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Ricardo Nitrini Grupo de Neurologia Cognitiva e do Comportamento do Departamento de Neurologia da FMUSP CEREDIC - Centro de Referência em Distúrbios Cognitivos.

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1 Ricardo Nitrini Grupo de Neurologia Cognitiva e do Comportamento do Departamento de Neurologia da FMUSP CEREDIC - Centro de Referência em Distúrbios Cognitivos do Hospital das Clínicas da FMUSP Ricardo Nitrini Grupo de Neurologia Cognitiva e do Comportamento do Departamento de Neurologia da FMUSP CEREDIC - Centro de Referência em Distúrbios Cognitivos do Hospital das Clínicas da FMUSP I SEMINÁRIO ESTADUAL DE VIGILÂNCIA DAS DOENÇAS PRIÔNICAS NO ESTADO DE SÃO PAULO 6 de novembro de 2006 Vila Mariana, São Paulo, SP.

2 PFG, 49 anos, negra, dona de casa, começou a queixar-se de alterações da visão em dezembro de Referia que não distinguia bem os limites dos objetos, que os via com formas e cores diferentes das usuais. Os familiares notaram que a paciente esbarrava em objetos quando andava, principalmente se estivessem situados à sua esquerda. PFG, 49 anos, negra, dona de casa, começou a queixar-se de alterações da visão em dezembro de Referia que não distinguia bem os limites dos objetos, que os via com formas e cores diferentes das usuais. Os familiares notaram que a paciente esbarrava em objetos quando andava, principalmente se estivessem situados à sua esquerda.

3 Procurou oftalmologista que não constatou distúrbios de refração e a encaminhou à avaliação neurológica. A avaliação neurológica, em janeiro de 2001, constatou paciente normotensa que não tinha distúrbios de motricidade e sensibilidade mas que não conseguia ler corretamente (as letras pareciam sobrepor-se), embora não tivesse diplopia; tendia a negligenciar o hemicampo visual esquerdo. Procurou oftalmologista que não constatou distúrbios de refração e a encaminhou à avaliação neurológica. A avaliação neurológica, em janeiro de 2001, constatou paciente normotensa que não tinha distúrbios de motricidade e sensibilidade mas que não conseguia ler corretamente (as letras pareciam sobrepor-se), embora não tivesse diplopia; tendia a negligenciar o hemicampo visual esquerdo.

4 Hemograma, glicemia, uréia, creatinina, transaminases, bilirrubinas, T4 livre e TSH normais. VHS = 40mm na primeira hora (normal até 20) TC do crânio: normal. EEG: normal LCR: normotenso, límpido e incolor, 1 célula/mm 3, 32 mg/dl de proteínas, 87 mg/dl de glicose; reações para sífilis e cisticercose neg.; eletroforese de proteínas: normal. Hemograma, glicemia, uréia, creatinina, transaminases, bilirrubinas, T4 livre e TSH normais. VHS = 40mm na primeira hora (normal até 20) TC do crânio: normal. EEG: normal LCR: normotenso, límpido e incolor, 1 célula/mm 3, 32 mg/dl de proteínas, 87 mg/dl de glicose; reações para sífilis e cisticercose neg.; eletroforese de proteínas: normal.

5 Ressonância magnética (RM) do crânio: lesões isquêmicas (?) subagudas de limites imprecisos biparieto-occipitais, frontais e dos núcleos caudados e putâmens. Discreta dilatação não- hipertensiva do sistema ventricular supra- tentorial, alargamento dos sulcos e cisternas cerebrais.

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8 Células LE; Anti-DNA nativo; Anti-SSA (ro); Anti SSB (la): dentro dos limites normais. Fator anti-núcleo: 1/80, pontilhado. Eletroforese de proteínas; proteína C-reativa; prova do látex; anticorpo anticitoplasma de neutrófilos, complemento sérico: dentro dos limites normais. Anticorpos anticardiolipina; anticoagulante lúpico: negativos. Células LE; Anti-DNA nativo; Anti-SSA (ro); Anti SSB (la): dentro dos limites normais. Fator anti-núcleo: 1/80, pontilhado. Eletroforese de proteínas; proteína C-reativa; prova do látex; anticorpo anticitoplasma de neutrófilos, complemento sérico: dentro dos limites normais. Anticorpos anticardiolipina; anticoagulante lúpico: negativos.

9 Foi medicada com metilprednisolona 1 g/dia IV por dia durante cinco dias, em janeiro de Após a alta evoluiu com depressão e embotamento afetivo. Em fevereiro, contatos verbal e visual tornaram-se progressivamente mais pobres, ficando restrita ao leito. Foi medicada com metilprednisolona 1 g/dia IV por dia durante cinco dias, em janeiro de Após a alta evoluiu com depressão e embotamento afetivo. Em fevereiro, contatos verbal e visual tornaram-se progressivamente mais pobres, ficando restrita ao leito.

10 Ao exame, foram observados movimentos distônicos dos membros superiores e movimentos involuntários bruscos (abalos), de pequena ou média amplitude nos quatro membros, síncronos ou assíncronos, por vezes de modo maciço, que se repetiam com alta freqüência, de modo arrítmico.

11 EEG revelou paroxismos de ondas agudas trifásicas repetidos a intervalos regulares de 1 por segundo, aproximadamente, com depressão da atividade de base (atividade periódica curta).

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14 RM: presença de hipersinal em gânglios da base e em áreas corticais mais facilmente visíveis com técnica de difusão.

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20 Foi reinternada em abril, quando se encontrava vigil, mas aperceptiva, reagia aos estímulos dolorosos com retirada dos segmentos. (Escore de 8 na escala de Glasgow: 2 pontos em abertura ocular, 4 na melhor resposta motora e 2 na resposta verbal). Mioclonias freqüentes. LCR: presença da proteína Evoluiu com piora progressiva do nível de consciência e faleceu em setembro de 2001, com broncopneumonia, cerca de 10 meses após o início dos sintomas. Foi reinternada em abril, quando se encontrava vigil, mas aperceptiva, reagia aos estímulos dolorosos com retirada dos segmentos. (Escore de 8 na escala de Glasgow: 2 pontos em abertura ocular, 4 na melhor resposta motora e 2 na resposta verbal). Mioclonias freqüentes. LCR: presença da proteína Evoluiu com piora progressiva do nível de consciência e faleceu em setembro de 2001, com broncopneumonia, cerca de 10 meses após o início dos sintomas.

21 Anatomia Patológica: DCJ

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23 CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DA D. DE CREUTZFELDT-JAKOB PROVÁVEL: Demência rapidamente progressiva <2anos com atividade periódica no EEG (ou proteína no LCR e pelo menos 2 dos abaixo: –mioclonias; –sinais cerebelares e/ou visuais; –sinais piramidais e/ou extrapiramidais –mutismo acinético. PROVÁVEL: Demência rapidamente progressiva <2anos com atividade periódica no EEG (ou proteína no LCR e pelo menos 2 dos abaixo: –mioclonias; –sinais cerebelares e/ou visuais; –sinais piramidais e/ou extrapiramidais –mutismo acinético.

24 CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DA D. DE CREUTZFELDT-JAKOB POSSÍVEL: semelhante ao provável mas sem exames complementares sugestivos DEFINITIVO: quadro clínico + encefalopatia espongiforme ou PrP RES no exame neuropatológico POSSÍVEL: semelhante ao provável mas sem exames complementares sugestivos DEFINITIVO: quadro clínico + encefalopatia espongiforme ou PrP RES no exame neuropatológico

25 Doença de Creutzfeldt-Jakob Esporádica –85 -90% casos de DCJ –Igual prevalência entre os sexos –Incidência 1 : hab./ ano –Idade média de início: 60 anos –Duração média: 8 meses –85 -90% casos de DCJ –Igual prevalência entre os sexos –Incidência 1 : hab./ ano –Idade média de início: 60 anos –Duração média: 8 meses

26 Insônia Doença de Creutzfeldt-Jakob Esporádica Quadro Clínico Pródromos Astenia Anorexia Sd. Pseudo bulbar Mutismo Incoordenação cerebelar Hiperreflexia Demência global Tremor Alt. Comp. e memória Ataxia Nistagmo Diplopia Alucinações Sd de Parinaud Cegueira Cortical Mioclonias Dist. do Movimento Disartria

27 EEG típico de DCJ: Atividade periódica curta

28 ENCEFALOPATIAS SUBAGUDAS COM ATIVIDADE PERIÓDICA NO EEG P.E.S.A. Alzheimer Men-encefalite herpet. Enc. Hepática Enc. Anóxica Enc. de Hashimoto Enc. Límbica Deg. estriatonigral Gliose subcortical P.E.S.A. Alzheimer Men-encefalite herpet. Enc. Hepática Enc. Anóxica Enc. de Hashimoto Enc. Límbica Deg. estriatonigral Gliose subcortical Glioblastoma Metástases Abscessos Neurossífilis Men. Criptocócica Hematoma intracraniano Hiperparatiroidismo, hipercalcemia Li, tricíclicos, Bi

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31 Anatomia Patológica: DCJ

32 Doenças Priônicas: Encefalopatias Espongiformes Transmissíveis Grupo de doenças caracterizadas por: 1)progressiva vacuolização, morte neuronal associada a hipertrofia e proliferação glial 2) presença nos tecidos (principalmente no sistema nervoso) de um tipo de proteína estruturalmente anormal resistente a proteases denominada prion (pronuncia-se príon) Grupo de doenças caracterizadas por: 1)progressiva vacuolização, morte neuronal associada a hipertrofia e proliferação glial 2) presença nos tecidos (principalmente no sistema nervoso) de um tipo de proteína estruturalmente anormal resistente a proteases denominada prion (pronuncia-se príon)

33 DOENÇAS PRIÔNICAS Acometem animais e seres humanos Transmissíveis Material transmissor não é inativado por processos que inativam ácidos nucleicos Podem ser hereditárias – (e, simultaneamente, transmissíveis ) Acometem animais e seres humanos Transmissíveis Material transmissor não é inativado por processos que inativam ácidos nucleicos Podem ser hereditárias – (e, simultaneamente, transmissíveis )

34 DOENÇAS PRIÔNICAS HUMANAS Kuru Doença de Creutzfeldt-Jakob Doença de Gerstmann-Sträussler- Scheinker Insônia Fatal Familial Kuru Doença de Creutzfeldt-Jakob Doença de Gerstmann-Sträussler- Scheinker Insônia Fatal Familial

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38 D. Carleton Gajdusek (1923- ) Prêmio Nobel 1976

39 Stanley B. Prusiner (1942- ) Prêmio Nobel 1997

40 DOENÇAS PRIÔNICAS A principal hipótese patogênica baseia-se na transformação de uma proteína normal (PrP C ) em uma isoforma estruturalmente anormal (PrP Sc ), parcialmente resistente a proteases. A PrP Sc atua como uma fôrma (template), transformando mais unidades de PrP C em PrP Sc, que se acumulam no interior da célula, destruindo-a.

41 DOENÇAS PRIÔNICAS EM ANIMAIS Scrapie (ovinos) Encefalopatia do mink (Mustela vison) Chronic wasting disease (Cervidae) Encefalopatia espongiforme bovina (BSE) Encefalopatia espongiforme de felinos Encefalopatia espongiforme de ruminantes selvagens em cativeiro Scrapie (ovinos) Encefalopatia do mink (Mustela vison) Chronic wasting disease (Cervidae) Encefalopatia espongiforme bovina (BSE) Encefalopatia espongiforme de felinos Encefalopatia espongiforme de ruminantes selvagens em cativeiro

42 Classificação das Doenças Priônicas Humanas Esporádicas Hereditárias Adquiridas Esporádicas Hereditárias Adquiridas

43 Doenças Priônicas Humanas Esporádicas Esporádicas: Doença de Creutzfeldt-Jakob Insônia Fatal - Forma esporádica Esporádicas: Doença de Creutzfeldt-Jakob Insônia Fatal - Forma esporádica

44 Doenças Priônicas Humanas Hereditárias D. de Creutzfeldt-Jakob familial Doença de Gerstmann-Sträussler- Scheinker Insônia Fatal Familial Atípicas D. de Creutzfeldt-Jakob familial Doença de Gerstmann-Sträussler- Scheinker Insônia Fatal Familial Atípicas

45 Doença de Creutzfeldt-Jakob Familiar % casos Autossômica dominante Início mais precoce Duração mais longa % casos Autossômica dominante Início mais precoce Duração mais longa

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47 Doença de Creutzfeldt- Jakob Familial R.Nitrini Codon 183 Início 44 anos Duração de 4 anos Alteração precoce da personalidade Demência fronto-temporal R.Nitrini Codon 183 Início 44 anos Duração de 4 anos Alteração precoce da personalidade Demência fronto-temporal

48 Anatomia Patológica: DCJ (mutação T183A) Anatomia Patológica: DCJ (mutação T183A)

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50 Predominância de homozigose Está relacionado com a variabilidade do quadro clínico, da evolução e dos achados anatomo- patológicos. Polimorfismo no codon 129 Pop. Caucasiana: 37% M/M 51% M/V 12% V/V Polimorfismo no codon 129 Pop. Caucasiana: 37% M/M 51% M/V 12% V/V DCJ esporádico DCJ iatrogênico DCJ esporádico DCJ iatrogênico

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52 Dois subtipos moleculares de proteína priônica Tipo 1 – cerca de 2/3 dos casos (casos mais típicos) Tipo 2 – menos de 1/3 –exames ( , EEG, MRI) menos conclusivos ou negativos; clinicamente atípicos; evolução mais longa

53 Exames (%) de acordo com subtipo de PrP e polimorfismo no códon 129 EEG TÍPICO MM172,891,2 MV152,986,2 VV141,790,0 MM244,460,9 MV217,570,6 VV212,895,2

54 Doenças Priônicas Humanas Adquiridas Adquiridas Kuru Doença de Creutzfeldt-Jakob - forma iatrogênica Nova variante da doença de Creutzfeldt- Jakob Adquiridas Kuru Doença de Creutzfeldt-Jakob - forma iatrogênica Nova variante da doença de Creutzfeldt- Jakob

55 Doença de Creutzfeldt- Jakob Iatrogênica Transplante de córnea Hormônio de crescimento de cadáveres Aloenxertos de dura-máter Eletrodos intracorticais Transplante de córnea Hormônio de crescimento de cadáveres Aloenxertos de dura-máter Eletrodos intracorticais

56 NOVA VARIANTE DA DOENÇA DE CREUTZFELDT - JAKOB

57 Nova Variante da DCJ primeiros casos de Encefalopatia espongiforme bovina (BSE) proibido uso de ração com proteína animal; notificação compulsória de BSE primeiros casos de Encefalopatia espongiforme bovina (BSE) proibido uso de ração com proteína animal; notificação compulsória de BSE

58 Nova Variante da DCJ Centro de controle de unificado para doenças priônicas humanas na GB Casos de DCJ atípicos (nvDCJ) Demonstrado vínculo nvDCJ-BSE Centro de controle de unificado para doenças priônicas humanas na GB Casos de DCJ atípicos (nvDCJ) Demonstrado vínculo nvDCJ-BSE

59 Will, R. World Congress of Neurology, Sydney, November 2005.

60 vDCJna Grã-Bretanha (até setembro de 2006) N= (até 29/09) 3

61 vDCJ fora da Grã-Bretanha (até outubro de 2005) Outros 10 países: França (9)USA PortugalItália HolandaIrlanda EspanhaJapão CanadáAr. Saudita

62 Transmissão da vDCJ Não há evidência de transmissão placentária: 9 casos de parto na vigência de vDCJ. Crianças sem a doença, com idades < 10 anos (Will, 2005) Um caso de vDCJ pós-transfusão (Llewelyn et al., Lancet 2004) Outro caso pós-transfusão com PrP Sc no baço e linfonodo cervical (sem doença clínica; era heterozigoto no codon 129)

63 Diferenças entre a DCJ esp. e a nvDCJ ESPORÁDICANOVA VARIANTE Média de idade de óbito 66 anos29 anos Mediana da duração 4 meses13 meses Hipersinal na RM Caudado e putâmen (60%) Tálamo (pulvinar) (90%) no LCRMais de 90%50% Imunohistoquím. (Tonsilas) NegativaPositiva EEGTípico (70%)Típico (0%) Will, R. World Congress of Neurology, 2005

64 Collie et al. AJNR, 2003

65 TRATAMENTO Não há tratamento recomendado para as doenças priônicas. Para as adquiridas, prevenção é essencial Tem sido proposto o emprego de quinacrina e flupirtina para a DCJ mas os efeitos são muito discretos e/ou duvidosos

66 TRATAMENTO Maleato de Flupirtine –Analgésico não-opióide –Efeito citoprotetor in vitro e in vivo sobre neurônios que foram induzidos à apoptose. Quinacrina + Clorpromazina na DCJ

67 CONCLUSÕES Doenças priônicas humanas: são encefalopatias transmissíveis, geralmente espongiformessão encefalopatias transmissíveis, geralmente espongiformes podem ser esporádicas, adquiridas ou hereditáriaspodem ser esporádicas, adquiridas ou hereditárias são raras; a mais freqüente é a DCJsão raras; a mais freqüente é a DCJ Doenças priônicas humanas: são encefalopatias transmissíveis, geralmente espongiformessão encefalopatias transmissíveis, geralmente espongiformes podem ser esporádicas, adquiridas ou hereditáriaspodem ser esporádicas, adquiridas ou hereditárias são raras; a mais freqüente é a DCJsão raras; a mais freqüente é a DCJ

68 CONCLUSÕES Doenças priônicas humanas: Incluem, além da DCJ, kuru, GSS e IFF.Incluem, além da DCJ, kuru, GSS e IFF. A nova variante da DCJ merece cuidados especiais de acompanhamento epidemiológicoA nova variante da DCJ merece cuidados especiais de acompanhamento epidemiológico Ainda não existe tratamento específicoAinda não existe tratamento específico Outras doenças podem ter etiopatogenia similarOutras doenças podem ter etiopatogenia similar Doenças priônicas humanas: Incluem, além da DCJ, kuru, GSS e IFF.Incluem, além da DCJ, kuru, GSS e IFF. A nova variante da DCJ merece cuidados especiais de acompanhamento epidemiológicoA nova variante da DCJ merece cuidados especiais de acompanhamento epidemiológico Ainda não existe tratamento específicoAinda não existe tratamento específico Outras doenças podem ter etiopatogenia similarOutras doenças podem ter etiopatogenia similar


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