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Associação entre abortamentos recorrentes, perdas fetais, má história obstétrica e pré- eclâmpsia grave com a presença de trombofilias hereditárias e/ou.

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1 Associação entre abortamentos recorrentes, perdas fetais, má história obstétrica e pré- eclâmpsia grave com a presença de trombofilias hereditárias e/ou adquiridas Prof. Dr. Ernesto Antonio Figueiró-Filho Dep. Gineco-Obstetricia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (FAMED-UFMS ) Dep. Gineco-Obstetricia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (FAMED-UFMS )

2 A Gestação Sistema vascular útero-placentário: Modulação e interação: Endotélio vascular, células imunocompetentes e determinantes antigênicos; Processo de adesão, ativação e migração celular, via rede de modificações em citocinas locais; Circulação placentária: Modificações nas artérias espiraladas; Hipercoagulabilidade gestacional; Pereira, et al., 2005

3 Elevação dos fatores pró- coagulantes e redução dos fatores anticoagulantes e de fibrinólise. A Gestação Krabbendam, et al., 2005

4 Trombofilias São classificadas em hereditárias ou adquiridas; Hereditárias: Deficiências de Antitrombina (Antitrombina III), Proteína C e Proteína S; Mutações genéticas do Fator V Leiden; Gene G20210A da protombina; Mutação do gene C677T (variante termolábel da enzima metilnotetrahidrofolato redutase); Adquiridas: presença de anticorpos antifosfolípides (anticorpo anticardiolipina e anticoagulante lúpico); Combinação de Fatores hereditários e adquiridos: Hiper-homocisteínemia; Resistência a Proteína C ativada (RPCA); Martinelle, et al., 2002; Krabbendam, et al., 2005; De Santis, et al., 2006; Robertson, et al., 2006.

5 Deficiência de Proteína C e S Deficiências de PC e PS: defeitos em uma das vias da anticoagulação - sistema da PC ativada; Importante inibidor do processo de coagulação; Reações potencializadas pela PS - co-fator não enzimático; PCativada - ligação da trombina ao receptor endotelial trombomodulina; Inibição da coagulação, cliva e inativa os fatores Va e VIIIa; Franco, et al., 2001; Duarte, et al., 2002; Berek, 2005

6 Deficiências de PC e PS: defeitos em uma das vias da anticoagulação - sistema da PC ativada; Importante inibidor do processo de coagulação; Reações potencializadas pela PS - co-fator não enzimático; PCativada - ligação da trombina ao receptor endotelial trombomodulina; Inibição da coagulação, cliva e inativa os fatores Va e VIIIa; Deficiência de Proteína C e S Franco, et al., 2001; Duarte, et al., 2002; Berek, 2005

7 Deficiências de PC e PS: defeitos em uma das vias da anticoagulação - sistema da PC ativada; Importante inibidor do processo de coagulação; Reações potencializadas pela PS - co-fator não enzimático; PCativada - ligação da trombina ao receptor endotelial trombomodulina; Inibição da coagulação, cliva e inativa os fatores Va e VIIIa; Deficiência de Proteína C e S Franco, et al., 2001; Duarte, et al., 2002; Berek, 2005

8 Deficiências de PC e PS: defeitos em uma das vias da anticoagulação - sistema da PC ativada; Importante inibidor do processo de coagulação; Reações potencializadas pela PS - co-fator não enzimático; PCativada - ligação da trombina ao receptor endotelial trombomodulina; Inibição da coagulação, cliva e inativa os fatores Va e VIIIa; Deficiência de Proteína C e S Franco, et al., 2001; Duarte, et al., 2002; Berek, 2005

9 Modificado de Duarte, et al., 2002.

10 Deficiências de PC e PS: defeitos em uma das vias da anticoagulação - sistema da PC ativada; Importante inibidor do processo de coagulação; Reações potencializadas pela PS - co-fator não enzimático; PCativada - ligação da trombina ao receptor endotelial trombomodulina; Inibição da coagulação, cliva e inativa os fatores Va e VIIIa; Deficiência de Proteína C e S Franco, et al., 2001; Duarte, et al., 2002; Berek, 2005

11 Via ExtrinsicaVia Intrinsica Fator Tecidual + VII Contato XII + XI VIII + IX V + X II ANTITROMB INA Proteína Ca + Proteína S Modificado de Berek, 2005.

12 Deficiência de Antitrombina Inibidor primário da atividade da trombina; Efeito inibitório sobre outras enzimas da coagulação (IXa, Xa, e XIa); Acelera a dissociação do complexo fator VIIa-fator tecidual e impede sua re- associação; Deficiência de antitrombina: piores prognósticos de todas as trombofilias hereditárias durante a gestação; Franco, et al., 2001; Berek, 2005

13 Inibidor primário da atividade da trombina; Efeito inibitório sobre outras enzimas da coagulação (IXa, Xa, e XIa); Acelera a dissociação do complexo fator VIIa-fator tecidual e impede sua re- associação; Deficiência de antitrombina: piores prognósticos de todas as trombofilias hereditárias durante a gestação; Deficiência de Antitrombina Franco, et al., 2001; Berek., 2005

14 Inibidor primário da atividade da trombina; Efeito inibitório sobre outras enzimas da coagulação (IXa, Xa, e XIa); Acelera a dissociação do complexo fator VIIa-fator tecidual e impede sua re- associação; Deficiência de antitrombina: piores prognósticos de todas as trombofilias hereditárias durante a gestação; Deficiência de Antitrombina Franco, et al., 2001; Berek, 2005

15 Via ExtrinsicaVia Intrinsica Fator Tecidual + VII Contato XII + XI VIII + IX V + X II ANTITROMB INA Proteína Ca + Proteína S Modificado de Berek, 2005.

16 Inibidor primário da atividade da trombina; Efeito inibitório sobre outras enzimas da coagulação (IXa, Xa, e XIa); Acelera a dissociação do complexo fator VIIa-fator tecidual e impede sua re- associação; Deficiência de antitrombina: piores prognósticos de todas as trombofilias hereditárias durante a gestação; Deficiência de Antitrombina Franco, et al., 2001; Berek, 2005

17 Hiper-homocisteínemia Homocisteína: aminoácido essencial para crescimento dos tecidos; Fonte: metionina - presente nas proteínas (animal) ingeridas na dieta; Concentração normal em não gestantes: 5.8 e 12.8 mmol/l; Gestantes: níveis mais baixos - resposta fisiológica à gravidez; Mutação na enzima metilenotetrahidrofolato redutase; Deficiências de Vitamina B 6 e B 12; Nelen, et al., 2000; Steegers-Theunissen et al., 2004; Berek, 2005.

18 Homocisteína: aminoácido essencial para crescimento dos tecidos; Fonte: metionina - presente nas proteínas (animal) ingeridas na dieta; Concentração normal em não gestantes: 5.8 e 12.8 mmol/l; Gestantes: níveis mais baixos - resposta fisiológica à gravidez; Mutação na enzima metilenotetrahidrofolato redutase; Deficiências de Vitamina B 6 e B 12; Hiper-homocisteínemia Nelen, et al., 2000; Steegers-Theunissen et al., 2004; Berek, 2005.

19 Homocisteína: aminoácido essencial para crescimento dos tecidos; Fonte: metionina - presente nas proteínas (animal) ingeridas na dieta; Concentração normal em não gestantes: 5.8 e 12.8 mmol/l; Gestantes: níveis mais baixos - resposta fisiológica à gravidez; Mutação na enzima metilenotetrahidrofolato redutase; Deficiências de Vitamina B 6 e B 12; Hiper-homocisteínemia Nelen, et al., 2000; Steegers-Theunissen et al., 2004; Berek, 2005.

20 Homocisteína: aminoácido essencial para crescimento dos tecidos; Fonte: metionina - presente nas proteínas (animal) ingeridas na dieta; Concentração normal em não gestantes: 5.8 e 12.8 mmol/l; Gestantes: níveis mais baixos - resposta fisiológica à gravidez; Mutação na enzima metilenotetrahidrofolato redutase; Deficiências de Vitamina B 6 e B 12; Hiper-homocisteínemia Nelen, et al., 2000; Steegers-Theunissen et al., 2004; Berek, 2005.

21 Homocisteína: aminoácido essencial para crescimento dos tecidos; Fonte: metionina - presente nas proteínas (animal) ingeridas na dieta; Concentração normal em não gestantes: 5.8 e 12.8 mmol/l; Gestantes: níveis mais baixos - resposta fisiológica à gravidez; Mutação na enzima metilenotetrahidrofolato redutase; Deficiências de Vitamina B 6 e B 12; Hiper-homocisteínemia Nelen, et al., 2000; Steegers-Theunissen et al., 2004; Berek, 2005.

22 Homocisteína: aminoácido essencial para crescimento dos tecidos; Fonte: metionina - presente nas proteínas (animal) ingeridas na dieta; Concentração normal em não gestantes: 5.8 e 12.8 mmol/l; Gestantes: níveis mais baixos - resposta fisiológica à gravidez; Mutação na enzima metilenotetrahidrofolato redutase; Deficiências de Vitamina B 6 e B 12; Hiper-homocisteínemia Nelen, et al., 2000; Steegers-Theunissen et al., 2004; Berek, 2005.

23 Proteína da Dieta Metionina Homocisteína Vitamina B 12 + Metiona Sintetase (MS) Homocisteína metiltransferase + betaína Folato Tetraidrofolato N S -metil- tetraidrofolato MTHFR C S + Vitamina B 6 Cistationina -cistationase + Vitamina B 6 Cisteína Excreção Urinária Modificado de Neves, et al., 2004.

24 Hiper-homocisteínemia Disfunção endotelial; Proliferação muscular lisa; Anormalidades da coagulação; Geração de Oxigenio reativo; Stress oxidativo e disfunções endoteliais; Trombogenese da circulação placentária; Redução da fonte fetal de sangue; Alteração do curso normal da gravidez; De La Calle, et al., 2003; Steegers-Theunissen et al., 2004.

25 Mutação no Fator V (Leiden) Mutação no nucleotidio 1691 Guanina (G) Adenina (A) ; Resultado: substituição na posição do aminoácido 506 de Arginina (R) Glutamina (Q); Aminoácido 506: sítio de clivagem da PC ativada na molécula do fator V; Fator V resistente a neutralização da Proteína C ativada (PCa) Franco, et al., 2001;Duarte, et al., 2002; Franco, et al., 2001; Duarte, et al., 2002;

26 Mutação do Fator V (Leiden) da hipercoagulabilidade e suscetibilidade para ocorrência de tromboembolismo venoso (TVE); Risco: 3-8X heterozigotos e X homozigotos; Associada com perdas fetais no 2° e 3° trimestre de gestação, RCIU severa, DPP, pré-eclâmpsia grave e eclâmpsia e parto pré- termo; Hellgren, et al., 1995; Franco, et al., 2001; Krabbendam, et al., 2005 Hellgren, et al., 1995; Franco, et al., 2001; Krabbendam, et al., 2005.

27 Anticorpos Antifosfolípides Anticorpos antifosfolípides: Imunoglobulinas (IgM e IgG), reconhecem e se ligam a proteínas plasmáticas associadas a fosfolípides de membrana; Alvos antigênicos: β2-glicoproteína I (β2GPI) e protrombina (fator II); Apoliproteína H (Apo H), PTC, PTS, Anexina V, Fator X, Cininogênio de alto peso molecular, Fator XI e Heparan-sulfato Figueiró-Filho, et al., 2007; Berek, 2005; Louzada Jr, et al., 1998; Branch, et al., 1997

28 Anticorpos Antifosfolípides Anticorpo antifosfolípide - inibe a secreção de gonadotrofina coriônica - desenvolvimento embrionário afetado; Interfere com a proteína placentária anticoagulante (PAP) – anticoagulante natural, que têm alta afinidade aos fosfolípides aniônicos - inibição competitiva da PAP; Aumenta a síntese de tromboxano e reduz a síntese de prostaciclinas nos vasos placentários - ambiente protrombótico que leva a constrição vascular, adesão plaquetária e infarto placentário. Berek, 2005; Louzada Jr., et al., 1998

29 Trombofilia Risco 1º TEV OR (95% IC)TEV/1000 gestantes Deficiência de Antitrombina4,7 (1,3-17.0)5 Deficiência de Proteína C4,8 (2,2-10,6)5 Deficiência de Proteína S3,2 (1,5-6,9)3 Fator V Leiden +/-8,3 (5,4-12,7)8 Fator V Leiden +/+34,4 (9,9-120)34 Mutação da Protrombina +/-6,8 (2,5-18,8)7 Mutação da Protrombina +/+26,4 (1,2-600)26 Robertson. Br J Haematol 2005 Trombofilia Hereditária e Gestação

30 Anticoagulação na Gestação RISCO DA ANTICOAGULAÇÃO RISCO DE TROMBOSE

31 Risco Trombótico na Gestação Incidência: 0,6 – 1,3 TEV/ 1000 partos Gestação: 5-10x risco de TEV Mortalidade materna por EP: USA: 2,3 óbitos/ partos 1 Reino Unido: 1,2 óbitos/ partos 2 Idade (anos)Risco Absoluto de TEV/ano <201/ / Chang J. MMWR Surveill Summ th Report of Confidential Enquiries. RCOG Press 2004

32 TVP 1 (85%) / / %30%50% 6 semanas TEP 2 (15%) / / semanas Parto 1. Ray. Obstet Gynecol Survey Gherman. Obstet Gynecol 1999 Parto Risco Trombótico na Gestação

33 Risco Trombótico no Puerpério Pomp et al. J Thromb Haemost 2008 ( MEGA study) 1,

34 Estudos Recentes

35 Tranquilli, et al., pacientes com eventos adversos na gestação (Síndrome HELLP, DPP e morte fetal intra-uterina); 12 pacientes normais (grupo controle); Ocorrência de fatores para trombofilia = maior risco de eventos adversos na gestação;

36 Tranquilli, et al., 2004

37 Mezzesimi, et al., Grupo de estudo (sangramento entre 8 e 12 semanas): 32 pacientes – gestação a termo; 45 pacientes – perda fetal; Grupo Controle – 15 pacientes; Presença de anti- 2 glicoproteína I - risco aumentado para perdas fetais;

38 Mezzesimi, et al., 2007.

39 Vora, et al., Grupo de estudo: 162 pacientes com perdas precoce (1° trimestre); 142 pacientes com perdas tardias (2° e 3° trimestre); 126 pacientes com perdas precoces e tardias; Grupo Controle – 100 pacientes normais; Anticorpo anticardiolipina e anticoagulante lúpico – mais efetivos na detecção de anticorpo antifosfolípide; anti- 2 glicoproteína I, anti-anexina V – exames complementares;

40 Vora, et al., 2008.

41 Dusse, et al., Mulheres Brasileiras; 30 pacientes com pré-eclâmpsia severa – Grupo de estudo; 83 pacientes normais – Grupo de controle; Sem relação entre mutações no gene do Fator V Leiden, gene da protrombina e metilenotetrahidrofolato redutase, e a ocorrência de pré-eclâmpsia grave;

42 Dusse, et al., 2007.

43 Facchineti, et al., mulheres com pré-eclâmpsia em gestação anterior e gestação atual; É aconselhável a pesquisa de trombofilias em pacientes com histórico de pré-eclâmpsia;

44 Facchineti, et al., 2009.

45

46 Pesquisa conduzida HU-FAMED-UFMS Figueiró-Filho & Oliveira, Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(11):561-7 Figueiró-Filho et al., FEMINA | Abril 2008 | vol 36 | nº 4 Figueiró-Filho et al., FEMINA | Janeiro 2007 | vol 35 | nº 1

47 Exames Realizados. Pesquisa de anticorpos antifosfolípide; Anticorpo anticardiolipina IgM e IgG; Anticoagulante lúpico; Anti- 2 Glicoproteína I; Pesquisa de trombofilias; Dosagem total de Proteína C; Dosagem total de Proteína S; Dosagem total de Antitrombina; Dosagem total de Homocisteína plasmática; Pesquisa de Mutação no Fator V Leiden;

48 Grupos Perdas fetais, abortos repetição, má história obstétrica; Pré-eclâmpsia grave anterior; LES.

49 Grupo AB – Abortamento recorrente, perdas fetais e má história obstétrica SAAF Grupo AB – Abortamento recorrente, perdas fetais e má história obstetrica. TOTAL SIMNÃO n%n%n% Presente137,62715,74023,3 Ausente7342,45934,313276,7 Total8650,08650, ,0 Trombofilias Grupo AB – Abortamento recorrente, perdas fetais e má história obstetrica. TOTAL SIMNÃO n%n%n% Presente4123,82413,06537,8 Ausente4526,26236,010762,2 Total8650,08650, ,0 p = 0,01 p = 0,01 RR=2,35 (1,19-4,67)

50 Grupo PE – Pré eclâmpsia grave em gestação anterior. SAAF Grupo PE – Pré-eclâmpsia grave TOTAL SIMNÃO n%n%n% Presente179,92313,44023,3 Ausente4425,68851,113276,7 Total6135,511164, ,0 Trombofilias Grupo PE – Pré-eclâmpsia grave TOTAL SIMNÃO n%n%n% Presente179,94827,965 37,8 Ausente4425,66336, ,2 Total6135,511164, ,0 p = 0,002

51 Prevalência de trombofilias hereditárias e adquiridas nos grupos de estudo Trombofilias Hereditárias e Adquiridas Grupo AB – Abortamentos recorrentes e perdas fetais (n/%) Grupo PE – Pré-eclâmpsia grave em gestação anterior (n/%) Deficiência de proteína C5/4,6%2/2,9% Deficiência de Proteína S21/19,3%10/14,3% Deficiência de antitrombina22/20,2%7/10,0% Hiper-homocisteinemia10/9,2%4/5,7% Mutação no Fator V (Fator V Leiden) 2/1,8%0 Anticorpo anticardiolipina IgM13/11,9%4/5,7% Anticorpo anticardiolipina IgG7/6,4%3/4,3% Anticoagulante lúpico18/16,5%12/17,1% Anti-β2 glicoproteína I1/0,9%4/5,7%

52 Casos de deficiência de Proteína S no grupo AB (Abortamentos recorrentes, perdas fetais e má história obstétrica) PacienteIdadeGestaParaAbortoHistória Obstétrica óbito fetal com 8 meses abortos no 1° trimestre abortos de repetição RCIU, parto pré-termo, oligoamino abortos 1° trimestre e 2 óbitos fetais abortos espontâneos abortamentos espontâneos óbito fetal OF c/ 36 semanas aborto e 1 óbito perinatal DPP e óbito fetal PE leve, ITU pré-termo c/ óbito peri natal, 1 aborto DPP e óbito fetal abortamentos de 1° trimestre abortos partos pré-termo aborto anterior c/ trombose placentária, RCIU severo abortamentos espôntaneos parto pré-termo pré-eclâmpsia e óbito fetal c/ 39 semanas

53 Casos de deficiência de antitrombina em pacientes do grupo AB (Abortamento recorrente, perdas fetais e má hist´roria obstétrica) PacienteIdadeGestaParaAbortoHistória Obstétrica RCIU, parto pré-termo, oligoamino RCIU gesta atual abortos 1° trimestre e 2 óbitos fetais abortos espontâneos abortamentos espontâneos abortamentos espontâneos Abortos aos 4 meses (ACA e LAC +, pré gravidico) aborto e 1 óbito perinatal abortamentos espontâneos DPP e óbito fetal eclâm/óbito 2-PEG/óbito 3-RCIU/óbito partos c/ 24 sem, 1 aborto PPT c/ óbito perinatal óbito fetal com 5 meses (PT natural) abortos abortamentos parto PT, 1 OF e 1 aborto aborto anterior c/ trombose placentária, RCIU severo abortos no 1° trimestre partos pré-termo óbito fetal c/ 27 semanas e pt pré termo RCIU 2° gestação

54 Casos de Anticoagulante Lúpico no grupo AB (Abortamentos recorrentes e perdas fetais) PacienteIdadeGestaParaAbortoHistória Obstétrica óbito fetal I-cerclagen c/24sem pré-eclampsia c/ PPT e óbito pré-eclampsia c/ PPT e óbito aborto e 2 óbitos peri-natais, parto PT antes 36 sem óbito fetal Abortos aos 4 meses óbito perinatal abortos de 1° trimestre obito fetal parto pré termo e trombose pós parto óbito fetal, 1 aborto espontâneo abortos de repetição óbito fetal com 5 meses (PT natural) parto pré-termo c/ óbito perinatal PPT c/ óbito perinatal, 1 aborto abortos no 1° trimestre abortos de 1° trimestre abortos espontâneos

55 Obrigado!!!


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