Ad Colóquios Científicos Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina Dr. Audes Diógenes de Magalhães Feitosa.

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1 ad Colóquios Científicos Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina Dr. Audes Diógenes de Magalhães Feitosa

2 ad Questões de grande interesse na prática clínica: Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina 1. Ambas possuem os mesmos efeitos hemodinâmicos e cardioprotetores? 2. Qual das drogas tem melhor tolerância e menos efeitos colaterais? 3. Existiriam vantagens em associá-las?

3 ad Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina X Ativação neuro-hormonal Taquicardia Vasoconstricção > contratilidade Ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona Vasoconstricção Retenção de sódio e água

4 ad Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina Arritmia Piora da função ventricular Isquemia Deteriorização funcional Lesão celular Aumento da mortalidade X

5 ad Angiotensina II Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina Potente vasoconstritor Potente vasoconstritor Indutor da síntese protéica Indutor da síntese protéica Promotor de hipertrofia Promotor de hipertrofia IsquemiaArritmia Remodelação desfavorável Aumento progressivo da massa do ventrículo esquerdo Perda de eficiência contrátil

6 ad Angiotensinogênio ANG I Renina ANG II ECA IECA Enzimas não-IECA Enzimas não-renina AT 1 AT 2 AT 1 RAs Sistema renina-angiotensina Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina

7 ad Angiotensina II Vasoconstricção Receptores AT 1 nos vasos sangüíneo Receptores AT 1 na glândula adrenal Retenção de sódio Aldosterona  P A AT 1 RAs Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina Sistema renina-angiotensina

8 ad Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina Funções dos receptores AT 1 AT 2 Manifesta-se somente quando há lesão ou estresse Manifesta constantemente

9 ad Diminui a reabsorção renal de sódio Intermedia a reabsorção renal de sódio através dos túbulos Funções dos receptores AT 1 AT 2 Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina

10 ad Intermedia a vasodilatação Intermedia a vasoconstrição Funções dos receptores AT 1 AT 2 Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina

11 ad Inibe o crescimento celular (antiproliferação) Intermedia o crescimento celular Funções dos receptores AT 1 AT 2 Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina

12 ad Aumento do tono vascular e simpáticoAumento do tono vascular e simpático AT 1 AT 2 Efeitos da Angiotensina II nos receptores AT 1 e AT 2 Proliferação vascularProliferação vascular Retenção de NA+Retenção de NA+ Proliferação de miócitosProliferação de miócitos VasodilataçãoVasodilatação Inibição de crescimentoInibição de crescimento ApoptoseApoptose ANGIOTENSINA II Aumento do fluxo coronárioAumento do fluxo coronário e oxigenação miocárdica e oxigenação miocárdica Aumento do fluxo coronárioAumento do fluxo coronário e oxigenação miocárdica e oxigenação miocárdica Secreção de aldosteronaSecreção de aldosterona Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina

13 ad SAVE Survival And Ventricular Enlargement study N Engl J Med 1992; 327: 699-77 Circulation 1994; 90: 1731-8 Captopril IAM –FE < 40%

14 ad SOLVID Survival And Ventricular Enlargement study Am J Cardiol 1990; 66: 315-22 N Engl J Med 1991; 325: 293-302 N Engl J Med 1992; 327: 685-91 J Am Coll Cardiol 1994; 23: 393-400 Am J Cardiol 1995; 75: 1244-9 Circulation 1995; 91: 2573-81 J Card Fail 1995; 1: 371-80 Disfunção de VE com ou sem ICC Enalapril

15 ad Inibidores da enzima conversora da angiotensina IECA Reduz a morbidade e a mortalidade dos pacientes com: Insuficiência Cardíaca Congestiva Insuficiência Cardíaca Congestiva Infarto Agudo do Miocárdio Infarto Agudo do Miocárdio Disfunção do VE assintomático Disfunção do VE assintomático

16 ad Heart Outcomes Prevention Evaluation Study A large, simple, randomized trial of Ramipril and vitamin E in patients at high risk for cardiovascular events

17 ad Key Inclusion/Exclusion Criteria Inclusion Criteria Patients (age  55) at high risk for cardiovascular events because of: any evidence of vascular disease (CHD, stroke, PVD)any evidence of vascular disease (CHD, stroke, PVD) diabetes + one other coronary risk factordiabetes + one other coronary risk factor Exclusion Criteria Heart failure or low EF On ACE-I or Vitamin E Final

18 ad Primary Adjudicated Events - Ramipril vs Placebo Ramipril (%) Plac (%) RR95% CIp No.Rand. 46454652 1  Outcome MI,Stroke,CVDth 14.117.70.780.70-0.860.000002 CV Death* 6.18.10.750.64-0.870.0002 MI* 9.912.20.800.71-0.910.0005 Stroke* 3.44.90.690.56-0.840.0003 Non-CV Death 4.34.11.030.84-1.250.78 Mortality 10.412.20.840.75-0.950.0058 *not mutually exclusive Final

19 ad Prespecified Subgroups - Ramipril vs Placebo CVD+ CVD- Diabetes+ Diabetes- No. Of Pts. 8160 1137 3578 5719 Placebo Rate 18.7 10.1 19.8 16.5 Final

20 ad Other Subgroups of Prior Stated Interest: Ramipril vs Placebo (1/2) Age<65 Age 65+ Male Female Hypertension+ Hypertension- CAD+ CAD- No. Of Pts. 4169 5128 6817 2480 4355 4942 7475 1822 Placebo Rate 14.1 20.7 18.7 14.8 19.4 16.3 18.5 14.2 Final

21 ad CerebroVD+ CerebroVD- PVD+ PVD- MA+ MA- No. Of Pts. 1013 8284 4046 5251 1956 7341 Placebo Rate 25.9 16.7 22.0 14.3 26.4 15.3 Other Subgroups of Prior Stated Interest: Ramipril vs Placebo (2/2) Final

22 ad Conclusions: Ramipril vs Placebo There is overwhelming evidence that Ramipril prevents: –CV death, strokes and MI –Heart Failure, Revascularization –Development of diabetes –Diabetic microvascular complications and Nephropathy These benefits are consistently observed in a very broad range of high risk patients and in addition to other effective therapies The only adverse event is a 5% excess of cough Final

23 ad Annual Global Impact of Ramipril approximately 1 to 1.5 million deaths, myocardial infarction, stroke or revascularization procedures will be prevented globally every yearapproximately 1 to 1.5 million deaths, myocardial infarction, stroke or revascularization procedures will be prevented globally every year Plus impact on CHF, diabetic complications and prevention of diabetes, which will prevent an additional 0.5 to 0.6 million such events/yearPlus impact on CHF, diabetic complications and prevention of diabetes, which will prevent an additional 0.5 to 0.6 million such events/year If 1/4 of eligible patients with vascular disease in developing countries and 1/2 in developed countries are given Ramipril: Total benefit of about 2 million events prevented

24 ad Inibidores da enzima conversora da angiotensina IECA ANGIOTENSINA BRADICININA Óxido nítrico Óxido nítrico Prostaglandinas Prostaglandinas Contribuem para os efeitos hemodinâmicos dos IECA TosseAngioedemaHipotensão Insuficiência renal Efeitoscolaterais

25 ad QUIMASEQUIMASE ANGIOTENSINA I ANGIOTENSINOGÊNIO(FÍGADO)ANGIOTENSINOGÊNIO(FÍGADO) ANGIOTENSINA II INIBIDOR ECA AT 1 AT 2 Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina

26 ad Antagonistas dos receptores da angiotensina ARA O bloqueio seletivo dos receptores da angiotensina II (AT 1 ) pode apresentar algumas vantagens sobre os IECA: Bloqueio total dos efeitos da angiotensina II, com inibição mais completa do SRAA; Não interfere no metabolismo das cininas e ausência dos seus efeitos colaterais; O bloqueio seletivo AT 1 deixa os receptores AT2 sem oposição a estes, estimulados pela angiotensina II, poderiam exercer seus efeitos benéficos; Aumento da excreção de ácido úrico, com conseqüente redução do risco cardiovascular.

27 ad ELITE e ELITE II Evalution of Losartan In The Elderly Study Lancet 1997; 349: 747-52 Lancet 2000; 355: 1582-87 Losartan x Captopril ICC - CF II-IV e FE < 40%

28 ad RESOLVD Randomized Evalution of Strategies for Left Ventricular Dysfunction pilot trial Circulation 1997; 96 (suppl I):I-452 Candesartan x Enalapril ICC

29 ad SeleçãoSeleção Valsartan Nível 1 40 mg 2 x/d Valsartan Nível 1 40 mg 2 x/d RandomizaçãoRandomização Nível 2 80 mg 2 x/d Nível 2 80 mg 2 x/d Nível 3 160 mg 2 x/d Nível 3 160 mg 2 x/d PlaceboPlacebo PlaceboPlacebo VisitaSemanaVisitaSemana 1 -4 a -2 1 2020323244445656 18 (final) 18 (final) 156 (alvo) 18 (final) 18 (final) 156 (alvo) Durante todo o estudo será mantida a medicação em uso prévio Valsartan na Redução da Morbimortalidade Cardiovascular da ICC

30 ad Angiotensin II antagonists are superior to ACE inhibitors; David vs Goliath European Journal of Heart Failure Angiotensin II antagonists are superior to ACE inhibitors; David vs Goliath

31 ad Meia-vida plasmática AT 1 RAs Bakris GL, et al. Clinical efficacy and safety profiles of AT1 receptor antagonists Cardiovasc 1999; Ver Rep 1999;20(2).

32 ad Questões de grande interesse na prática clínica: Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina 1. Ambas possuem os mesmos efeitos hemodinâmicos e cardioprotetores? 2. Qual das drogas tem melhor tolerância e menos efeitos colaterais? 3. Existiriam vantagens em associá-las?

33 ad Medidas importantes para reduzir o risco de insuficiência renal com inibidores da ECA IdentificarIdentificar as populações de maior risco: –Disfunção –Disfunção renal prévia; –Doentes –Doentes com drogas vasoativas; –Idosos; –Doentes –Doentes hipotensos; –Desidratados; –Hiponatrêmicos –Hiponatrêmicos e –Diabéticos.

34 ad Medidas importantes para reduzir o risco de insuficiência renal com inibidores da ECA ReduzirReduzir os diuréticos e “liberar” ingesta de Na + Na + para os pacientes muito hiponatrêmicos e hipovolêmicos; NãoNão usar em situações de instabilidade hemodinâmica e descompensação com drogas vasoativas; PreferirPreferir inibidor da ECA de curta ação (captopril) para os pacientes de maior risco; IniciarIniciar com doses baixas, aumentando a cada duas semanas.

35 ad Medidas importantes para reduzir o risco de insuficiência renal com inibidores da ECA MonitorizarMonitorizar Na +, Na +, K+ K+ K+ K+ e creatinina nas primeiras semanas de uso; SeSe houver piora significativa da função renal (creatinina > 2,5 mg/dL), reduzir a dose ou suspender temporariamente; reiniciar com doses menores e aumentar as doses mais lentamente; e EvitarEvitar o uso de qualquer droga nefrotóxica, principalmente antiinflamatórios, aminoglicosídeos e contraste iodado.

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38 ad Camila Artur Víctor