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Prevenção do risco cardiovascular da DPOC Roberto Stirbulov F.C.M. da Santa Casa de SP XIII CURSO NACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM PNEUMOLOGIA.

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1 Prevenção do risco cardiovascular da DPOC Roberto Stirbulov F.C.M. da Santa Casa de SP XIII CURSO NACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM PNEUMOLOGIA

2 Depressão SAHOS Alterações Cognitivas Hipertensão Arterial Neoplasias Hipertensão Pulmonar Disfunção Sexual Osteoporose Caquexia Síndrome Metabólica Disfunção Muscular Poliglobulia Diabetes Insuficiência Cardíaca Cardiopatia Isquêmica TEP DRGE ACV Anemia

3 Comorbilidades por Etapa GOLD I N=223 II N=868 III N=551 IV N=144 Todas as comorbidades 2,2 ± 1,72,1 ± 1,71,9 ± 1,52,1 ± 1,6 Comorbidades cardiovasculares 0,8 ± 0,90,9 ± 1,01,0 ± 1,10,9 ± 1,1 Jones et al. Respiratory Medicine 2011 A maioria dos pac. com DPOC da atenção primária tem comorbidades Metade das comorbidades está associada a risco cardiovascular. (Estudo ECLIPSE)

4 01020304050 GOLD 3/4 GOLD 2 GOLD 1 GOLD 0 Restritivo Normal DPOCDCVCâncer pulm.Outra Mannino et al, Resp Med, 2006; 100: 115–122 Causas de morte na DPOC (índice por 1.000 pessoas-anos) Causas de morte na DPOC (índice por 1.000 pessoas-anos)

5 Risco Cardiovascular Fatores associados FATORES MECÂNICOS Hiperinsuflação Pulmonar Redução enchimento diastólico ( ICC ) FATORES INFLAMATÓRIOS Síndrome metabólica Sindrome coronariana SEDENTARISMO Precoce Fator de risco associado

6 Hiperinsuflação e repercussões cardíacas Redução enchimento diastólico Redução de Atividades Hipoxemia

7 Maior enfisemaMenor enchimento diastólico Menor débito cardíaco

8 ICC DPOC Sobreposição entre DPOC e Insuficiência Cardíaca 25 a 35 % Rutten FH. Eur J Heart Fail 2006;8:706 - 1 1

9 CI/CPT >25% CI/CPT < 25% Sobrevida cumulativa Casanova et.al. Am J Respir Crit care Med. 2005: 171:591 Sobrevida na DPOC: Valor da CI/CPT Segmento de 5 anos

10 DPOC – Doença Inflamatória Sistêmica Inflamação Pulmonar

11 Rennard. Proc Am Thorac Soc. 2005;2:94-100. Inflamação Pulmonar Crônica Aguda TNF-α Proteína C Reativa Aterosclerose Progressiva Instabilidade Autonômica Arritmias IL-6 Fibrinogênio Coagulação GM-CSF Neutrófilos Inflamação GM-CSF = fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos A inflamação e o risco cardiovascular na DPOC

12 Estria graxa IL 1 IL6 IL18 MCP-1 TNFα Lesão intermediária ICAM sVCAM sSeletinas PCR Lp-PLA2 Ruptura de placa Fibrinogenio P-seletinas Homocisteina PCR Desestabilização da placa IL18 oxLDL Lp-PLA2 MPO MMPs PCR Aterosclerose na DPOC

13 Aterosclerose subclínica

14 — — Velocidade de pulsação aortica (mm/sec) Sabit R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:1259-1265. P<0.0001 DPOCControles Rigidez arterial em pacientes com DPOC

15 r=0.48 P<0.05 Meaum et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:2046 Correlação entre rigidez da parede arterial ( velocidade da onda de pulso PWV) e grau de enfisema

16 Endotelio Músculo Liso [Ca 2+ ] ↑ AChBK Ca 2+ sGC GTP cGMP Relaxamento A redução da resposta vasodilatadora – redução do óxido e ação de fatores advindos do estresse oxidativo SNP  eNOS NO DPOC Inflamação sistêmica Estresse Oxidativo [Ca 2+ ] ↑ AChBK Ca 2+

17 Tempo (meses) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0102030405060 Probabilidade de sobreviver P<0.001 P=0.07 3-4 exacerbações 1-2 exacerbações Sem exacerbação Soler-Cataluña JJ et al. Thorax 2005;64:925-31 Exacerbações repetidas diminuem a probabilidade de sobreviver

18

19 A DPOC – Aumento do Sedentarismo Watz et al. Eur Respir J 2009 12,000 10,000 8,000 6,000 4,000 2,000 0 Passos por dia Estágio de GOLD BCIIIIIIIV

20 DPOC e Síndrome Metabólica Tabagismo Alterações vasculares Inflamação Síndrome metabólica Sedentarismo

21 Redução do Risco Cardiovascular Beta-Bloqueador Tiotrópio Indacaterol Salmeterol / Fluticasona Roflumilaste Reabilitação Pulmonar

22 Redução do Risco Cardiovascular Beta-Bloqueador Tiotrópio Indacaterol Salmeterol / Fluticasona Roflumilaste Reabilitação Pulmonar

23

24 Todos os Pts(n=708) DPOC/asma (n = 76) Diabetes (n = 117)0 DVP (n = 51) Amiodarona (n = 192) FC <70 bpm (n = 91) Krun et al. – ACC FEV/ 2000 Tolerabilidade do Betabolqueador na presença de comorbidades Tolerabilidade do Betabolqueador na presença de comorbidades

25 Redução do Risco Cardiovascular Beta-Bloqueador Tiotrópio Indacaterol Salmeterol / Fluticasona Roflumilaste Reabilitação Pulmonar

26 Estudo UPLIFT - TIOTRÓPIO 6 mil pacientes - 4 anos

27 Estudo Uplift (tiotrópio 4 anos): Incidência de EAS Tiotrópio n=2986 Controle n=3006 Risco Relativo (Tio/Con) 95% CI Eventos Cardíacos3.564.210.840.73, 0.98 * Angina0.510.361.440.91, 2.26 Fibrilação atrial0.740.770.950.68, 1.33 Insuficiência cardíaca0.610.481.250.84, 1.87 ICC0.290.480.590.37, 0.96 * Doença coronariana0.210.370.580.33, 1.01 Infarto do miocárido0.690.970.710.52, 0.99 * Eventos Respiratórios11.3213.470.840.77, 0.92 * Bronquite0.370.311.200.73, 1.98 Exacerbação de DPOC8.199.700.840.76, 0.94 * Dispnéia0.380.620.610.40, 0.94 * Pneumonia3.283.460.950.81, 1.11 Insuficiência respiratória0.901.310.690.52, 0.92 * N Engl J Med 2008; 359:1543-1554

28 O tiotrópio na melhora da tolerância ao exercício / reabilitação *P<0.05 * * Reabilitação Reabilitação 16% 5.35 min (32%) 6.60 min (42%) 8 12 16 20 24 024681012141618202224 Semanas de tratamento Endurance (min) Tiotrópio Placebo Casaburi et al. Chest 2005;127:809-17Trial 205.230

29 Redução do Risco Cardiovascular Beta-Bloqueador Tiotrópio Indacaterol Salmeterol / Fluticasona Roflumilaste Reabilitação Pulmonar

30 Broncodilatação Sustentada de 24h com Indacaterol Uma Vez ao Dia Fogarty AJRRCM 2009: 179: A4547 VEF1 24 h após medicação Dia 1Sem. 26Sem. 12Sem. 2

31 Indacaterol uma vez ao dia reduz exacerbações da DPOC em 52 semanas de tratamento Buhl et al AJRCCM 2009; 179: A6185

32 ESTUDO INABLE HIPÓTESES Indacaterol está associado com melhora do tempo de endurance Melhora da capacidade de exercício Melhor resultado da reabilitação Indacaterol melhora a Capacidade Inspiratória no final do exercíc io Melhora da complacência dinâmica Redução da Hiperinsuflação Indacaterol promove broncodilatação Redução da Dispnéia Melhora na qualidade de vida

33 INABLE-1: Melhora do tempo de endurance 5 8 10 11 12 Day 1 Week 3 Exercise endurance time (mins) Indacaterol 300 µgPlacebo 8.07 9.75 Δ 1.68 *** 7.92 9.77 Δ 1.85 * 9 7 6 O’Donnell et al. (ATS poster) 2010 (Study B2311)

34 INABLE-1: CAPACIDADE INSPIRATÓRIA NO FINAL DO EXERCÍCIO 1.5 2.1 2.5 Dia 1semana 3 Capacidade Inspiratória –final exercício L) Indacaterol 300 µg Placebo 1.98 2.17 Δ 190 mL * 1.94 2.22 Δ 280 mL ** 2.3 1.9 1.7 O’Donnell et al. (ATS poster) 2010 (Study B2311)

35 INABLE-1: broncodilatação (VEF1) 1.4 1.7 1.9 Dia 1 – pós-doseSem. 3 – pré-dose ***p<0.001 VEF1 de Repouso Indacaterol 300 µgPlacebo 1.56 1.79 Δ 0.23 *** 1.53 1.73 Δ 0.20 *** 1.8 1.6 1.5 1.59 1.84 Δ 0.25 *** Sem 3 – pós-dose O’Donnell et al. (ATS poster) 2010 (Study B2311)

36 Redução do Risco Cardiovascular Beta-Bloqueador Tiotrópio Indacaterol Salmeterol / Fluticasona Roflumilaste Reabilitação Pulmonar

37 Estudo TORCH - SALMETEROL / FLUTICASONA 6 mil pacientes - 3 anos Estudo TORCH - SALMETEROL / FLUTICASONA 6 mil pacientes - 3 anos Calverley PMA, et al. NEJM 2007; 356(8): 775-789 Celli, BR. et al. AJRCCM. 178:332-338, 2008 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 0 1224364860728496108120132144156 Tempo até o óbito (semanas) Redução da Probabilidade de óbito (%) SFC Placebo HR 0,825 p=0,052 REDUção DE 17,5% com SFC 0,64* 0,52* 0,46* †‡ REDUCCIÓN DE 43% 0,80 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 PlaceboSALMFPSFC Tratamento Número médio de exacerbações/ano 3 024487296120156 Melhora do escore total do SGRQ (unidades) Tempo (semanas) –5 –4 –3 –2 –1 0 1 2 SFC Placebo Tempo (semanas) 1200 1350 VEF1 (mL) 024487296120 156 1100 1150 1250 1300 Placebo SFC Redução da Taxa de Progressão da DPOC

38 Redução do Risco Cardiovascular Beta-Bloqueador Tiotrópio Indacaterol Salmeterol / Fluticasona Roflumilaste Reabilitação Pulmonar

39 Roflumilaste reduziu o nível de marcadores inflamatórios em amostras de escarro Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, et al. Thorax 2007;62;1081-1087. 60 40 20 0 -20 -40 % alteração do número de luecócitos p=0.0023 Leucócitos totais Placebo Roflumilaste p=0.044p=0.028 40 20 0 -20 -40 % alteração dos mediadores inflamatórios IL-8 Elastase Neutrofílica

40 Redução do Risco Cardiovascular Beta-Bloqueador Tiotrópio Indacaterol Salmeterol / Fluticasona Roflumilaste Reabilitação Pulmonar

41 Reabilitação e estilo de vida Reabilitação ↑ Capacidade física (TC6min/FQ) ↓Sintomas durante AVD ↑ Autonomia 0 10 20 30 40 50 3 meses 6 meses % mudança no tempo de Caminhada diária 0 5 10 15 20 3 meses 6 meses % mudança na intensidade Na caminhada diária Pitta et al. Chest 2008; 134: 273-280.

42 Cotes e Celli Eur Respir J 2005; 26: 630 Reabilitação Pulmonar Aumento da Sobrevida

43 Conclusões A DPOC está associada à elevação do risco cardiovascular Estão associados à redução do risco : broncodilatação,antiinflamação, atividade física e reabilitação

44 Cardiodeltive beta-blockers in patients with reactiveairway disease: a mata-analysis. Effects of treatment after use of β2-agonists on FEV1 for continued treatment studies.PP =P >PP =. Salpeter S R et al. Ann Intern Med 2002;137:715-725


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