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Trombose Processo resultante da iniciação e propagação inadequadas do mecanismo hemostático Tríade de Virchow: lesão da parede vascular estase sangüínea.

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1 Trombose Processo resultante da iniciação e propagação inadequadas do mecanismo hemostático Tríade de Virchow: lesão da parede vascular estase sangüínea alteração dos componentes do sangue ou hipercoagulabilidade

2 TROMBOFILIA alterações hereditárias ou adquiridas do sistema hemostático que resultam em risco aumentado de trombose

3 TROMBOFILIA HEREDITÁRIA distúrbio genético que predispõe ao desenvolvimento da trombose história familiar de trombose indivíduos jovens

4 Trombofilias Hereditárias Mutação G1691A do gene do F V (F V Leiden) Mutação G20210A do gene do F II Deficiência de ATIII Deficiência de PC Deficiência de PS Hiperhomocisteinemia

5 Redução das proteínas anti-trombóticas: Deficiência de AT Deficiência de PC Deficiência de PS Aumento da proteínas protrombóticas: Fator V Leiden Mutação G20210A do gene da protrombina Níveis aumentados dos fatores VIII, IX, XI, VII e FVW Trombofilias Hereditárias ou Hipercoagulabilidade Primária

6 Prevalência estimada das trombofilias congênitas (%) População normal RR 1º evento TEV Pacientes selecionados ñ selecionados Hcy 2,0-6,010,0-25,013,1-26,7 25ATIII0,02-0,040,9-2,83,0-7,5 PC10 0,2-0,42,5-5,03,3-5,6 PS10~ 0,31,3-4,12,8-5,0 FV Leiden4 4,0-4,814,1-21,028,0-40,0 Prot Mut 2,0-2,72,55,0-6,216,0-18,0

7 TFPI Xa VIIa FT VIIa Fibroblastos ou monócitos II IIa VIIIa + FvW VIII:C / FvW Va V XIa XI Plaqueta FT VIIa AT-III Va Plaqueta ativada Fibrina IIa Fibrinogênio Xa XIa II Va IXa IX PAt IXa PAt Xa Xa X PCa + PS PAt PCa PC PCa Fibrina estabilizada XIII XIIIa X VIIIa endotélio trombina EPCR

8 Ativação e inativação do FV e do FV Leiden A3C1C2A2A1 COOHNH 2 FV B Trombina APC FVa A3C1C2 Ca 2+ A2A1 cadeia pesada cadeia leve Ca FV:R506 FV:Q506 Ca APC FVi Ca Ca 2+

9 Prevalência dos portadores da mutação FVR506Q no Brasil Grupo étnico Caucasianos Africanos Asiáticos Indígenas Nº FVQ % 2,6 0 0,6 Franco e cols., Gen. Mol. Biol., 1999

10 Prevalência de trombose entre familiares (def. proteínas com FV Leiden) Sintomas de trombose Autor Koeleman (1994) Koeleman (1995) Van Boven (1996) Mutação s/ mutação FVQ506 Def PC Def PC+FVQ506 s/ mutação FVQ506 Def PS Def PS+FVQ506 s/ mutação FVQ506 Def AT Def AT+FVQ506 Presença Ausência %

11 Elevação dos níveis plasmáticos da protrombina (~25%), com maior geração de trombina e menor inativação do FV pela PCa Mutação G20210A do gene da protrombina

12 DietaMetionina S-adenosil metionina S-adenosil homocisteína Homocisteína SAH hidrolase Metionina adenosil transferase 5-metil tetrahidrofolato Tetrahidrofolato 5, 10-metileno tetrahidrofolato Metionina sintetase Vitamina B12 MTHFR Cistationina Cisteína Glutationa Taurina SO 4 -2 C S + Vit. B6 Cistationase + Vit. B6 CB Betaína BHMT

13 Hiperhomocisteinemia Patogênese da lesão átero-trombótica descamação endotelial, proliferação das células musculares lisas e espessamento da íntima (H 2 O 2 ). ativação do fator V, interferência com a ativação da proteína C e expressão da trombomodulina. inibição da ligação do t-PA. menor produção de EDRF / NO e prostaciclina. indução da atividade do fator tecidual. supressão da expressão do sulfato de heparan. inibição da ADP-ase.

14 Hiperhomocisteinemia: Etiologia Congênita: - - Cistationina Sintetase: homozigótica: homocistinúria hereditária heterozigótica: hiperhomocisteinemia leve - Metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR): mutações (raras): atividade enzimática forma termolábil: atividade < 50% a 37 o C homozigose: homocisteína heterozigose: níveis normais

15 Adquirida: - Deficiências de folato, vit. B12 e vit. B6 - Insuficiência renal, hipertireoidismo, diabete melito, psoríase grave, doenças malignas. - Drogas: anticoncepcionais orais, fenitoína, metotrexato, carbamazepina Hiperhomocisteinemia: Etiologia

16 Inibidores Fisiológicos da Coagulação DeficiênciaTipos Atividade fator Sobreposição com normais Deficiência adquirida ATIIII/II/HBS~ 50%ausente PO, PP, RN, CIVD, heparina, hepatopatia PCI/II~ 50%presente RN, CIVD, AVK, hepatopatia PSI/II/III~ 50%presente Idem PC + gestação, uso de estrógenos

17 Trombofilia hereditária História familiar de trombose venosa Trombose em indivíduos jovens Trombose venosa recorrente Trombose venosa idiopática Trombose venosa após fator desencadeante mínimo Resistência heparínica Necrose secundária a AVK Púrpura neonatal fulminante Trombose em local pouco comum Abortamentos/perdas fetais recorrentes inexplicados

18 Cirurgia / Trauma Imobilização prolongada Idade avançada Câncer Doenças Mieloproliferativas Trombose prévia Gestação / Puerpério Terapia de reposição hormonal / Anticoncepcionais orais Síndrome antifosfolípide Trombofilias Adquiridas

19 Síndrome Antifosfolípide (SAF) Tromboses arteriais e /ou venosas; Complicações obstétricas Presença de anticorpos antifosfolípides

20 Critérios Obstétricos para a Classificação da SAF Critérios Clínicos 1 morte fetal de um feto morfologicamente normal 10 a semana gestacional, sendo feto morfologicamente normal através do US ou de exame direto; ou 1 parto prematuro de RN morfologicamente normal 34 a semana gestacional, devido à preeclâmpsia ou eclâmpsia grave, ou insuficiência placentária grave. 3 abortamentos consecutivos inexplicados após a 10 a semana gestacional, com exclusão de anormalidades materna, anatômica ou hormonal e sem anormalidades cromossômicas materna ou paterna; ou Critérios Laboratoriais Anticorpos anticardiolipina IgG e / ou IgM, presentes em título médio ou elevado, em duas ou mais ocasiões, com intervalo mínimo de 6 semanas, quantificados por método ELISA para anticorpos anticardiolipina dependentes da 2-glicoproteína I. Anticoagulante lúpico plasmático presente em duas ou mais ocasiões, com intervalo mínimo de 6 semanas, quantificado de acordo com as normas da ISTH.

21 Síndrome Antifosfolípide - Fisiopatologia 2 -glicoproteína I tem baixa afinidade por fosfolípides com carga elétrica negativa a presença de anticorpos ligados a duas moléculas de 2 -glicoproteína I aumenta a afinidade da 2 -glicoproteína I às superfícies fosfolipídicas a ligação do complexo anticorpos/ 2 -glicoproteína I à membrana celular leva à ativação fraca das células necessidade de um segundo estímulo (gatilho) para o aparecimento do evento trombótico de Groot et al; JTH 2005


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