Quinolonas em Pediatria: novos horizontes!

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1 Quinolonas em Pediatria: novos horizontes!
ARTIGO DE MONOGRAFIA APRESENTADO COMO CONCLUSÃO DA RESIDÊNCIA MÉDICA EM PEDIATRIA DO HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL(HRAS)/HOSPITAL MATERNO INFANTIL DE BRASÍLIA (HMIB) Quinolonas em Pediatria: novos horizontes! ARTIGO DE REVISÃO Sofia de Araújo Jácomo Orientador: Jefferson Pinheiro Brasília, 6 de dezembro de 2012

2 Introdução Classe de amplo espectro Expectativas
Uso limitado toxicidade articular observada em animais Classe de amplo espectro com propriedades antimicrobianas e farmacocinéticas heterogêneas. Inicialmente havia expectativa de que esta classe encontraria um importante papel na terapêutica pediátrica. Uso foi limitado nessa faixa etária pela toxicidade articular observada em estudos com animais de experimentação, que devido à falta de estudos em humanos, foi estendida às crianças em geral.1 Committee on Infectious Diseases. The Use of Systemic Fluoroquinolones. Pedriatrics; – 92.

3 Introdução EUA, 2002: Menores de 18 anos: quinolonas prescritas Menores de 6 anos: quinolonas prescritas - O FDA licencia o uso em menores de 18 anos apenas em: Conquista de espaço Infecções do trato urinário complicadas Pielonefrites Pós-exposição ao anthrax Apesar da preocupação relacionada à artropatia, as quinolonas aos poucos vêm conquistando espaço no combate às infecções em pediatria. Committee on Infectious Diseases. The Use of Systemic Fluoroquinolones. Pedriatrics; – 92.

4 Atividade Antimicrobiana
Primeira Segunda Terceira Quarta Classificação por gerações Ácido pipemídico Ácido Nalidíxico Rosaxacino Lomefloxacino (A) Ciprofloxacino (B) Ofloxacino (B) Perfloxacino (B) Norfloxacino (A) Gemifloxacino Moxifloxacino Gatifloxacino Levofloxacino Sitafloxacino Cinafloxacino Trovafloxacino A primeira quinolona, o ácido nalidíxico, foi descoberta acidentalmente em 1962, a partir da cloroquina. Classificadas em quatro gerações por Ambrose e Owens Jr., com ganho potencial de espectro, de gram negativos a gram positivos e anaeróbios, incluindo algumas drogas com atividade antipseudomonas.2 G (-) >>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>> G (+) , anaeróbios e Pseudomonas Ambrose e Owens Jr.

5 Mecanismo de Ação DNA- girase e a topoisomerase IV
relaxamento da molécula de DNA síntese descontrolada de RNA mensageiro e de proteínas impede a replicação do DNA e a replicação bacteriana As topoisomerases, entre elas a DNA- girase e a topoisomerase IV, mantêm a molécula de DNA compacta e biologicamente ativa e são responsáveis pelo espiralamento das novas cadeias de DNA. As quinolonas inibem a ação dessas enzimas, permitindo o relaxamento da molécula de DNA que passa a ocupar um grande espaço no interior da bactéria e suas extremidades livres determinam síntese descontrolada de RNA mensageiro e de proteínas, impedindo a replicação do DNA e, consequentemente, a replicação bacteriana 4, 5 Andreole VT. The Quinolones: Past, Present, and Future.Clinical Infections Diseases; Goldman JA, Kearns GL. Fluorquinolones Use in Paedriatrics: Focus on Safety and Place in Therapy. 18th Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicine; – 13. .

6 Propriedades Farmacológicas
Excelente biodisponibilidade oral Baixa ligação protéica e excelente penetração tecidual. Meia vida longa Biotransformação droga dependente Atravessam a placenta e estão presentes no leite materno Excelente biodisponibilidade oral (70% a 95%) sendo rapidamente absorvidas no intestino delgado sem interferência significativa da ingesta alimentar.  2 Baixa ligação protéica e uma excelente penetração tecidual. Meia vida longa: permite administrações a cada 12 ou 24 horasAs modificações estruturais melhoraram ainda mais as características farmacocinéticas, como a penetração tecidual e a meia vida das últimas gerações de quinolonas. 4 A biotransformação é droga dependente, sendo que muitas das primeiras gerações são extensamente metabolizadas no fígado em comparação às últimas gerações, que são excretadas quase inalteradas na urina. Atravessam a placenta e estão presentes no leite materno. 2 Tavares W. Antibióticos e Quimioterápicos para o Clínico. 2ª Edição. 2009; 21: Andreole VT. The Quinolones: Past, Present, and Future.Clinical Infections Diseases;

7 Propriedades Farmacológicas
Nas crianças: meia vida é idade dependente. O clearance mais acelerado em crianças no período neonatal Em relação à Levofloxacina, o clearance foi 2x mais rápido em < 5 anos que em adultos sendo sugerida dose única diária para > 5 anos e 2 doses diárias para menores Arguedas A, Sierra H, Soley C. Fluorquinolones in Pedriatrics.CurrentDrug Therapy; Chien S, Wells TG, Blumer JL. et al. Levofloxacin pharmacokinetics in children. J Clin Pharmacol 2005;

8 Resistência Mecanismos
Mutações nos genes que codificam a topoisomerase II e IV e transportadores de efluxo de bactérias Mediada por plasmídios Produtos dos genes qnr protegem as topoisomerases : facilitam a seleção de mutações Mutações nos genes que codificam a topoisomerase II e IV e transportadores de efluxo de bactérias que reduzem o tempo de exposição intracelular.5 Os produtos dos genes qnr protegem as topoisomerases da ação das quinolonas. Estes genes horizontalmente adquiridos não são suficientes para conferir resistência clínica às fluoroquinolonas, mas permitem a sobrevivência sob exposição à droga e facilitam a seleção de mutações. 7 Em pediatria a multirresistência ocorre provavelmente porque as crianças, mais frequentemente do que os adultos, são colonizadas com alta densidade de população de pneumococos na nasofaringe.11 Reduzir o uso excessivo de antibióticos prescrevendo de forma responsável e encorajando os pacientes a seguirem as instruções médicas quanto à dosagem e duração é ainda a forma mais efetiva de atrasar o desenvolvimento de resistência.12 Goldman JA, Kearns GL. Fluorquinolones Use in Paedriatrics: Focus on Safety and Place in Therapy. 18th Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicine; – 13. 7. Hooper DC, Strahilevitz J. Quinolones. Principles and Practice of Infectious Diseases ;

9 Uso Terapêutico

10 Neutropenia febril Pacientes de baixo risco x alto risco
Mullen CA, et al realizaram estudo com crianças neutropênicas febris, comparando o uso de Ceftazidima e Ciprofloxacina oral: taxa de sucesso equivalente, sem diferenças significativas quanto duração da febre ou duração de tratamento O manejo dos pacientes com neutropenia febril vem sofrendo modificações para, inclusive, permitir melhor qualidade de vida destes pacientes Alternativa para os pacientes classificados como de baixo risco, propiciando tratamento domiciliar. Mullen CA, et al realizaram estudo com crianças neutropênicas febris, comparando o uso de Ceftazidima e Ciprofloxacina oral: taxa de sucesso equivalente, sem diferenças significativas quanto duração da febre ou duração de tratamento. Como este, vários outros estudos demonstraram eficácia e segurança do uso de Fluorquinolonas como monoterapia em pacientes de baixo risco, assim como parte de terapia combinada em pacientes de alto risco.3 As novas fluorquinolonas estão sendo estudadas, ainda com dados limitados quanto ao seu uso no tratamento de pacientes de baixo risco.12 Em um estudo em adultos com a moxifloxacina, 91% dos pacientes obtiveram sucesso no tratamento, sendo que a neutropenia grave foi associada a falha de tratamento (p<0.04). 13 Arguedas A, Sierra H, Soley C. Fluorquinolones in Pedriatrics.CurrentDrug Therapy;

11 Infecções do trato urinário:
Em 2003 o FDA aprovou o uso de ciprofloxacina em crianças com ITUs complicadas por E. coli baseando-se em um estudo clínico comparando ciprofloxacina oral ou venosa com a terapia padrão, no qual os índices de erradicação bacteriana e sucesso clínico foram semelhantes Publicações recentes : reservar as quinolonas para organismos resistentes Arguedas A, Sierra H, Soley C. Fluorquinolones in Pedriatrics.CurrentDrug Therapy; .Bueno SC, Stull TL. Antibacterial Agents in Pediatrics. Infect Dis Clin N Am 23; –80.

12 Infecções gastrointestinais:
Impacto em morbimortalidade infantil Vários ensaios clínicos analisaram o uso da Ciprofloxacina no tratamento de diarreia invasiva Leibovitz, et al realizaram um ensaio prospectivo, randomizado e duplo cego que não evidenciou diferenças significativas entre Ceftriaxona IM e Ciprofloxacina VO, e houve cura ou melhora em 100% dos pacientes tratados com a Fuorquinolona O impacto preocupante em morbimortalidade infantil em países em desenvolvimento. Os agentes bacterianos mais frequentes são Shigella sp, Salmonella sp, Campylobacter sp e E.coli enteroinvasiva. Em casos de maior gravidade ou pacientes de risco o tratamento antimicrobiano justifica-se, diminuindo duração e prevenindo-se complicações. Vários ensaios clínicos analisaram o uso da Ciprofloxacina no tratamento de diarreia invasiva. Leibovitz, et al realizaram um ensaio prospectivo, randomizado e duplo cego que não evidenciou diferenças significativas entre Ceftriaxona intramuscular e Ciprofloxacina oral, e houve cura ou melhora em 100% dos pacientes tratados com a Fuorquinolona.3 Arguedas A, Sierra H, Soley C. Fluorquinolones in Pedriatrics.CurrentDrug Therapy;

13 Infecções gastrointestinais:
Ciprofloxacina X Ceftriaxona no tratamento de pacientes com hemocultura positiva para Salmonella typhi falha terapêutica de 27% nos tratados com ceftriaxona e 0% nos tratados com ciprofloxacina. Os seis pacientes que não haviam respondido à ceftriaxona responderam à ciprofloxacina RESISTÊNCIA EMERGENTE resguardar o uso das quinolonas para pacientes com infecções de maior gravidade Shakoor S, Zaidi AKM, Hasam R. Tropical Bacterial Gastrointestinal Infections. Infect Dis Clin N Am 26; –53. .

14 Resistência elevação em seis anos da não susceptibilidade à ciprofloxacina de 39,3% para 63% (p<0.05) aumento de espécies multidroga resistentes de 17,8% para 36,2% (p < 0.05). 8 Relatado o aumento significativo da resistência da Salmonella entérica às quinolonas em Hong Kong, com elevação em seis anos da não susceptibilidade à ciprofloxacina de 39,3% para 63% (p<0.05) e um aumento de espécies multidroga resistentes de 17,8% para 36,2% (p < 0.05). A resistência ao ácido nalidíxico foi de cerca de 56% e envolve uma mutação do gene da DNA girase enquanto a resistência à ciprofloxacina envolve duas ou mais mutações genéticas. 8 Lo NWS, el al. Increasing quinolone resistense and multidrug resistence isolates among Salmonella enteric in Hong Kong. Journal of Infections. 2012; 20:1-13.

15 Fibrose Cística: Estudos com autópsia de crianças portadoras de fibrose cística que receberam vários cursos de ciprofloxacina não conseguiram demonstrar alterações osteoarticulares vistas em experimentos com animais Pseudomonas aeruginosa Alguns ensaios clínicos pediátricos compararam o uso da ciprofloxacina (endovenosa seguida de terapia oral) com a ceftazidma e tobramicina endovenosas. Os resultados foram semelhantes e um estudo evidenciou maior redução de colonização nos pacientes tratados com ciprofloxacina, com significância estatística. 3 Pseudomonas aeruginosa um dos patógenos mais comuns nas exacerbações pulmonares de pacientes fibrocísticos e tendo a ciprofloxacina excelente atividade in vitro contra este patógeno, muitos estudos avaliaram a segurança e eficácia deste tratamento. Alguns ensaios clínicos pediátricos compararam o uso da ciprofloxacina (endovenosa seguida de terapia oral) com a ceftazidma e tobramicina endovenosas. Os resultados foram semelhantes e um estudo evidenciou maior redução de colonização nos pacientes tratados com ciprofloxacina, com significância estatística. 3 Arguedas A, Sierra H, Soley C. Fluorquinolones in Pedriatrics.CurrentDrug Therapy;

16 Meningite quimioprofilaxia de meningite meningocócica
ciprofloxacina X rifampicina ou ceftriaxona: equivalente erradicação da Neisseria em portadores nasofaringeos Posteriormente a trovafloxacina foi associada com insuficiência hepática aguda e morte em adultos, tendo hoje indicações muito restritas pelo FDA. Entretanto o sucesso terapêutico da trovafloxacina na meningite sugere que outras quinolonas podem ter lugar no tratamento da meningite bacteriana em pediatria.19 Saez-Llorens X, McCoig C, Feris JM, et al. Quinolone treatment for pediatric bacterial meningitis: a comparative study of trovafloxacin and ceftriaxone with or without vancomycin. PediatrInfect Dis J. 2002;21:14–22.

17 Otite Leibovitz (2003) e Saez- Llorens (2005)
uso de gatifloxacina para tratamento de otite média aguda recorrente e não responsiva ao tratamento habitual: taxas de cura de 90% e 88% - não houve grupo controle em ambos. Os autores recomendaram o uso apenas para pacientes que não responderam ao tratamento habitual. Morris PS, Leach AL. Acute and Chronic Otitis Media. Pediatr Clin N Am. 2009; 56: 1383–99.

18 Sepse Neonatal 1994: tratamento de resgate na sepse neonatal refratária ao tratamento habitual para Klebsiella pneumoniae. Estudo observacional, prospectivo, concluiu: uso da ciprofloxacina no RN com sepse não está associado com alterações hematológicas, hepática ou renal. Não houve associação com artropatia e dano do crescimento com crianças que receberam tratamento com ciprofloxacina durante o 1º ano de vida. O uso da ciprofloxacina na Unidade Neonatal teve início em 1994: tratamento de resgate na sepse neonatal refratária ao tratamento habitual com antimicrobianos resistentes para Klebsiella pneumoniae. Um estudo observacional, prospectivo, concluiu que o uso da ciprofloxacina no RN com sepse não está associado com alterações hematológicas, hepática ou renal. Não houve associação com artropatia e dano do crescimento com crianças que receberam tratamento com ciprofloxacina durante o 1º ano de vida.26 Drossou-Agakidou V, Roilides E, compilers. Use of ciprofloxacin in neonatal sepsis: lack of adverse effects up to one year. Pediatr Infect Dis J 2004;23:

19 Sepse Neonatal Chaudhari : ciprofloxacina na sepse neonatal
foco na artropatia : USG para mensurar possíveis danos não foi evidenciado nenhum efeito adverso envolvendo o crescimento da cartilagem ou outro envolvimento articular e nenhum outro efeito desagradável Chaudhari S, Suryawanshi P, Ambardekar S, compilers. Safety Profile of Ciprofloxacin used for Neonatal Septicemia. Indian Pediatrics ; 41: .

20 Artropatia

21 Artropatia anos 60: dor no pulso após curso de ácido nalidíxico
experimentos com animais: alterações na cartilagem imatura de articulações que suportam peso em todas as espécies animais expostos. limitou-se a animais jovens, com exceção da perfloxacina que produziu lesão também nos cães adultos após exposição prolongada Um dos primeiros casos envolveu, ainda nos anos 60, uma criança que desenvolveu dor no pulso após curso de ácido nalidíxico.28 Relatos semelhantes estimularam experimentos com animais, que evidenciaram alterações na cartilagem imatura de articulações que suportam peso em todas as espécies animais (ratos, cães, macacos, porquinhos da índia, coelhos e furões) expostos. A artropatia induzida pelas quinolonas limitou-se a animais jovens, com exceção da pefloxacina que produziu lesão também nos cães adultos após exposição prolongada.29 O único caso reportado na literatura em que não hove recuperação da articulação refere-se a um paciente de 17 anos submetido a tratamento com perfloxacina por três meses por uma complicação séptica pós operatória grave, neste caso o tratamento se manteve apesar de relato de artralgia desde o primeiro mês. Não se podem descartar outras causas dada a gravidade do caso, entretanto ressalta-se que a perfloxacina merece atenção especial, principalmente durante cursos prolongados. 33 Forsythe CT, Emst EM. Do fluoroquinolones commonly cause arthropathy in children? Can J Emerg Med 2007;9(6):  Burkhardt JE, Walterspiel JN. Quinolone Arthropathy in Animals Versus Children. Clinical Infectious Diseases 1997;25:1196–1204. .

22 Artropatia Por que a idade é um fator tão singular no desenvolvimento da artropatia? Assim sendo, é possível que o índice extremamente rápido de crescimento extrauterino e consequentemente as elevadas necessidades nutricionais dos animais expliquem sua sensibilidade aumentada às quinolonas, não podendo desta forma extender-se à pediatria Tomando os cães como exemplo, a artropatia desenvolveu-se das idades de 2 semanas a 8 meses, período de máximo crescimento . Se considerarmos que um cão chega a idade adulta com um ano de idade e um humano com 18 anos, um dia de crescimento (ou tratamento) para um cão corresponderia a 18 dias para uma criança. Burkhardt JE, Walterspiel JN. Quinolone Arthropathy in Animals Versus Children. Clinical Infectious Diseases 1997;25:1196–1204

23 Artropatia Induzida por quelação dos íons de magnésio: mudança nos receptores de integrinas Um estudo com suplementação de magnésio e vitamina E em ratos jovens mostrou diminuição das lesões induzidas pelas quinolonas A injúria oxidativa : estudo expôs condrócitos de coelhos jovens à ofloxacina, observando aumento da produção de espécies reativas de oxigênio Os mecanismos fisiopatológicos da artropatia não estão bem determinados. Induzida por quelação dos íons de magnésio pela quinolonas, que resulta em mudança da função de receptores de integrina de superfície de condrócitos. A transdução de sinal via integrinas parece desempenhar um papel importante na manutenção da integridade da matriz da cartilagem. Outros mecanismos: injúria oxidativa das quinolonas aos condrócitos, inibição a síntese de DNA e dano mitocondrial. Pfister K. Diminished ciprofloxacin-induced chondrotoxicity by supplementation with magnesium and vitamin E in immature rats.. Antimicrob Agents Chemother.2007; 51(3): Li Q. Ofloxacin induces oxidative damage to joint chondrocytes of juvenile rabbits: excessive production of reactive oxygen species, lipid peroxidation and DNA damage. Eur J Pharmacol ; 626(2-3): .

24 Artropatia 7.045 pacientes relatados em 31 estudos
incidência de artropatia devido à ciprofloxacina, norfloxacina, ácido nalidíxico e ofloxacina os autores calcularam com confiança de 95% que o risco máximo de ocorrência de artropatia foi de 1 em doentes ou 0,04% Os autores acreditam que o número seja ainda menor uma vez que não se sabe o número real de crianças que receberam quinolonas e cujos resultados não foram publicados. Há limitações do estudo pela heterogeneidade das populações estudadas sem subgrupos. A maioria dos dados foi baseada em achados clínicos, queixas músculo-esqueléticas e exame físico articular, o que não permite distinguir entre problemas articulares coincidentes e artropatia induzida por quinolonas. Burkhardt JE, Walterspiel JN. Quinolone Arthropathy in Animals Versus Children. Clinical Infectious Diseases 1997;25:1196–1204. .

25 Tendinopatia maiores de 60 anos tendão de Aquiles
uso concomitante de corticóides uso concomitante de corticóides parece aumentar substancialmente o risco4 Andreole VT. The Quinolones: Past, Present, and Future.Clinical Infections Diseases;

26 Efeitos Adversos gastro-intestinais : 3% e 17% dos pacientes
SNC (cefaléia e convulsões) : 0.9% a 11% intervalo QT prolongado, fototoxicidade, desregulação da glicemia e elevação das transaminases. A trovafloxacina : insuficiência hepática gastro-intestinais são os mais comuns, ocorrendo entre 3% e 17% dos pacientes, geralmente leves e transitórios. Em segundo lugar estão os efeitos relacionados ao sistema nervoso central, como cefaléia e convulsões, ocorrendo em 0.9% a 11% dos pacientes.7 Eventos mais graves, ainda que raros e mais pronunciados nas quinolonas de quarta geração, incluem intervalo QT prolongado, fototoxicidade, desregulação da glicemia e elevação das transaminases. A trovafloxacina foi especialmente relacionada à elevação das transaminases e a alguns casos de insuficiência hepática, sendo retirada do mercado.1 Committee on Infectious Diseases. The Use of Systemic Fluoroquinolones. Pedriatrics; – 92 Hooper DC, Strahilevitz J. Quinolones. Principles and Practice of Infectious Diseases ; .

27 Uso em Gestantes 549 gestações + fluorquinolonas : não revelou toxicidade fetal e neonatal relacionada à exposição intra-uterina casos selecionados de infecções por patógenos multiresistentes e infecções do trato urinário complicadas No que se diz respeito a pesquisas de efeitos de drogas sobre os fetos, as fluorquinolonas representam um paradigma interessante pelos dados constrastantes de estudos com humanos e animais. 3 Schaefer C .Pregnancy outcome after prenatal quinolone exposure. Evaluation of a case registry of the European Network of Teratology Information Services (ENTIS). - - Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1996; 69(2): 83-9 Loebstein R. Pregnancy outcome following gestational exposure to fluoroquinolones: a multicenter prospective controlled study. Antimicrob Agents Chemother1998; 42(6): .

28 Conclusão A toxicidade ao sistema osteoarticular demonstrada em animais jovens não pode ser extendida às crianças e adolescentes, o que foi amplamente evidenciado pelos estudos existentes, que por sua vez justificam eticamente a realização de estudos prospectivos. O uso inapropriado das fluorquinolonas, o que não é exclusivo da faixa pediátrica nem desta classe de antibióticos, está associado à resistência bacteriana crescente e é uma ameaça real.

29 Conclusão É preocupante que o embasamento em uma possível e não provável toxicidade articular prive crianças das vantagens terapêuticas que estes compostos podem oferecer a pacientes selecionados, sendo importante esforços neste sentido para desmistificar o uso das fluorquinolonas em pediatria e manter vigilância constante quanto ao uso para garantir a viabilidade desta relevante opção terapêutica.