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CLATHRIN- MEDIATED ENDOCYTOSIS: MEMBRANE FACTORS PULL THE TRIGGER KOHJI TAKEI and VOLKER HAUCKE Andréa, Claudia, Claudiney, Daniela e Hugo.

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1 CLATHRIN- MEDIATED ENDOCYTOSIS: MEMBRANE FACTORS PULL THE TRIGGER KOHJI TAKEI and VOLKER HAUCKE Andréa, Claudia, Claudiney, Daniela e Hugo

2 Transporte de vesículas cobertas por Clatrina

3 NUCLEAÇÃOFISSÃOI. PREMATURAI. TARDIA ETAPAS ENVOLVIDAS ENDOCITOSE MEDIADA POR CLATRINA

4 A reciclagem das vesículas sinapticas é um mecanismo rápido de endocitose mediado por clatrina A endocitose esta ligada à exocitose dos neurotransmissores e a fusão das vesículas Proteínas cargo sinaptotagmina

5 Interações moleculares nas regiões de endocitose

6 Fosfoinositídeos interagem especificamente com diversas proteínas na endocitose: subunidade alfa da AP-2 dinamina AP180 epsina Enzimas que catalizam a formação e o turnoverde fosfoinositídeos desempenham papel importante na endocitose. Provavelmente a nucleação da depressão revestida por clatrina é regulada por mudanças conformacionais na bicamada lipídica.

7 Endocitose mediada por clatrina: modelo 2

8 Modelo hipotético para a nucleação da depressão revestida por clatrina Embasamento teórico do modelo As evidências mostram que sinaptotagmina e fosfoinositídeos participam na nucleação da depressão revestida por clatrina. (Particular// na terminação nervosa pré-sináptica) AP-2 e sinaptotagmina podem ligar-se a PIP2. Especula-se que fosfoinositídeos cooperem com a sinaptotagmina na montagem da depressão revestida. Em relação à reciclagem da vesícula sináptica tem sido proposto que: Fosforilação reversível de lipídeos de inositol poderia ligar as reações exocíticas e endocíticas; Fornecer um dispositivo para conferir direcionalidade ao ciclo de vesícula sináptica.

9 Outros lipídeos da membrana (ácido fosfatídico ou colesterol) podem contribuir p/ a nucleação da depressão revestida por clatrina. (formação de hot spots de endocitose semelhantes a rafts) Sinaptotagmina assim como sinaptofisina (outra importante proteína da membrana da vesícula sináptica), pode ligar-se ao colesterol.

10 Interações cooperativas de fatores de membrana (sinaptotagmina e PIP2) podem converter AP-2 fraca// ligado a motivos baseados em Y da proteína transportada em Sítios de nucleação firme// ligados à membrana permitindo Montagem da depressão revestida por clatrina Fatores citosólicos que se ligam a PIP2 (AP180/CALM e epsina) podem também contribuir para a nucleação da depressão revestida. Modelo para o recrutamento cooperativo de AP-2 à membrana pré-sináptica

11 Fig. 2 - Possíveis interações entre fatores de membrana e AP-2 na nucleação da depressão revestida. Ocorrem Interações simultâneas entre AP-2, PIP2, sinaptotagmina e a proteína transportada. Esquema do modelo para o recrutamento cooperativo de AP-2 à membrana pré-sináptica C2A/C2B - domínios da sinaptotagmina Yxx - motivo endocítico baseado em Y AP-2 fraca// ancorado AP-2 forte// ancorado Membrana pré-sináptica

12 Desencapamento da vesícula

13 Processo rápido: vesículas livres e revestidas de clatrina são raramente observadas nas células vivas ou estimuladas hsc70 –ATPase pertencente à família DnaK de ptns de choque térmico de 70kDa –Desencadeia a desmontagem da cadeia de clatrina Auxilina –Ptn acessória que contém um domínio DnaJ –Liga em AP-2 e clatrina, recrutando hsc70 –Participa na remoção de AP-2 da membrana

14 Desencapamento da vesícula Estudos bioquímicos indicaram a presença de uma ptn adicional de 100kDa, ainda não caracterizada –Stoned B/Stonin 2: identificada inicialmente em drosófila –Associa-se à sinaptotagmina através de um domínio homólogo ao 2 e também se associa à AP-2 –Superexpressão inibe a endocitose mediada por clatrina, promovendo a dissociação de AP-2 da membrana plasmática

15 Desencapamento da vesícula Stoned B/Stonin 2 –Domínio homólogo ao 2: compete com AP-2 na ligação à sinaptotagmina in vitro –Funções adicionais durante a endocitose? Seleção do cargo e modulação da montagem da cobertura de clatrina Inositol-fosfatase sinaptojanina 1 –Camundongos deficientes: acumulam PtdIns(4,5)P 2 e vesículas recobertas de clatrina

16 Perspectivas futuras Desenvolvimento de novas ferramentas –Acompanhar a complexa rede de interação ptn-ptn e ptn-lipídeo durante a endocitose e determinar o papel preciso de cada componente nesse processo –Uma vez revelados os fatores envolvidos, estudar como esses fatores são regulados em condições fisiológicas determinadas


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