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SÍNDROME DE KLINEFELTER Andréia Noal Polett Betânia Müller Carolina Dutra Daniela Corrêa Alba.

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1 SÍNDROME DE KLINEFELTER Andréia Noal Polett Betânia Müller Carolina Dutra Daniela Corrêa Alba

2 Conceito É uma desordem dos cromossomos sexuais caracterizada pela presença de um cromossomo X adicional no cariótipo normal, que resulta em hipogonadismo, deficiência de andrógenos e prejuízo da espermatogênese.

3 Incidência Afeta de 1:500 a 1:1000 homens de todos os grupos étnicos. Responsável por 1:300 abortos espontâneos.

4 Histórico Descrição original feita em 1942 por Harry F. Klinefelter no Journal of Clinical Endocrinology, a partir de dados de Fuller Albright a respeito de pacientes que apresentavam ginecomastia, QI baixo e graus variados de hipogonadismo. Título:Síndrome caracterizada por ginecomastia, aspermatogênese e aumento da excreção de hormônio folículo estimulante

5 Síndrome de Klinefelter-Reifestein-Albright Quinze anos depois, I.A. Jacobs e J.A. Strong confirmaram a associação entre o cromossomo X adicional e a SK

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7 MECANISMOS DE ORIGEM

8 Mecanismos de origem Aneuploidia de cromossomos sexuais Freqüência entre nativivos: 1 : 400 homens nascidos vivos 1: 650 mulheres nascidas vivas

9 Síndrome de klinefelter Típica Cariótipo 47, XXY Causa mais freqüente :Não disjunção cromossômica em gametas parentais Causa menos comum: Não disjunção cromossômica em mitoses pós -zigóticas

10 Meiose Gametogênese humana

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12 Não - disjunção Controle do processo de segregação cromossômica Ponto de checagem do fuso : atrasa a anáfase, permitindo a conexão correta entre cinetócoros e microtúbulos

13 Se o funcionamento do ponto de checagem estiver comprometido, a célula vai iniciar a anáfase e a segregação cromossômica antes que todos os homólogos pareados estejam devidamente conectados com ambos os pólos do fuso.

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15 Alguns gametas herdarão duas cópias do cromossomo não segregado, enquanto que outros gametas não herdarão cópia alguma, gerando trissomia e nulissomia, respectivamente. Proteína MAD 2 : componente do ponto de checagem do fuso

16 Cromossomos longos: sítios de recombinação afastados do centrômero Recombinação nas regiões pseudo- autossômicas dos cromossomos X eY relação entre não disjunção e recombinação???

17 Origem parental do X extra Cerca de 50% provém de não disjunção em meiose I paterna. Cerca de 54% provém de não disjunção na gametogênese materna 50 a 72% na meiose I 28 a 37% na meiose II 3% não tem influência da gametogênese parental

18 Herança do X adicional materna: evidência clara de recombinação Não há diferença fenotípica entre indivíduos cujo X adicional tem origem paterna ou materna

19 Fatores de risco Concepção em idade materna avançada, associada principalmente com distúrbios na meiose, especialmente a I Idade paterna avançada, na concepção, não parece estar correlacionada com prole SK

20 PATOGENIA

21 X: 300 genes funcionais Y: 26 genes funcionais, entre estes o SRY (sex determining region Y gene). Se SRY presente, há diferenciação sexual masculina, Se SRY ausente; feminina

22 Hipótese de Lyon Igualdade de carga genética Corpúsculo de Barr Modificações na hipótese de Lyon: inativação incompleta do X adicional XIST (X inactive specific transcript gene): determina ativação de algumas áreas e não- inativação das outras

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24 Infertilidade Falência testicular primária com níveis séricos elevados de gonadotrofinas. Azoospermia Biópsia testicular de meninos: número reduzido de células germinativas Após a puberdade: hialinização e fibrose dos túbulos seminíferos

25 ACHADOS CLÍNICOS

26 Achados clínicos Estatura elevada Membros longos Diminuição da massa muscular Distribuição do tecido adiposo semelhante ao sexo feminino

27 Testículos e pênis pequenos Infertilidade (azoospermia/oligospermia) Rarefação de pêlos corporais Ginecomastia Osteoporose

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33 Desempenho intelectual Atraso no desenvolvimento da fala Dificuldade de aprendizado na escola problemas nas habilidades do processo auditivo e memória auditiva. Alta incidência de dislexia Déficit de atenção

34 Comportamento São mais sensíveis Introspectivos Apreensivos Inseguros Menos interesse pelo sexo oposto Desordens psiquiátricas

35 Outros achados clínicos Diabetes Mellitus Hormônios tireoidianos diminuídos Predisposição para doenças varicosas Taurodontismo

36 Níveis de gonadotrofinas elevadas 95% Infertilidade 95% Testículos diminuídos 95% Níveis de testosterona diminuídos 75% Pêlos faciais diminuídos 70% Ginecomastia 62% Diminuição do pêlos pubianos 45% Pênis pequeno 18%

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38 OUTROS GENÓTIPOS/FENÓTIPOS ASSOCIADOS À SK

39 Mosaicismo Mosaicismo: quando duas linhagens celulares viáveis diferentes são encontradas em um mesmo indivíduo 15% dos pacientes SK têm cariótipo em mosaico,sendo o mais comum o 46,XY/47,XXY. Mecanismo de origem:não-disjunção mitótica.

40 Não tem relação com idade materna Muitos não são diagnosticados Quadro clínico extremamente variável,dependendo da linhagem celular atingida e do momento em que o mosaicismo ocorreu. Fertilidade:chance maior de produzir gametas em relação ao Klinefelter clássico,mas tem alta chance de produzir gametas aneuplóides.

41 48,XXXY/49,XXXXY/48,XXYY Mecanismo de origem: Geralmente duas não-disjunções sucessivas,em meiose I e meiose II,em um mesmo gameta.Na maioria dos casos,as não-disjunções ocorrem no gameta materno. Raramente ocorre por não-disjunção em gametas diferentes.

42 Achados clínicos na variantes 48,XXXY; 48,XXYY e 49,XXXXY A cada cromossomo X adicional percebemos um maior grau de dismorfismo,desenvolvimento sexual mais deficiente e debilitação mental mais intensa. Isso ocorre devido ao fato de que as regiões não inativadas do cromossomo X estão em maior quantidade nesses indivíduos.

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44 DIAGNÓSTICO

45 Intra Uterino Amniocentese Biópsia de Vilosidade Coriônica Cordocentese

46 Criança em idade escolar Dificuldade de aprendizado e relacionamento Estatura alta e braços desproporcionais

47 Adolescência Ginecomastia Testículos e pênis pequenos Distribuição irregular de pêlos

48 Idade adulta Resultado de teste para infertilidade

49 Dosagens Hormonais Testosterona diminuída FSH e LH elevados

50 Cariótipo Diagnóstico definitivo Presença de um ou mais cromossomos X

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52 TRATAMENTO

53 Reposição Hormonal Testosterona: - Injeção intramuscular - Adesivos de pele - Implante de pílulas - Comprimidos orais

54 Utilizada a partir dos 11 ou 12 anos de acordo com a monitorização dos níveis hormonais Dosagem e via de administração induvidualizados Mantida por toda vida do paciente

55 Benefícios Crescimento de pêlos pubianos Aumento do tamanho do pênis e escroto Crescimento de barba Agravamento da voz Aumento do tamanho e força muscular Mineralização dos ossos e formação osteóide

56 Clareza de raciocínio Melhora da energia e concentração Diminuição da fadiga e irritabilidade Melhora do alto controle Melhora da atividade sexual Melhora da auto-estima

57 Efeitos Adversos Problemas cardíacos Hipertensão Edema Risco aumentada para aterosclerose Policitemia Agressividade, psicose e mania

58 Monitorar Hematócrito Níveis de lipoproteínas

59 Ginecomastia: Cirurgia Plástica Infertilidade: Injeção intra-citoplasmática de esperma.

60 Associação com outras nosologias Associada com a maior parte das anomalias autossômicas comuns Indivíduos com aneuploidias duplas exibem a característica de ambas as condições Síndrome do X Frágil associada

61 -Maior propensão a doenças auto-imunes - LES - Diabetes Mellitus - Leucemia aguda crônica - Desordens tireoidianas:tireoidite auto- imune e hipotireoidismo

62 - Tumores de células germinativas(comprometimento metastático atingindo o mediastino) - Câncer de mama - Enfisema pulmonar, asma - Taurodontismo

63 Tromboflebite,úlceras venosas,varizes, embolia pulmonar

64 Agradecimentos Paulo Amaral Greice


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