O papel das moléculas acessórias: sera um mecanismo de co-estimulação

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1 O papel das moléculas acessórias: sera um mecanismo de co-estimulação
Foi visto que a redistribuição das moléculas de superfície para a interface cel. T-APC e inibida quando as interações CD28-CD80 ou LFA-1-ICAM-1 estão bloqueadas. Então, deduz-se, que a polarização do citoesqueleto e a redistribuição de receptores dependem do disparo de TCR e é aumentado pela ligação de moléculas acessórias, sugerindo que a formação de IS, é o ponto no qual a células T integra a informação sobre a presença de Ag-APC e seu próprio estado de ativação.

2 Vias de sinalização Quando se voltaram para tentativa de delinear vias de transdução de sinais que estivessem relacionadas com:- o disparo de TCR, polarização do citoesqueleto e redistribuição de receptores; foi visto que um mutante dominante negativo de Cdc42H da família de Rho, inibia a polarização de actina e microtúbulo em direção a interface cél.T-APC. TCR ativado ativa prot. Da família Rho que regula várias proteínas efetoras-kinases regulam prot. Ligadoras de actina.

3 CD2AP CD2AP, parece desempenhar um papel importante, formando um anel de CD2-CD48, que funcionaria de filtro para IS, mantendo grandes moléculas fora da zona central.

4 Funções da polarização do citoesqueleto e a redistribuição de moléculas de superfície
O papel da polarização do citoesqueleto parece ser de: direcionar citoquinas e grânulos líticos para o sítio de contato APCs e céls. alvo. E fazer a redistribuição de moléculas de superfície para a formação de IS. É importante lembrar que a formação de IS depende do disparo de TCR, ou seja, IS não é o mecanismo de disparo de TCR, mas sua presença é muito importante para a total ativação da cél.T.

5 É a ligação do TCR-MHC+pept
É a ligação do TCR-MHC+pept. que dispara a ativação da célula, mas como a célula sabe que um TCR se ligou. Surge então tres modelos: Agregação, postula que MHC-pept., ao se ligarem, disparam a agregação de TCRs e CD3s, o que parece atrativo; mas, o fato de que MHC-pept. ser monovalente, espaçados, que as interações ocorram por curto espaço de tempo e além disso, que o TCR seja rodeado por muitas outras moleculas, faz desta hipótese algo não plausível. Mudança conformacional, diz que MHC-pept., ao se ligarem, disparam a mudança na conformação de TCRs, o que de alguma forma é transduzido para o interior. Este modelo é inviável, pelo fato de que todos TCRs teriam que assumir exatamente a mesma forma, frente diferentes MHC-pept.. E segregação Propõe que a ligação de peptídeo-MHC levam ao disparo, por ´segurar` TCR-CD3 em um lugar na membrana onde tirosina kinases estão segregadas das tirosina-fosfatases.

6 Modelo da segregação cinética
Fatos que afirmam esta teoria: TCR é muito menor do que outras moléculas abundantes na superfície celular- CD43,45 e integrinas-; assim, TCR teria de segregar das maiores para interagir. O simples fato de add inibidores de tirosina fosfatase pode ativar células T, pela fosforilação de tyr. Isto mostra que tirosinas kinases estão constitutivamente ativas e sob controle inibitório, portanto, alterando o balanço local destes competidores ativaria o sinal intracelular. Pequenas diferenças cinéticas podem ser amplificadas para produzir muitas respostas bioquímicas diferentes.

7 Modelo da segregação cinética
Fig 4 Quando células T encontram APCs ou alvos, as moléculas da superfície de contato segregarão baseados no tamanho: Pequenas: CD2,4,8,28, contribuirão para a formação de múltiplas peq. zonas de contato. Grandes: CD45,43,148 e LFA-1, são excluídas. Logo, esta zona estará depletada destas fosfatases e enriquecidade de kinases como lck.

8 Esta zona de contato deve ser peq
Esta zona de contato deve ser peq. e de vida curta para não prolongar desfosforilações inapropriadas de ligações erradas de TCR. Isso diferencia estas zonas das IS, que são bem maiores. Mas, devido ao seu pequeno tamanho estas zonas ainda não foram estudadas.

9 Para ser um bom modelo, este tem que ser capaz de responder como TCR pode se ligar com diferentes afinidades e ainda reter sua habilidade de discriminar ligantes que diferem levemente nas suas propriedades de ligação A idéia é que: Uma segregação em pequena escala, leva ao disparo inicial de TCR, pelo mecanismo do modelo da segregação. Este seria suficiente para estimular algumas funções de T, só aquelas para manutenção do desenvolvimento celular-seleção +. Mas ativação total iria requerer que IS fosse formado. E, este só se formaria quando um nível mínimo de estímulo ao TCR acontecesse, e este dependeria da natureza e estado de ativação da APC.