Neoplasias Intraepiteliais Cervical – NIC Vulvar – NIV Vaginal - NIVA

Apresentação em tema: "Neoplasias Intraepiteliais Cervical – NIC Vulvar – NIV Vaginal - NIVA"— Transcrição da apresentação:

1 Neoplasias Intraepiteliais Cervical – NIC Vulvar – NIV Vaginal - NIVA
Bom dia, o meu nome é Ana Carolina e o tema da aula que escolhi para vocês é Neoplasia intraepitelial cervical mais conhecida pela abreviatura NIC. Dra. Ana Carolina Marchesini de Camargo Setembro/ 2010

2 Conceito São áreas de atipia celular
São lesões precursoras do carcinoma invasivo do colo uterino, da vagina e da vulva áreas de alterações epiteliais atípicas não invasivas foram identificadas em amostras teciduais adjacentes às neoplasias invasivas (William, 1888) E o que é uma neoplasia intraepeitelial? A NI é uma área de atipia/transformação no epitélio escamoso que primeiramente foram identificadas adjacentes a neoplasias invasivas do colo uterino. E hoje sabidamente são as lesões precursoras ou seja que originarão os carcinomas epidermóides do colo do utero, da vagina e da vulva.

3 Neoplasia Intraepitelial Cervical NIC

4 Importância das Neoplasias Intraepiteliais (Epidemiologia do carcinoma invasor do colo uterino)
Em todo o mundo: 500mil casos novos no ano de 2008 230mil mortes em 2008 Países desenvolvidos: sobrevida em 5 anos é % Países em desenvolvimento: sobrevida em 5 anos é 49% Como são as lesões precursoras do cancer do colo a importância de se estudar as NICs coincide com o impacto do ca de colo. Estima-se para aproximadamente 500mil casos novos da doença em todo o mundo. E este cancer será responsável por 230mil mortes somente neste ano. As taxas de sobrevida do CEC colo também não são muito animadoras: estima-se que em países desenvolvidos onde a incidência deles é menor a sobrevida em 5 anos varie de 59 a 69%; e nos países em desenvolvimento como o BR onde ele é mais frequente essa taxa cai para 49%. Estima-se que os países em desenvolvimento contenham quase 75% de todos os carcinomas de colo do mundo.

5 Importância das Neoplasias Intraepiteliais (Epidemiologia do carcinoma invasor do colo uterino - Brasil) No Brasil: casos novos em 2008 Taxa estimada de 19 casos/100mil ♀ SP: 16,22 casos/100mil RS: 28,17 casos/100mil Região sudeste 4◦ neoplasia mais frequente E no Brasil o INCA estima o surgimento de casos novos. Se compararmos com o slide anterior e fizermos as contas o BR será no ano de 2008 responsável por quase 4% dos novos casos de ca de colo em todo o mundo. Isso dá uma média de todo o país taxa estimada de 19 casos a cada 100mil mulheres. Para o estado de São paulo esta taxa cai um pouco para 16 e no RS esta taxa sobe para 28. Na nossa região sudeste o ca de colo é o 4 cancer mais frequente, o 3 se não considerarmos os tumores de pele não-melanoma.

6 Epidemiologia das Neoplasias Intraepiteliais
Prevalência da infecção pelo HPV Variável em diferentes regiões do mundo Pico de cerca de 20-30% das mulheres entre 20 e 24 anos de idade Aproximadamente 3% a 10% das mulheres de mais de 30 anos de idade (Herrero et al., 1997a; Herrero et al., 1997b; Sellors et al., 2000) Não se sabe ao certo a quantidade de lesões precursoras do colo uterino presentes pelo mundo ou no Brasil. Mas o que se sabe é que o surgimento da NIC é estritamente relacionado a infecção pelo HPV. Também não existem dados definitivos sobre o HPV mas sabe-se que sua prevalência é diferente em diferentes países, parece que a prevalência tem um pico de 20-30% em mulheres entre 20 e 24 anos , e depois disso essa prevalência diminui pra 3 a 10% em mulheres com mais de 30 anos.

7 Epidemiologia das Neoplasias Intraepiteliais
Prevalência da infecção pelo HPV 80% das mulheres jovens que contraem o HPV têm infecções transitórias que se resolvem em 12 a 18 meses (Ho et al., 1998; Franco et al., 1999; Thomas et al., 2000; Liaw et al., 2001) Ausência de sintomas específicos / lesões subclínicas Estas estimativas são dificultadas também pelo fato a maioria das mulheres infectadas serem assintomáticas ou apresentarem lesões subclínicas. Além disso 80% das mulheres jovens e imunocompetentes que se infectam com o HPV apresentam infecções transitórias que se resolvem sozinhas em até 1 ano e meio. A NIC propriamente também raramente dá sintomas e geralmente eles ocorrem em estágios mais avançados da doença.

8 Terminologia Richart 1968: o termo neoplasia intraepitelial cervical (NIC) foi introduzido para indicar uma ampla gama de atipia celular limitada ao epitélio NIC 1 = displasia leve NIC 2 = displasia moderada NIC 3 = displasia grave e CIS A princípio o achado de NIC era exclusivamente histológico e por isso Richart em 1968 introduziu o termo NIC para caracterizar e classificar as atipias celulares limitadas ao epitélio. E ele estratificou essas lesões de acordo com a região do epitélio que a lesão se extendia: assim a NIC I encontra-se atipia nuclear mais evidente no 1/3 basal do epitelio com baixa atividade mitótica nas camadas basais. Na NIC II a atipia nuclear é mais evidente e acomete 2/3 inferiores do epitélio, também tem mais atividade mitótica podendo ser encontradas formas anômalas. Já na NIC III a atipia nuclear é bem acentuada e compromete toda a espessura do epitélio, podendo haver mitoses e figuras anômalas em toda essa espessura; pode haver maturação epitelial bem superficial ou nem existir maturação epitelial.

9 Terminologia Richart 1990: terminologia histopatológica baseada em dois graus da doença. NIC de baixo grau = atipia coilocítica e NIC 1 NIC de alto grau = NIC 2 e 3 Com a identificação do HPV, sobre o qual vamos falar mais detalhadamente daqui a pouco, e também a identificação das alterações celulares que ele pode causar sem necessariamente ofender a organização estrutural do epitélio escamoso do colo uterino como a coilocitose; o mesmo autor propõe uma nova terminologia para as NICs dividindo-as em 2 categorias ou graus da doença: as NIC de baixo grau que abrangeriam as atipias coilocíticas e o NIC 1, e as NICs de alto grau que estariam mais ligadas ao carcinoma de colo uterino e que abrangeriam as alterações histológicas caracterizadas como NIC 2 e 3. As lesões de alto grau foram consideradas como genuínas precursoras da neoplasia invasiva

10 Sistema de Bethesda (1992) Termo lesão ao invés de neoplasia: para enfatizar que não há necessariamente processo neoplásico SIL: squamous intraepithelial lesion LIE: lesão intraepitelial escamosa LSIL = alterações condilomatosas (HPV) planas e NIC 1 (LIEBG) HSIL = NIC 2 e 3 (LIEAG) Mas o termo NIC porque falava em neoplasia o que já nos faz pensar em câncer e por isso não agradava a todos. E ainda os estudos mostravam que não eram todas as NICs que evoluiriam para carcinoma. Então surgiu uma nova denominação usando o termo lesão ao invés de neoplasia, a SIL que é a abreviatura em inglês para..., dividindo também as NICs em 2 categorias de baixo e alto grau ou potencial de malignidade.

11 Mudanças na Nomenclatura
Condiloma plano LIEBG ou NIC baixo grau LIEAG ou NIC alto grau Displasia leve Displasia moderada Displasia grave ou Ca in situ NIC I NIC II NIC III A evolução das análise cito-histológicas, o surgimento de técnicas de identificação das lesões do colo uterino como o surgimento da colposcopia e os estudos em relação à evolução que estas atipias epiteliais sofreriam; tudo isso gerou estas mudanças na nomenclatura e hoje estas 2 últimas são as mais usadas. Richart 1968 Richart 1990 Bethesda 1992

12 NIC – esquema histológico
Para vces entenderem a correlação da nomenclatura com o quadro histológico. No epitélio normal do colo uterino nós temos a camada basal, parabasal, intermediária e superficial. Nas NICs essas camadas vão sendo tomadas por células atípicas da camada basal para superficial, sendo que nas displasias severa e ca in situ pode nem haver diferenciação das camadas mais superficiais; e no carcinoma do colo essas células atípicas não respeitam o limite inferior da camada basal. Lowy, D. R. et al. J. Clin. Invest. 2006;116: 12

13 Etiopatogênese: HPV infecção persistente pelo HPV oncogênico alto risco NIC (Koutsky et al., 1992; Ho et al., 1995; Ho et al., 1998; Moscicki et al., 1998; Liaw et al., 1999; Wallin et al., 1999; Moscicki et al., 2001; Woodman et al., 2001; Schlecht et al., 2002) HPV : RR: 60 para a neoplasia do colo uterino (NIC) RR: 62 para o carcinoma escamoso RR: 51 adenocarcinoma do colo uterino (IARC, 1995) DNA do HPV detectado em 99,7% das neoplasias do colo uterino obtidas em 22 países (Walboomers et al., 1999; Franco et al., 1999) HPV 16 e 18 são os principais genótipos virais encontrados em neoplasias do colo uterino em todo o mundo E como é que surgiu esta associação entre HPV e câncer? Vários estudos de coorte (seguimento) revelaram uma associação significativa entre a infecção persistente pelo HPV oncogênico e alto risco de desenvolver NIC. Estudos multicêntricos mostraram que mulheres com HPV oncogênico tem risco relativo elevado de desenvolver uma NIC, o carcinoma escamoso e até mesmo adenocarcinoma. Outro estudo realizado em 22 países encontrou DNA do HPV em 99,7% das neoplasias invasivas do colo uterino. E os subtipos mais frequentemente encontrados nos carcinomas são o 16 e o 18.

14 Fatores de risco para o surgimento de NIs
Infecção por certos tipos oncogênicos de papilomavírus humano (HPV) Gestação e estados de imunodeficiência Relação sexual precoce Múltiplos parceiros sexuais Multiparidade Baixo nível sócio-econômico Uso prolongado de anticoncepcionais orais Tabagismo Infecção por Chlamydia trachomatis e herpes Deficiência de micronutrientes e uma dieta deficiente em vegetais e frutas O principal fator desencadeante das lesões precursoras e consequentemente do câncer do colo uterino é o HPV; os demais fatores na verdade são co-fatores que por si só não induzem o câncer mas contribuem ou para a oncogênese ou para a infecção pelo HPV. A atividade sexual precoce, múltiplos parceiros e baixo nível sócio econômico são co-fatores porque aumentam a chance de exposição/contaminação viral. O uso de contraceptivos aparentemente atuam em regiões hormônio responsivas do gene do papilomavirus estimulando a expressão gênica. A N-nitrosamina presente no muco de tabagistas e outros agentes infecciosos como a clamidia e o herpes contribuem para o rearranjo e integração do genoma viral a célula humana. Vigilância imunológica. (IARC, 1995; Bosch et al., 1995; Schiffman et al., 1996; Walboomers et al., 1999; Franco et al., 1999; Ferenczy e Franco, 2002).

15 NIC - Diagnóstico Diferencial
Ectopias do tecido endocervical do colo uterino Cervicite crônica inespecífica Cervicites bacterianas ou fúngicas Câncer do colo do útero O dgx diferencial é complicado porque na maioria das vezes as lesões, sobretudo as de colo e as vaginais, são assintomáticas. Mas as neoplasias intraepiteliais de vagina devem ser diferenciadas de infecções vaginais que alteram a coloraçao do seu epitélio e muitas vezes ocasionam padrão vaginoscópico alterado também. Em relação ao colo do útero, é preciso distinguir as NICs das famosas “feridinhas do colo uterino” que nada mais são do que a protusão do tecido endocervical sobre o tecido escamoso do colo uterino, e que não tem relação com neoplasias malignas; e diferenciar das lesões crônicas do colo inclusive as lesões fruto de cauterizações. A doença vulvar é uma das mais complicadas em relação ao dgx diferencial porque muitas patologias podem acometer a vulva. A condilomatose vulvar deve ser diferenciada da papilomatose vestibular e as NIV das distrofias vulvares como o líquen escleroso.

16 Diagnóstico Citologia Colposcopia Biópsia
Alterações citopatológicas causadas pelo HPV ( LIE) Citologia Colposcopia Biópsia Biologia molecular- captura híbrida/PCR Para estabelecer o diagnóstico tanto das lesões precursoras quanto dos carcinomas. Dispomos de 3 exames: primeiramente a citologia, depois a colposcopia e a biópsia. Que devem ser solicitados e realizados nesta ordem. Estes tres exames são direcionados a encontrar e qualificar as lesões epiteliais decorrentes da infecção pelo HPV. Temos também outro exame pouco mais novo que os anteriores que se dedica a encontrar DNA do HPV a fim de identificar aquelas pacientes que já tiveram contato com HPV com ou sem manifestar alterações citológicas. Este exame também é capaz de identificar se o subtipo de HPV como de baixo ou alto risco. Diagnóstico da contaminação pelo HPV, independente de alterações citológicas

17 Biologia Molecular Captura Híbrida PCR HPV ALTO RISCO/ BAIXO RISCO
Existem outros métodos de detecção do DNA viral mas que são usados mais em pesquisa. Na prática clínica o exame mais usado é a captura híbrida que nada mais é do que o uso de uma sonda de DNA marcada capaz de detectar através de interação com sequencias do DNA viral a presença deste DNA. Existem 2 tipos de sonda capazes de identificar se o genoma infectante é de alto ou baixo risco, mas não exatamente o subtipo do HPV. E o PCR através de amplificação do DNA viral é capaz de nos dizer a carga viral isto é a quantidade de cópias do vírus presente na amostra. HPV ALTO RISCO/ BAIXO RISCO CARGA VIRAL

18 Indicações de captura híbrida
Indicações Plausíveis Rastreamento primário COM / SEM CITOLOGIA Triagem para casos com alterações citológicas ASC-US/ ASC-H Seguimento pós-tratamento para HSIL Atualmente estes exames têm uso restrito na prática devido ao seu custo. Em países onde a colposcopia é um exame muito oneroso pode ser usado na prática clínica para o rastreamento primário da infecção pelo HPV sozinho ou em conjunto com a citologia. Pode também ajudar nos casos onde a citologia é incerta ASCUS: aí neste caso se o DNA HPV for + deve-se fazes seguimento mais próximo do que o anual. E finalmente pode ser empregado como controle pós tratamento de LIEAG, e se continuar + também deve ter seguimento mais frequente que o anual. Arbyn M. Vaccine 2006, 24:78-89

19 Não há programa de rastreamento para as patologias vulvares e vaginais Rastreamento Citologia cérvico-vaginal para todas as mulheres com atividade sexual As mulheres de alto risco: exame anual Início da vida sexual precocemente (antes dos 16 anos) Múltiplos parceiros Fumantes Lesões pré-neoplásicas (de colo ou vulva) prévias As mulheres de baixo risco após dois ou três exames normais: exame trienal até os 65 anos Então o rastreamento das patologias oncológicas da cérvice uterina inicia-se com a citologia cérvico-vaginal ou exame de Papanicolau. Este exame deve ser realizados em todas as mulheres que já iniciaram a vida sexual, seja ela ativa ou não. Para pacientes de alto risco deve ser feita anualmente; e quem são estas pacientes são aquelas que iniciaram atividade sexual antes dos 16a, que tem múltiplos parceiros, tabagistas e/ou com lesões pré-neoplásicas prévias. Já as mulheres co baixo risco, e assintomáticas, depois de 3 coletas que derem classe 1 poderão passar a colher exame trienal. Porque sabe-se que este é um período tranquilo entre infecção e surgimento de carcinoma cervical. 19

20 Diagnóstico: Citologia
Estudos demonstram que a citologia reduz em até 70% a mortalidade do câncer do colo uterino, caracterizando um bom instrumento de prevenção secundária (já que a primária seria evitar a infecção pelo HPV). Estes são instrumentos utilizados na coleta da citologia e consistem em uma espátula de Ayres para coleta de material de FSV e ectocérvice, e uma escovinha para coleta de material endocervical. O material colhido é colocado como um esfregaço em lâmina e fixado para posterior análise. Para melhor acuidade do método aconselha-se colhe-lo na primeira fase do ciclo menstrual onde há maior atividade estrogênica, e a paciente deve fazer abstinência sexual de 48h pré-coleta. É importanet assegurar que a paciente não esteja em uso de cremes vaginais ou ter feito colposcopia ou USTV antes do exame; e ter cuidado em fazer esta coleta em gestantes quando então não deve ser feita a coleta endocervical. Lembrar que no pré-natal talvez seja a primeira oportunidade que a pcte terá de colher sua citologia e não deve perdê-la. Citologia reduz em 70% a mortalidade pelo câncer de colo uterino em ♀ entre 25-65a 20

21 Avaliação da citologia
NORMAL Aqui veremos exemplos de citologias com a coloração de Papanicolau: citologia normal com células superficiais intermediárias e basais; quanto mais roseo mais superficial e mais azul mais basal, com núcleos pequenos. Como podemos observar a citologia é composta por um pool de células “soltas”. Como não mostra a estratificação do epitélio como um todo não pode ser considerado exame definitivo para o câncer do colo uterino. Mas é um exame altamente sensível para tal doença. 21

22 Citologia- alterada NIC I NIC II NIC III LIEAG LIEBG
Nas citologias alteradas nota-se aumento de volume nuclear com variação no tamanho e forma o que é típico das as células displásicas (figura 2.1). Pode-se observar também uma coloração mais intensa (hipercromasia). Quanto maior o núcleo em relação ao citoplasma maior o grau da lesão. Distribuição irregular de cromatina com grumos está presente em células displásicas. Em geral, um esfregaço cervical contém células com uma variedade de alterações; portanto, a notificação dos achados implica em desafios consideráveis e subjetividade. NIC I NIC II NIC III LIEAG LIEBG

23 Diagnóstico: Colposcopia - indicações
Alterações na citologia Aspecto suspeito do colo uterino Resultados insatisfatórios da citologia Infecção por HPV oncogênico Orientação da biópsia As indicações da colposcopia são: alterações no resultados de citologias coletadas sejam elas citologias suspeitas de NICs de invasão ou de ASCUS, ou quando por motivos de erro na coleta, no acondicionamento ou pacientes com alterações hormonais cuja citologia seja insatisfatória; quando não se vê o colo uterino bem epitelizado ou com lesões semelhantes a ectopias sangrantes, áreas de retrações. E o antecedente de infecção prévia por HPV. Deve-se destacar que mulheres com lesões de baixo grau (NIC 1) na citologia têm uma maior probabilidade de apresentar uma lesão de alto grau que seria encontrada na colposcopia; talvez 15% para aquelas com atipia e 20% para as mulheres com NIC 1 na citologia podem ter lesões de maior grau (Shafi et al. , 1997).

24 Os colposcópios modernos permitem, em geral, regular o aumento, comumente entre 6x e 40x, com aumentos intermediários de, por exemplo, 9x, 15x e 22x. E também podem possuir dispositivos tipo câmeras para foto ou filmagem, monitores para mostrar simultaneamente o exame para a paciente, e um terceiro ocular lateral para ensino. Eles podem ter bases giratórias com rodas ou podem ser fixos a mesa ginecológica.

25 Dificuldades da Colposcopia antes da menarca pós menarca menacme
perimenopausa pós menopausa Além da subjetividade As dificuldades da avaliação colposcópica já começam no própria cérvix uterina. A transição do epitélio escamoso que reveste externamente o colo e do epitélio glandular que reveste o canal endocervical também conhecida com junção escamo colunar (JEC) varia ao longo da fase hormonal em que a mulher se encontra. Antes da menarca …

26 Colposcopia - técnica Solução salina Filtro verde
Ácido acético a 3 e/ou 5% Lugol – Teste de Schiller Azul de Toluidina 1% - Teste de Collins (vulvoscopia) Inicia-se a colposcopia com a colocação cuidadosa de um espéculo vaginal adequado para a paciente capaz de afastar as paredes vaginais sem causar lesões no intróito vaginal. Para isso as vezes torna-se necessário o uso de um preservativo envolvendo o espéculo. Se não houver muito conteúdo vaginal pode-se iniciar a inspeção ou se houver deve-se aplicar SF. Este passo é importante para estudar a arquitetura vascular subepitelial e pode-se acrescentar um filtro verde para ver os vasos com maior nitidez. Depois a aplicação do AAc ajuda a coagular e limpar o muco, causa uma precipitação ou coagulação reversível das proteínas nucleares e citoqueratinas e assim ele reage com células glandulares ou com células escamosas anormais. Ocorrerá acetobranqueamento das leões e quanto mais intenso maior a atipia celular. E por último aplica-se o lugol que é uma solução iodada que é captada por células ricas em glicogênio. As células colunares/glandulares e as escamosas anormais não tem glicogenio; portanto ficarão mais claras. O azul de toluidina só é usado para a vulvoscopia porque ele é capaz de marcar células epidérmicas e o que ele marca na verdade é o DNA nuclear que em casos de células atípicas é mais evidente, adquirindo uma coloração azul rei.

27 Colposcopia JEC EPITÉLIO GLANDULAR EPITÉLIO ESCAMOSO JEC
Aqui o exemplo de colposcopia normal a gente espera visualizar adequadamente o EE, o EG e JEC. Se aplicássemos o AA observaríamos diferença de coloração apenas no epitélio glandular que deveria ficar branco. Já no teste de Schiller observamos que as células ricas em glicogênio deverão captar o iodo e ficar mais escuras e assim individualizamos o EE o EG e a JEC. JEC EPITÉLIO GLANDULAR EPITÉLIO ESCAMOSO

28 Colposcopia Ordem crescente de risco Vasos atípicos Mosaico Pontilhado
Lesão aceto-branca Esta fotos eu coloquei para exemplificar as alterações possíveis com AA. Podemos observar diversas alterações no colo uterino como lesões aceto-brancas, pontilhado, mosaico, e presença de vasos atípicos. Quanto maior a quantidade de alteração tecidual e de neovascularização maior a chance de ser uma lesão maligna. 28

29 Quando acrescentamos o Lugol ao exame confirmamos as alteraçòes vistas com o AA. Se além da lesão estar presente no exame com AA ela não se corar com o Lugol e portanto ser uma lesão Schiller + maior a chance de malignidade da mesma. E assim na suspeita de uma LIEAG na citologia ou na colposcopia nós realizaremos… (próximo)

30 A biópsia guiada/direcionada pela colposcopia para abranger a área de mais risco de malignidade com o menor prejuízo para pcte possível, isto é sem que a paciente perca grande parte do seu colo uterino para a realização deste procedimento. 30

31 Diagnóstico: Biópsia A biópsia já é o exame padrão do diagnóstico de qualquer alteração do colo uterino porque retirando um bloco do colo é capaz de mostrar a relaçào das alterações morfo-estruturais do epitélio com a sua camada basal e vascularização. Na figura 1 observamos uma bpx de NIC 1 com células displásicas no terço inferior do epitélio e a seta com coilócitos. A figura 2 contempla uma LIEAG com atipias nos até a superficie do epitélio.

32 Considerações sobre o tratamento
Individualizar tratamento: Pacientes imunodeprimidas Gestantes Acesso ao tratamento médico Recursos disponíveis Encaminhar pacientes com doença invasiva o mais breve Tratar infecções concomitantes Considerar o tipo de LIE E como nós devemos tratar as LIE. Cada serviço acaba fazendo um protocolo de seguimento para estas pacientes de acordo com seus recursos e sua demanda. Mas é importante considerar que mesmo dentro de protocolos nós devemos individualizar o tratamento. Pacientes imunodeprimidas necessitarão de seguimento mais próximo e as vezes de condutas mais radicais devido ao maior risco de desenvolverem neoplasias malignas. Gestantes de uma forma geral apresentam lesões mais graves do que o habitual e após o parto podem ter remissão de LIEAG, elas também não devem ser ostensivamente manipuladas devido ao risco de TPP e hemorragias. Muitas pacientes por questões financeiras ou de hábitos/educaçào não retornam com frequencia e regularidade aos serviços de saúde e poderão ter um tratamento mais agressivo para que não se perca a chance de um diagnóstcico precoce de evolução de uma LIEBG para AG. Em relaçào aos recursos disponíveis existem indícios de que o tratamento com laser por exemplo seja mais eficaz do que a eletrocauterização porém apenas poucos centro tem este recurso então a cauterização pode ser uma boa saída. Não devemos demorar para encaminhar pacientes com doença invasiva porque o tempo/progressão são fatores determinates da cura. Muitos exames citológicos encontram-se alterados devido a outras infecções vaginais que deverão ser tratadas antes de qquer conduta mais agressiva. E é importante considerar o grau da LIE (próximo)

33 Evolução das neoplasias intra-epiteliais do colo uterino
NIC I NIC II NIC III Uma vez com o diagnóstico das SIL é preciso pensar no seu tratamento. Para isso devemos lembrar que a grande maioria das LIEBG evoluirão para regressão espontanea e as de AG tendem a progredir com o tempo para a invasão. REGRESSÃO PROGRESSÃO PARA INVASÃO 33

34 Progressão das LIE Aqui estes quadros para colocar em números as possibilidades de regressão das lesões. O quadro de cima mostra a chance de progressão e regressão das alterações epiteliais a partir de achado de citologia. Observamos que lesões de alto grau tem 35% de chance de regressão e 1.4% de chance de evoluir para câncer em 2 anos; e as LSIL tem 47% de chance de regressão e 0.2% de chance de se tornar neoplasia invasiva em 2 anos. NO quadro inferior temos ests perspectivas analisadas a partir de amostras histologicas independentemente do tempo temos que Uma lesão NIC 1 tem 57% de chance de regredir e apenas 1% de chance de evoluir para uma neoplasia maligna. Já uma lesão NIC 3 tem 32% de chance de regredir e 12% de chance de evoluir para um câncer.

35 Tratamento de lesões pré-neoplásicas
Métodos ablativos laser crioterapia eletrocauterização Métodos excisionais cone retirada da ZT Histerectomia* LIEBG Biópsia comprobatória Considerando a evolução das LIE temos os possíveis métodos de tratamento das LIE são os métodos ablativos e os métodos excisionais. Os métodos ablativos só são aceitáveis para LIEBG e quando há concordância entre a citologia a colposcopia e a biópsia, e ainda quando a zona de transformação é completamente visualizada. Nas mulheres com LIEAG os métodos ablativos tem indicações muito restritas e devem atender a todas as premissas anteriores e mais a ausência de comprometimento glandular da lesâo. Para as LIEAG recomendam-se os métodos excisionais. LIEAG Avaliação das margens 35

36 Bisturi Alça Diatérmica Laser CONE Retirada da ZT COLO UTERINO
Tanto o cone quanto a eletrocauterização podem ser realizadas com bisturi frio, com a alça diatérmica também conhecida com cirurgia de alta frequência, ou com o laser de CO2 na modalidade de corte. A diferença entre estes procedimentos e que no cone se retira parte do colo com extensão mais para a endocervice e por isso é indicado para pacientes que tenham LIE com extensão glandular, mais idosas que tenham JEC profunda na endocervice ou que já tenham seu futuro reprodutivo assegurado. A retirada da ZT é indicada para lesões não muito extensas e nem profundas e para pacientes que desejam gestação. 36

37 Neoplasias intraepiteliais vaginais e vulvares

38 Importância das Neoplasias Intraepiteliais (Epidemiologia do carcinoma invasor da vagina)
O câncer primário da vagina é raro Representa aproximadamente 1% dos tumores ginecológicos Acomete ♀ ao redor dos 60 anos de idade Achado físico: ulcerações com ou sem infecção superposta Sintomas: corrimento vaginal sangramento vaginal ardência dispareunia e sinusorragia NIVAS são as lesões precursoras do carcinoma epidermóide O carcinoma de vagina é um câncer raro, geralmente as lesões vaginais são fruto de disseminação de outros tumores ginecológicos como os tumores do colo uterino, endométrio e vulva. Frequentemente se localizam no terço superior da vagina. Acometem pacientes mais idosas e só apresentam manifestações clínicas em estadios avançados. Estes sintomas podem ser de corrimento vaginal, sangramento, sinusorragia e dispareunia. E o exame físico pode revelar ulcerações da mucosa vaginal com ou sem infecção sobreposta. Existem diversos tipos histológicos e aqueles que são derivados das neoplasias intraepiteliais são os carcinomas epidermóides, e que são a maioria (>70%)

39 Importância das Neoplasias Intraepiteliais (Epidemiologia do carcinoma invasor da vulva)
EUA : novos casos (2002) Inglaterra : novos casos (2001) Incidência: variável em todo o mundo, entre 1 a 3 por ♀ São Paulo » 3,6/ ♀ Recife » 5 a 6/ ♀ Carcinomas de vulva relacionados as NIVs são mais comuns em jovens, também tem origem em células escamosas, e estão fortemente associadas a lesões do colo uterino No Brasil as estatísticas do câncer de vulva ainda são falhos. Dados da década de 90 apresentam estimativas de 3,6 a 6 casos de ca de vulva a cada mulheres nos estados de SP e PE respectivamente. E a estimativa mundial atual é de 1 a 3 casos a cada mulheres. Em 90% das pacientes idosas com o ca de vulva instalado o tipo histológico é o espinocelular e os carcinomas de vulva relacionados ao HPV geralmente ocorrem em pacientes mais jovens e estão fortemente ligadas as lesões de colo uterino concomitantes.

40 Importância das Neoplasias Intraepiteliais (Epidemiologia do carcinoma invasor da vulva)
responsável por 3 a 5% das neoplasias malignas do trato genital feminino atinge ♀ entre 65 e 75 anos de idade Achado Físico: ulceração tumoração mudança de coloração Sintomas: prurido ardor dor sangramento O câncer de vulva é o 4 tumor genital mais frequente perdendo para o ca de colo, ca de endométrio e ovário, e representa 3-5% das neoplasia malignas do trato genital feminino. Atinge mais frequentemente pacientes acima dos 65 anos, e muito raramente mulheres com menos de 35anos. Seu principal sintoma é o prurido vulvar o que torna muito difícil o seu diagnóstico diferencial com outras doenças benignas da vulva, mas a paciente também pode queixar de tumoração, dor, ardor e sangramento vulvar.

41 Nomenclatura LIEBG ou Displasia leve baixo grau Displasia moderada
LIEAG ou alto grau Displasia leve Displasia moderada Displasia grave ou Ca in situ NIC I NIV e NIVA I NIC II NIC III NIV e NIVA III A evolução das análise cito-histológicas, o surgimento de técnicas de identificação das lesões do colo uterino como o surgimento da colposcopia e os estudos em relação à evolução que estas atipias epiteliais sofreriam; tudo isso gerou estas mudanças na nomenclatura e hoje estas 2 últimas são as mais usadas.

42 Diagnóstico Diferencial
Vulvovaginites infecciosas (tricomoníase, candidíase, vaginose bacteriana) Papilomatose vestibular ou juvenil Distrofias vulvares - líquen Neoplasias malignas O dgx diferencial é complicado porque na maioria das vezes as lesões, sobretudo as de colo e as vaginais, são assintomáticas. Mas as neoplasias intraepiteliais de vagina devem ser diferenciadas de infecções vaginais que alteram a coloraçao do seu epitélio e muitas vezes ocasionam padrão vaginoscópico alterado também. Em relação ao colo do útero, é preciso distinguir as NICs das famosas “feridinhas do colo uterino” que nada mais são do que a protusão do tecido endocervical sobre o tecido escamoso do colo uterino, e que não tem relação com neoplasias malignas; e diferenciar das lesões crônicas do colo inclusive as lesões fruto de cauterizações. A doença vulvar é uma das mais complicadas em relação ao dgx diferencial porque muitas patologias podem acometer a vulva. A condilomatose vulvar deve ser diferenciada da papilomatose vestibular e as NIV das distrofias vulvares como o líquen escleroso.

43 Vaginoscopia e vulvoscopia
As vezes nós ficamos tão entretidos com o colo uterino porque as lesões nele são mais frequentes que esquecemos de olhar os outros sítios onde as lesões pré-neoplásicas podem ocorrer como na vagina e na vulva. Assim qualquer paciente com alteração citológica ou colposcópica do colo uterino deve ser submetida ao exame de vaginoscopia e vulvoscopia.

44 Tratamento VAGINA : ATA 5-fluoracil 5% eletrocauterização
criocauterização laser bisturi frio VULVA : ATA laser eletrocauterização Imiquimod (imunomodulador) bisturi frio

45 HPV Papiloma Vírus Humano

46 HPV DNA virus Família Papovaviridae mais de 200 subtipos:
baixo risco: 6,11, 42, 43 e 44 alto risco: 16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 56 e 58 E nós já falamos tanto no HPV, nos danos que ele causa, que ele é um risco mas quem é o HPV? Os papilomavírus humanos (HPV) são vírus da família Papovaviridae (Fig. 1), capazes de induzir lesões de pele ou mucosa, A maioria mostra um crescimento limitado e habitualmente regridem espontaneamente. Existem mais de 200 subtipos diferentes de HPV que são divididos em 2 grupos de baixo e alto risco de acordo com a capacidade de induzir o surgimento de carcinomas do colo. Os subtipos de baixo risco são mais relacionados com os condilomas/verrugas sobretudo as vulvares. 46

47 HPV – controvérsias Modo de transmissão: sexual exclusivo?
Persistência/ Reinfecção Surgimento da lesão: subtipo carga viral?? Existem algumas lacunas de conhecimento em torno do HPV no que diz respeito ao seu modo de transmissão, sabemos que é predominantemente sexual mas existem alguns relatos de transmissão através de objetos tipo espéculo contaminado e até mesmo contaminações geradas por despreendimento de partículas virais em procedimentos de vaporização a laser. Existem dúvidas em relação a pacientes com infecção persistente pelo HPV se de fato são infecções persistente ou re-infecções e ainda porque algumas mulheres conseguem se livrar da infecção e outras não. Será que uma infecçao pelo HPV não seria o suficiente para desencadear uma resposta imunológica protetora no futuro. E embora o surgimento das lesões comprovadamente tenham relação com o subtipo do HPV naõ se sabe se a carga viral ou seja se a quantidade de virus influenciaria o surgimento da lesão; aparentemente sim.

48 Infecção e Ciclo do Papilomavirus humano
Proteínas Virais Capsídio e Não Capsídio A infecção da célula epitelial pelo HPV se dá quando na presença de um microtrauma na camada mais superfiial do epitélio faz com que o vírus consiga chegar até as células da camada basal do epitélio escamoso da cérvice uterina, as quais tem longa vida ou propriedades semelhantes a células tronco. O genoma viral se mantem como um epissomo nestas células da camada basal, onde seus genes são expressos pobremente. A replicação viral ocorre nas camadas mais superficiais, atrelada a diferenciação epidermóide das células. A presença do vírus causa alterações morfológicas no epitélio incluindo papilomatose, paraceratose e coilocitose. As células superficiais mortas descamam repletas de cópias virais. Apenas Não Capsídio Camada Basal Lowy, D. R. et al. J. Clin. Invest. 2006;116: 48

49 Ciclo de replicação do HPV (tipo 16)
Células superficiais mortas e infectadas pelo vírus Epitélio Amplificação até 1000 cópias por célula com genes precoces altamente expressos Vírus e células replicam em proporções iguais. Genoma viral: números constantes. Genes precoces mantidos em nível baixo A replicação do HPV inicia já nas células da camada basal onde cada célula chega a apresentar 50 cópias do genoma viral. Conforme a célula vai se replicando o genoma viral se replica em proporções iguais as da célula humana, com baixa expressão gênica dos virus. Já nas camadas mais superficiais do epitélio escamoso ocorre uma amplificação do genoma viral e durante a descamação das células superficiais ocorre a liberação das cópias virais. O vírus infecta as células da camada basal. Inicialmente: cerca de 10 cópias do genoma viral por célula. Logo após a infecção o número chega a 50 cópias. 49

50 HPV- coilocitose E como é a célula infectada pelo HPV? A coilocitose é a alteração celular típica do HPV de qualquer subtipo que foi descrita na década de 80. E se caracteriza pela presença de uma cavitação ou auréola perinuclear no citoplasma. É a marca registrada do HPV nos exames de citologia/histologia convencionais.

51 Carcinogênese no Colo Uterino
Bloqueio das proteínas derivadas dos genes P53 e Rb pelas proteínas E6 e E7 produzidas pelo HPV Produtos do gene Rb (retinoblastoma) ligam-se aos fatores indutores da proliferação celular Proteína viral bloqueando Rb e p53 Fator de proliferação de células em G0 (proteína de gene regulador) E como o HPV gera o câncer. O HPV oncogênico tem ação carcinogênica devido a produção de 2 oncoproteínas. Eles tm genes que codificam 2 proteínas a E6 e a E7 que formam complexos com as proteínas celulares produtos dos genes Rb e p53. Essas proteínas celulares tem função de controlar a proliferação celular e na presença da E6 e E7 elas perdem seu efeito antiproliferativo. Assim eles causam uma imortalização das células que estão com DNA modificado pelo genoma viral. Transcrição gênica Fator de proliferação celular Proteína p53 bloqueia proliferação celular 51

52 Relação entre as incidências da infecção por HPV, pré-câncer e câncer do colo
Este é um gráfico que demonstra a correlação entre a incidência de HPV e suas lesões em relação a progressão de idade.Em azul o gráfico mostra a elevada incidência de HPV no início da fase adulta onde as pacientes geralmente iniciam sua vida sexual. E mostra a queda desta incidência com o passar dos anos demonstrando que na maioria dos casos a doença é auto-limitada. Já a curva de incidência das lesões pré-câncer e de câncer apresentam ponto mais elevado em idades mais avançadas mostrando a lenta evolução da doença, ou seja do seu agravamento. Próximo dos 40 anos há uma coincidência entre as curvas das lesões pre-cancer e de cancer. Observamos também que estas incidências são muito inferiores as de infecção por HPV mostrando que nem todas as pacientes contaminadas irão desenvolver algum tipo de lesão. Lowy, D. R. et al. J. Clin. Invest. 2006;116: 52

53 Eliminação HPV 81% E isto acontece porque 31% das mulheres consegue se livrar da infecção nos primeiros 6 meses pós infecção, mais 39% o fazem em até 1 ano e mais 11% conseguem reolver a infecção em até 18 meses pós infecção. Num total de 81% de mulheres que conseguem resolver a infecção sem o surgimento de LIE.

54 Vacinação contra HPV Mas tudo isso que falamos até agora foi em relação a proteção secundária do ca de colo porque de fato a proteção primária seria não contrair o HPV; e infelizmente o preservativo por diversos motivos não tem se mostrado efetivo quanto a isso. Então com o objetivo da prevenção primária estão se desenvolvendo vacinas. O que temos atualmente é uma vacina baseada em particulas semelhantes ao virus (VLP) da proteína L1 encontrada no capsídeo viral. Usando-se um fungo (Sacaromices cerevisiae), obteve-se apenas a “capa” do vírus, que mostrou induzir fortemente a produção de anticorpos quando administrada em humanos. A vacinação é bem tolerada e induz títulos de anticorpos neutralizadores cerca de vezes mais elevados que uma infecção. Na última década, com o progresso substancial no conhecimento da resposta do hospedeiro à infecção pelo HPV, vacinas altamente imunogênicas com baixas doses de antígenos e capazes de induzir anticorpos neutralizados genótipo-específicos foram desenvolvidas. As vacinas atualmente utilizadas têm como alvo os tipos 16 e 18. Até o momento, foram produzidas vacinas para dez tipos de HPV (6, 11,16, 18, 31, 33, 35, 39, 45 e 58), sugerindo que, futuramente, poderão ser utilizadas em vacinas polivalentes. Portanto, é provável que, mesmo com programa eficaz de vacinação, por várias décadas ainda será necessário identificar e conduzir adequadamente mulheres com alguma alteração citológica ou colposcópica. Berzofsky, J. A. et al. J. Clin. Invest. 2004;114: 54

55 Eficácia da vacina em mulheres entre 16 e 26 anos
Endpoint Vacina N Casos Placebo N Casos Eficácia (IC 95%) NIC 2/3 por HPV 16/18 100 (93-100) NIC por HPV 6/11/16/18 95 (87-99) Verrugas genitais por HPV 6/11/16/18 99 (94-100) A eficácia da vacina em relação ao surgimento de LIEAG é de 100%, em relação ao surgimento de LIEBG é de 95% e em relação ao surgimento de condilomatose é de 99%. Ainda não existem conclusões do uso da vacina em pacientes que já haviam apresentado alguma LIE ou infecção por HPV. 55

56 Vacina Merck e GSK – HPV 16 e 18 (71,7%)
Merck adicionou os subtipos 6 e 11 O que temos no mercado são duas vacinas uma da Merck e outra da Glaxo a primeira é tetravalente e a segunda bivalente. o tratamento completo equivale a tres doses da vacino no tempo 0 2 e 6m e que custa cerca de R$ 820,00. E sua proteção é garantida por 5 anos. 56