et al. / PAIN Ò 150 (2010) 573–581

24 0/+, mínimo; +, leve; ++, moderado; +++, moderadamente grave, Eventos adversos dos antidepressivos tricíclicos Sedação Efeitos anticolinérgicos Hipotensão Efeitos Cardíacos Crises epilépticas Ganho de Peso Amitriptilina Clomipramina Desipramina 0/ Nortriptilina Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis de Therapeutics, 9th edition

25 Fármacos de primeira linha eficácia provada em estudos cegos randomizados Antidepressivos Duais Bloqueadores da Recaptação da Serotonina e Noradrenalina efetivos no tratamento das dores neuropáticas independente da presença de estado depressivo. Venlafaxina - Hipertensão Duloxetina (fibromialgia) - Nauseas Desvelafaxina ? R.H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237–251 T.W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19–24 N.B. Finnerup et al. / PAIN Ò 150 (2010) 573–581

26 Fármacos de primeira linha eficácia provada em estudos cegos randomizados α2-δ Ligantes dos canais de calcio Gabapentina Pregabalina Efetivas no tratamento de dores neuropáticas de varias etiologias Neuralgia pos herpética, Polineuropatia diabética, Neuralgia do trigemio Não interage com outra medicação. Eliminação renal Os efeitos adversos: tonturas, sonolência, desequilíbrio a marcha edema de extremidades. Pregabalina: efetiva no tratamento da fibromialgia. R.H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237–251 T.W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19–24 N.B. Finnerup et al. / PAIN Ò 150 (2010) 573–581

27 A Gabapentina e a Pregabalina se une as sub-unidades 2 dos canais Ca 2 + cerebrais modulando a entrada de Ca 2 + Fink et al. Neuropharmacology 2002;42: Neurônio Normal Efeito da Pregabalina no Neurônio Hiperexcitado Neurônio Hiperexcitado

28 A absorção de Pregabalina é linear e proporcional à dosagem dentro da faixa de utilização terapêutica ( mg/dia)* Wesche, Bockbrader. Presented at: 24th Annual Scientific Meeting of the American Pain Society; Dose Diária (mg/dia) Níveis Plasmáticos estáveis da Concentração (µg/mL) Pregabalina (n=6) Gabapentina (n=4) *Relação entre o ponto médio dos níveis plasmáticos estáveis (Desv. Est.) das concentrações plasmáticas de gabapentina e pregabalina e a dose diária (cada 8 horas; 3 vezes por dia).

29 Lidocaina Emplastros de lidocaina a 5% Eficas na neuralgia pós Herpética Efeitos adversos : alergia cutânea R.H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237–251 T.W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19–24 N.B. Finnerup et al. / PAIN Ò 150 (2010) 573–581

30 Fármacos de segunda linha eficácia provada em estudos cegos randomizados Codeina Morfina Tramadol Inibidor da recaptação da serotonina e noradrenalina Um dos seus metabólitos é agonista fraco do receptor morfínico µ. Efetiva no tratamento da dor de polineuropatias de varias etiologias. Efeitos adversos náusea, sonolência, constipação, tonturas e hipotensão ortostática. Diminui o limiar de convulsão. Associado à receptadores de serotonina risco de síndrome serotoninérgica. R.H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237–251 T.W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19–24 N.B. Finnerup et al. / PAIN Ò 150 (2010) 573–581

31 Opióides fortes: Morfina, Metadona, Oxicodona, Fentanila. (Mepiridina) Agonista dos receptores morfínicos (mu), (capa), (delta), (sigma) Efeitos adversos: constipação, náuseas, sedação, confusão e depressão respiratória Dependência física Dependência psíquica (história previa de adição) Titulação : 1 - morfínicos da ação curta, de 4 em 4 hs 2 - morfinicos de longa duração 3 - Morfina de resgate Fármacos de segunda linha eficácia provada em estudos cegos randomizados R.H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237–251 T.W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19–24 N.B. Finnerup et al. / PAIN Ò 150 (2010) 573–581

32 Fármacos de terceira linha fármacos cuja prática clinica do dia a dia, demonstrou a efetividade Até o momento não há dados na literatura que as comprovam em estudos cegos randomizados multicêntricos. Anti convulsivantes de primeira geração (fenitoina e carbamazepina) Anti convulsivantes de segunda geração (oxcarbamazepina, lamotrigina, topiramato). capsaicina, clonidina, dextrometorfano e o mexiletene Antidepressivos recaptadores seletivos da serotonina. R.H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237–251 T.W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19–24 N.B. Finnerup et al. / PAIN Ò 150 (2010) 573–581

33 Recomendações da EFNS para o tratamento da polineuropatia dolorosa Terapia de Primeira Linha ATCs/Duais ou gabapentina/pregabalina (evidência nível A) Terapia de Segunda LinhaOpióides e lamotrigina (evidência nível B) Pouca ou eficácia débil ISRSs, capsaicina, mexiletino, oxcarbazepina e topiramato (evidência nível A) Evidência pouco sólida de eficácia e preocupação com a segurança Carbamazepina e valproato Medicamentos com eficácia estabelecida que incluem gabapentina, pregabalina, ATCs, ISRNs, tramadol e opióides fortes Recomendações: Attal N, Cruccu G, Haanpää M, Hansson P, Jensen TS, Nurmikko T, Sampaio C, Sindrup S, Wiffen P; EFNS Task Force. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol Nov;13(11):

34 O sistema nervoso e farmacoterapêutica NE: norepinefrina; 5HT: 5-hidroxitriptamina; NMDA: N-Metil D-Aspartato; ISRN: ihibidor seletivo da recaptação de noradrenalina; ISRS: inibidor seletivo da recaptação de serotonina; ADT: antidepresivos tricíclicos Agentes adrenérgicos alfa Opióides ISRNs ISRSs Tramadol ADTsca Vias inibitórias rostrocaudais (receptores NE/5HT, opióides) Sensibilização central Gabapentina Lamotrigina Levetiracetam Oxcarbazepina Pregabalina NMDA Ca 2+ Mecanismos periféricos Carbamazepina Lamotrigina Lidocaína Oxcarbazepina Topiramato ADTs Na + 1. Periféricos 2. Sensibilização central 3. Vias inibitórias Dextrometorfano Cetamina Metadona Memantina

35 Novas drogas Efetivo em polineuropatia e neuropatia localizada Tratamento topico - Emplastro com alta concentração de capsaicina 8% (NGX-4010) - Injeções intradérmica de Toxina Botulínica tipo A (Ranoux et al. 2008; Simpson et al. 2008;Yuan et al. 2009; Backonja et al. 2008,2010). IASP® SIG ON NEUROPATHIC P AIN |

36 Coexistência de Dor nociceptiva e neuropática Exemplos Cervicobraquialgia e Lombociatalgia Radiculopatia cervical, torácica e lombar Dor oncológica Neuropatia compressiva (ex. Síndrome do túnel do carpo) Dor nociceptivaDor mistaDor neuropática

37 Romano C, et al. J Orthopaed Traumatol 2009; 10: Celecoxib + Pregabalin ( LANSS > 12, N=16) Celecoxib + Pregabalin ( LANSS < 12, N=20) Celecoxib + Pregabalin ( All the patients, N=36) Celecoxib + placebo ( LANSS > 12, N=16) Celecoxib + placebo ( LANSS < 12, N=20) Celecoxib + placebo ( All the patients, N=36) Pregabalin + placebo ( LANSS > 12, N=16) Pregabalin + placebo ( LANSS < 12, N=20) Pregabalin + placebo ( All the patients, N=36) % V.A.S. reduction Mean V.A.S. reduction after tratment * LANSS > 12 suggests neuropathic pain * LANSS <12 suggests nociceptive pain Pregabalina: Reduz a dor neuropatica na lombalgia crônica

38 Dor– polifarmacia racional Monoterapia, quando possível Vantagens potenciais da politerapia? Ao associar medicações escolher efeitos sinérgicos Cuidado com as Interações medicamentosas Acompanhamento clínico e monitorização labotorial Efeitos colaterais: pesar relação custo x benefício Dworkin et al,2007

39 Galler BS. The clinical handbook of neuropathic pain. Educational program syllabus. American Academy of Neuroloy meeting. San Diego, Califórnia, Abril 29 - Maio 6, 2000 A seleção da terapia medicamentosa mais apropriada depende de algumas variáveis: –Eficácia comprovada por estudos clínicos –Tolerabilidade –O paciente – o perfil de efeitos colaterais que podem ser desencadeados (Ex. idoso) –Segurança – a possibilidade de interações medicamentosas para pacientes em politerapia –Esquema posológico que permita maior adesão Seleção do tratamento adequado

40 Dor Nociceptiva Dor Neuropática Dor Mista Acetaminofeno e AINHs Tramadol e Opióides Neuromoduladores (Antidepressivos e Antiepilepticos) Morlion B et al. Current Med Res Opin 2011; 1: Taylor RS, Niv D, Raj R. Pain Pract 2006; 6(1): Belgrade M, Schamber C. J Pain 2006; 7(9): Tratamento farmacológico da dor

41 Obrigado pela atenção Patrick

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