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Definição Proliferação maligna de precursores de células hematopoiética pouco diferenciada, incapazes de finalizar sua maturação Bennett (Edinburg) e Virchow.

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1 Definição Proliferação maligna de precursores de células hematopoiética pouco diferenciada, incapazes de finalizar sua maturação Bennett (Edinburg) e Virchow (German) : "Weisses Blut" (sangue branco) em 1845 L e u c e m i a

2 Biologia Homeostase normal : equilíbrio entre proliferação X morte celular programada (apoptose) Neoplasia clonal (alteração crítica em seus genes de DNA, e transmitida a gerações futuras Doenças genéticas : alteração somática / alterações hereditárias

3 Oncogenes x Protooncogenes Crescimento, multiplicação, diferenciação são controlados por genes altamente preservados durante a evolução Oncogenes são protooncogenes ativados; logo anormais, que induz proliferação descontrolada Oncoproteínas : Perdem a capacidade de ser controladas Não dependem de fatores externos (auto-regulados) L e u c e m i a

4 Biologia das Leucemias

5 Biologia das Leucemias - Oncogenes

6 Biologia das Leucemias

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9 Classificação das Doenças Onco-Hematológicas

10 Etiologias Fatores constitucionais Síndrome de Bloom Síndrome ataxia - telanquiectasia Doença de Fanconi Doença Wiskott-Aldrich HLA (CW, CW4, etc…) Outras Doença hematológica prévia LMC - Síndrome mieloproliferativas : síndrome mielodisplásica, hemoglobinas paroxística noturna, aplasia medular : outras Radiação ionizante Exposição a agentes químicos Leucemias Agudas

11 Fisiopatologia das Leucemias Monoclonalidade Progressão clonal Dominância clonal / insuficiência medular - extinção dos cones normais Instabilidade genética Maturação : crônica x aguda

12 Leucemias Agudas LLALMA CriançaLMA Adulto Adenomegalias Hepatomegalia Esplenomegalia Dor óssea1121 Compl. Neurol.411 Compl. cutânea152

13 Leucemias Agudas LMALHA Febre de origem indeterminada7 %10 % Infecção antes do tratamento36 %5 % Sangramento por trombocitopenia45 %20 % CIVD25 %6 % Hipofibrinogenemia sem CIVD0 %4 % Insuficiência respiratória - hiperleucocitose15 %0 % Hiperurecemia > 70 mg/L14 %41 % Hipercalemia0 %2 % Acidose láctica1 %5 % Hiperpotassemia0 %1 % Diabetes insipidus2 %0 %

14 Quais são as principais informações que o laboratório deve fornecer antes de se iniciar o tratamento de uma leucemia aguda ? É realmente uma leucemia aguda ? É uma leucemia mielóide ou linfóide ? Qual é a subclassificação da L.M.A. ou L.L.A. ?

15 Mielotoxidade por drogas Superinfecção com supressão medular : alcoolatras com pneumonia Anemia mieloptísica; tuberculose miliar, infecção fúngica (citopenias com células mononucleares imaturas) Linfocitoses reativas / Síndrome mononucleose "Like" Anemia megaloblástica florida confundindo-se com eritroleucemia Quais as condições benignas que albumas vezes confundem-se com odiagnóstico de leucemia aguda no hemograma e mielograma ?

16 Hemograma Desvio a esquerda Hiato leucêmico Leucometria Bastonete de Auer Praquetopenia Eritroblastos L e u c e m i a

17 Esfregaço da Medula Óssea

18 L e u c e m i a Leucemia crônicaLeucemia aguda Série vermelha - Anemia++ a ++++ Série plaquetária - PlaquetopeniaNormal a ++ a ++++ Hiato leucêmicoAusentePresente Desvio a esquerdaPresente (LMC)Ausente BlatosAusentePresente Bastonete de AuerAusentePresente (LMA) Diagnóstico morfológico

19 Diferenciação entre Mieloblastos e Linfoblastos MieloblastoLinfoblasto Tamanho celularMaior (2-6x)Menor (1-2x) CitoplasmaAbundanteReduzido NucléoloProeminentesNão proeminentes GrânulosFinos, frequentesIncomuns Bastonete de AuerObservado em 50%Ausente Mieloperoxidase (citoquímica)PositivaNegativa

20 Classificação das Leucemia Mielóide Aguda

21 Classificação Morfológica - FAB

22 Classificação das Leucemias Agudas - OMS

23 Classificação das Leucemias Agudas segundo a Citoquímica Mieloperoxidase e sudamblack B Esterase não específica PAS Fosfatase ácida Outras técnicas Microscopia eletrônica (MPO, PPO: cisternas perinuclear dos megacariócitos)

24 Qual a importância clínica da classificação imunológica no diagnóstico das leucemias agudas ? Diferenciar LMA de LLA Diferenciar as subpopulações de linfócitos (T, B, Pré-B, Pré-T e comum) Prognóstico dos sub-tipos Orientar o tratamento

25 C i t o g e n é t i c a Cariótipo utilizando bandeamento Molecular PCR Southern blotting FISH

26 C i t o g e n é t i c a

27 Citogenéticas das Doenças Hematológicas

28 Correlação da Classificação Morfológica - Imunológica - Citogenética

29 Remissão hematológica Hemograma, mielograma, biópsia óssea : 80% dos pacientes com leucemia aguda após quimioterapia de indução (10 a ) Carga tumoral Quantidade de células malignas presentes em um determinado momento da doença ( grama, Kg) Vigilância imunológica e doença residual mínima Importância clínica na detecção de doenças por técnica sensível sem qualquer quadro clínico Quimioterapia x erradicação das células tumorais Imunodeficiência x tumor L e u c e m i a

30 Biologia das Leucemias

31 Doença residual mínima Morfologia Sangue periférico / medula óssea – Vantagens » Custo » Rapidez – Desvantagens » Falso negativo / reprodutividade » Qualitativo » Baixa sensibilidade » Falseamento após quimioterapia e radioterapia ou uso de fatores de crescimento hematopoiético L e u c e m i a

32 Doença residual mínima Imunofenotipagem : Baseia-se em marcadores de superfície ou nucleares Vantagens – Método quantitativo (1 célula em normais) – Utilização de três anticorpos monoclonais simultâneos (1 célula em ) Desvantagens – Baixa especificidade para célula mielóide – Custo L e u c e m i a

33 Doença residual mínima Citogenética Cariótipo Vantagens – Não ter falso negativo – Baixo custo Desvantagens – Detecção de 1: 100 células – Dificuldade técnica FISH (Fluorescent in situ hybridization) : Biologia molecular e citogenética Vantagens – Detecção de pequenas sequências de DNA – Células em interface x metáfise – Técnica simples e rápida Desvantagem – Falso positivo – Alto custo – Uma normalidade por técnica L e u c e m i a

34 Doença residual mínima Reação em cadeia da polimerase (PCR) Vantagens – Sensibilidade – Baixo custo Desvantagens – Facilidade de contaminação da amostra – Qualitativa e não quantitativo L e u c e m i a

35 Doença residual mínima Ensaio clonogênico Medula óssea Cultura "in vitro" que favorecem crescimento das células tumorais em detrimento das células normais – Vantagens » Sensibilidade » Permite associar outras técnica de detecção – Desvantagens » Custo » Tempo » Alta tecnologia L e u c e m i a

36 Marcadores de Doença Residual Mínima

37 Leucemias Agudas Fatores prognósticos Citologia Resposta ao tratamento Idade Sexo L.A. - Secundários Massa tumoral Cariótipo Apresentação clínica inicial

38 Obrigado !!!


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