1 U.S. Department of Health and Human Services National Institutes of Health National Heart, Lung, and Blood Institute Major Outcomes in High Risk Hypertensive.

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1 1 U.S. Department of Health and Human Services National Institutes of Health National Heart, Lung, and Blood Institute Major Outcomes in High Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) The ALLHAT Collaborative Research Group Sponsored by the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) ALLHAT JAMA. 2002;288:2981-2997

2 2 Desenho do estudo Randomizado, duplo-cego, multicêntrico Determinar a redução do risco de doença coronariana (DC) fatal ou infarto agudo do miocárdio (IAM) não fatal em pacientes hipertensos de alto risco tratados com novos agentes (ACC, IECA, alfa-bloqueadores) comparativamente aos diuréticos 42.418 pacientes com hipertensão de alto risco com idade ≥ 55 anos ALLHAT

3 3 Desenho do estudo Pacientes hipertensos de alto risco Consentimento / Randomização (42.418) Anlodipina Clortalidona Doxazosin Lisinopril Elegíveis para redução lipídica Não elegíveis para redução lipídica Consentimento / Randomização (10.355) Pravastatina Cuidados usuais Seguimento para DC e outros desfechos até morte ou fim do estudo (até 8 anos). ALLHAT

4 4 Objetivos secundários: Subgrupos Pré-especificados – Idade 65+ – Mulheres – Afro-americanos – Pacientes diabéticos Pós-especificados – DC de base ALLHAT

5 5 Evento primário Combinação entre: Doença coronariana fatal Infarto agudo do miocárdio não fatal ALLHAT

6 6 Eventos secundários Mortalidade geral Acidente Vascular Cerebral (AVC) Combinação de eventos coronarianos – DC fatal, IAM não fatal, revascularização coronariana ou hospitalização devido a angina Combinação de eventos cardiovasculares – DC fatal, IAM não fatal, revascularização coronariana ou hospitalização devido a angina, AVC, angina tratada não requerendo hospitalização, insuficiência cardíaca, doença arterial periférica Outros – Renal (doença renal terminal, alterações na TFG, elevação da creatinina sérica) e câncer ALLHAT

7 7 Critérios de inclusão Idade/sexo: homens e mulheres com idade > 55 anos Pressão arterial (PA): – Hipertensão sistólica não tratada e/ou hipertensão diastólica (  140/90 mmHg, mas  180/110 mmHg em duas visitas) – Hipertensão tratada ≤ 160/100 mmHg com 1-2 drogas anti-hipertensivas na 1ª visita ≤ 180/110 mmHg na 2ª visita, momento em que a medicação deve ser parcialmente retirada – Nenhum período de descontinuação foi requerido ALLHAT

8 8 Fatores de risco Pelo menos um dos seguintes: IAM ou AVC: ocorrência há mais de 6 meses ou indeterminada História de procedimento de revascularização Depressão de ST ou inversão de onda T Outra doença cardiovascular documentada ALLHAT

9 9 Pelo menos um dos seguintes (cont.): Diabetes Mellitus Tipo 2 HDL colesterol < 35 mg/dL em 2 ou mais testes nos últimos 5 anos Hipertrofia ventricular esquerda (últimos 2 anos) – ECG, ou Eco (espessura septal + parede posterior  25 mm) Fumante na época do estudo ALLHAT Fatores de risco

10 10 Critérios maiores de exclusão IAM, AVC ou angina há 6 meses ou menos ICC sintomática ou fração de ejeção < 35% Insuficiencia renal - Creatinina  2 mg/dL Necessidade de diuréticos, ACC, IECA ou alfa-bloqueadores por razões outras que não hipertensão ALLHAT

11 11 Etapa 1 Protocolo de tratamento Drogas – Etapa 1Dose inicial *Dose 1 *Dose 2 *Dose 3 * Clortalidona12.5 25 Anlodipina2.5 510 Lisinopril10 2040 Doxazosin1248 * mg/dia ALLHAT

12 12 Drogas – etapa 2Dose 1*Dose 2*Dose 3* Reserpina0.05 ou 0.1 0.10.2 Clonidina (oral)0.10.20.3 Atenolol2550100 Drogas – Etapa 3 Hidralazina2550100 *Todas as doses em mg ALLHAT Etapas seguintes Protocolo de tratamento

13 13 Decisão de interromper um braço do estudo 24 de Janeiro, 2000 - Doxazosin –Diferença significativa no risco de eventos primários –Taxa de eventos secundários 25% maior ALLHAT

14 14 Taxa de eventos cumulativos Anos de seguimento doxazosin clortalidona Doença Cardiovascular C: 15,268 D: 9,067 12,990 7,382 9,443 5,285 4,827 2,654 2,010 1,083 RR 1.25 z = 6.77, p < 0.0001 95% CI 1.17-1.33 ALLHAT JAMA. 2000;283:1967-1975

15 15 doxazosin clortalidona Insuficiência cardíaca C: 15,268 D: 9,067 13,644 7,845 5,531 3,089 2,427 1,351 9,541 5,457 RR 2.04 z = 10.95, p < 0.0001 95% CI 1.79-2.32 ALLHAT JAMA. 2000;283:1967-1975 Taxa de eventos cumulativos Anos de seguimento

16 16 Comparação entre Doxazosin e Clortalidona - Conclusões Doxazosin não é recomendado como terapia de primeira linha na hipertensão. ALLHAT não permitiu comparação entre o efeito do doxazosin e placebo na incidência de doença cardiovascular. O uso de doxazosin como segunda opção no tratamento de hipertensão não foi testado neste estudo. Esse achados podem ser aplicados aos demais alfa-bloqueadores. ALLHAT JAMA. 2000;283:1967-1975

17 17 Características básicas Clortalidona 15,255 Anlodipina 9,048 Lisinopril 9,054 Média PAS/PAD146 / 84 Tratados (90%) Não-tratados (10%) 145 / 83 156 / 89 145 / 83 157 / 90 145 / 84 156 / 89 Idade média, anos67 Negros, %3536 Mulheres, %47 46 Fumantes %22 História de DC, %262425 Diabetes tipo 2, %363736 ALLHAT

18 18 Etapa 1 de tratamento por grupo de antihipertensivos ALLHAT

19 19 Etapas 2 e 3 de tratamento por grupo de antihipertensivos ALLHAT

20 20 Resultados de PA por grupo Comparado a clortalidona: PAS significativamente maior nos grupos da anlodipina (~1 mm Hg) e lisinopril (~2 mm Hg). Comparado a clortalidona PAD significativamente menor no grupo da anlodipina (~1 mm Hg). ALLHAT

21 21 Years to CHD Event 01234567 Cumulative CHD Event Rate 0.04.08.12.16.2 Taxas cumulativas de eventos primários (DC fatal ou IAM não fatal) RR (95% CI)p A/C0.98 (0.90-1.07)0.65 L/C0.99 (0.91-1.08)0.81 ALLHAT Chlorthalidone Amlodipine Lisinopril

22 22 IAM não fatal + DC fatal – Comparação entre subgrupos – RR (95% CI) Amlodipine Better Chlorthalidone Better 0.5012 Non-Diabetic0.97 (0.86, 1.09) Diabetic0.99 (0.87, 1.13) Non-Black0.97 (0.87, 1.08) Black1.01 (0.86, 1.18) Women0.99 (0.85, 1.15) Men0.98 (0.87, 1.09) Age>=650.97 (0.88, 1.08) Age <650.99 (0.85, 1.16) Total0.98 (0.90, 1.07) Lisinopril Better Chlorthalidone Better 0.5012 Non-Diabetic0.99 (0.88, 1.11) Diabetic1.00 (0.87, 1.14) Non-Black0.94 (0.85, 1.05) Black1.10 (0.94, 1.28) Women1.06 (0.92, 1.23) Men0.94 (0.85, 1.05) Age >= 651.01 (0.91, 1.12) Age < 650.95 (0.81, 1.12) Total0.99 (0.91, 1.08) ALLHAT

23 23 Cumulative Stroke Rate Years to Stroke 01234567 0.02.04.06.08.1 Taxas cumulativas de eventos secundários (AVC) RR (95% CI)p value A/C0.93 (0.81-1.06)0.28 L/C1.15 (1.02-1.30)0.02 ALLHAT Chlorthalidone Amlodipine Lisinopril

24 24 AVC – Comparação entre subgrupos – RR (95% CI) ALLHAT P =.01 for interaction

25 25 Cumulative Mortality Rate Years to Death 01234567 0.05.1.15.2.25.3 Taxas cumulativas de eventos (Mortalidade geral) HR (95% CI)p value A/C0.96 (0.89-1.02)0.20 L/C1.00 (0.94-1.08)0.90 ALLHAT Chlorthalidone Amlodipine Lisinopril

26 26 Mortalidade geral – Comparação entre subgrupos – RR (95% CI) ALLHAT

27 27 Cumulative Combined CVD Event Rate Years to Combined CVD Event 01234567 0.1.2.3.4.5 Taxas cumulativas para combinação de doenças cardiovasculares RR (95% CI)p value A/C1.04 (0.99-1.09)0.12 L/C1.10 (1.05-1.16)<0.001 ALLHAT Chlorthalidone Amlodipine Lisinopril

28 28 Combinação de doenças cardiovasculares – Comparação entre subgrupos – RR (95% CI) ALLHAT P =.04 for interaction

29 29 Cumulative CHF Rate Years to HF 01234567 0.03.06.09.12.15 Taxas cumulativas para Insuficiência Cardíaca HR (95% CI)p value A/C1.38 (1.25-1.52)<.001 L/C1.19 (1.07-1.31)<.001 ALLHAT Chlorthalidone Amlodipine Lisinopril

30 30 Insuficiência Cardíaca – Comparação entre subgrupos – RR (95% CI) ALLHAT

31 31 Conclusões Gerais ALLHAT Devido à superioridade dos diuréticos tiazídicos na prevenção de uma ou mais formas de doença cardiovascular e por seu baixo custo, eles devem ser as drogas de primeira escolha no tratamento inicial da hipertensão.

32 32 Outras Conclusões Nem a anlodipina (representando os ACC) nem o lisinopril (representando os IECA) foram superiores à clortalidona (representando os diuréticos tiazídicos) na prevenção de eventos coronarianos ou no aumento da sobrevida. Apesar de a clortalidona não diferir da anlodipina na prevenção de doenças cardiovasculares em geral, aquela foi superior a esta (em cerca de 1/4) na prevenção de insuficiência cardíaca, no total de casos e no número de pacientes hospitalizados ou casos fatais. ALLHAT

33 33 A clortalidona foi superior ao lisinopril na prevenção de eventos cardiovasculares em geral, principalente AVC, ICC, angina e revascularização coronariana. A clortalidona foi superior ao doxazosin (representando os alfa-bloqueadores) na prevenção de eventos cardiovasculares, inclusive ICC. ALLHAT Outras Conclusões

34 34 Conclusões específicas: Anlodipina versus Clortalidona A tolerância à droga e o controle da PA foram similares: O percentual de participantes que continuaram a usar a droga ou outra da mesma classe foi essencialmente idêntico (80% daqueles que receberam visitas após 5 anos) A média de PAS foi cerca de 1 mmHg maior, e a média de PAD foi cerca de 1 mmHg menor, no grupo da anlodipina O controle geral da PA foi cerca de 2% melhor no grupo da clortalidona, alcançando 68% após 5 anos ALLHAT

35 35 Não houve diferenças nos outros eventos secundários: –Cardiovascular—AVC, angina, revascularização coronariana, doença arterial periférica –Doença renal em fase terminal –Incidência de câncer e mortalidade –Hospitalização por sangramento gastrointestinal –Mortalidade geral ALLHAT Conclusões específicas: Anlodipina versus Clortalidona

36 36 Todos os resultados citados foram mais consistentes para os subgrupos pré- especificados: –Homens e mulheres –Negros e não negros –Mais velhos e mais jovens (<65 e 65+) –Diabéticos e não-diabéticos ALLHAT Conclusões específicas: Anlodipina versus Clortalidona

37 37 A tolerância à droga e o controle da PA foram melhores com a clortalidona, especialmente em pacientes negros: O percentual de pacientes que continuaram usando lisinopril ou outro IECA foi 5-6% menor que no grupo usando o diurético Cerca de 6-8% a mais de pacientes no grupo do lisinopril do que no grupo da clortalidona necessitaram de outro antihipertensivo ALLHAT Conclusões específicas: Lisinopril versus Clortalidona

38 38 A média de PAS foi 2 mmHg maior no grupo do lisinopril em relação ao grupo da clortalidona (4 mmHg em negros); a média de PAD foi equivalente O controle da PA foi cerca de 4-7% melhor no grupo da clortalidona Dos pacientes no grupo do lisinopril que mantiveram o uso de IECA, 19% estavam também em uso de um duirético após 5 anos ALLHAT Conclusões específicas: Lisinopril versus Clortalidona

39 39 Não houve diferenças nos outros eventos secundários: –Doença arterial periférica –Doença renal em fase terminal –Incidência de câncer e mortalidade –Mortalidade geral ALLHAT Conclusões específicas: Lisinopril versus Clortalidona

40 40 Os Resultados foram consistentes para todos os eventos por idade, gênero, raça e status diabético, exceto para AVC e doença cardiovascular, onde houve uma heterogeneidade significativa por raça (p=0,01 e p=0,04, respectivamente) –Entre os negros que usaram lisinopril, a taxa de AVC foi maior em 40% comparada ao grupo da clortalidona. (Não houve diferença entre os não- negros). –A taxa de doença cardiovascular combinada foi 19% nos negros e 6% nos brancos. O angiodema, um raro efeito colateral, foi mais frequente com o lisinopril, especialmente nos negros ALLHAT Conclusões específicas: Lisinopril versus Clortalidona

41 41 Implicações do estudo Os diuréticos devem ser a droga de escolha para o tratamento inicial da hipertensão Para os pacientes que não podem usar diuréticos, os ACC e os IECA devem ser considerados. A maioria dos hipertensos requerem mais de uma droga. Os diuréticos devem ser normalmente parte do esquema de tratamento antihipertensvo. O estilo de vida deverá também ser modificado. ALLHAT