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Sustained Loss of a Neoplastic Phenotype by Brief Inactivation of MYC Meenakshi Jain, 1* Constadina Arvanitis, 1* Kenneth Chu, 2 William Dewey, 2 Edith.

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1 Sustained Loss of a Neoplastic Phenotype by Brief Inactivation of MYC Meenakshi Jain, 1* Constadina Arvanitis, 1* Kenneth Chu, 2 William Dewey, 2 Edith Leonhardt, 2 Maxine Trinh, 2 Christopher D. Sundberg, 1 J. Michael Bishop, 3 Dean W. Felsher 1 Science Jul 5;297(5578): Aluna:Vanessa Jóia de Mello

2 Introdução Ativação de oncogenese uma importante via no processo de tumorigênese Oncogenes Tumor Inativação Regressão do Tumor

3 Questionamentos Na célula normal como fica a inativação permanete do protoncogene? E se a inativação do oncogene for efetuada por um tempo limitado? Como fica o crescimento do tumor após o estabelecimento da função do oncogene?

4 Célula medula VP16 DNA Myc OT P1 Ativa DNA OT P1 Myc VP16 DOX ou Tetraciclina X Sistema Myc + célula da medula

5 1% dos animais obtidos apresentavam osteosarcoma Desenvolvimento de células tumorais in vitro Em animais singênicos foi inoculados 1x10 5 células do tumor Quimeras x Quimeras Transgênico Modelo in vivo e in vitro

6 Semelhanças entre os tumores desenvolvidos em 1% dos animais e no homem Massa invasiva no esqueleto Matriz óssea desorganizada Metástaticos

7 Tratamento dos animais com DOX por 10 dias Inativação de Myc Diferenciação Regressão celular do tumor

8 A-B Osteosarcoma dentro do osteóide maduro C-D Atividade da fosfatase alcalina antes e depois do tratamento com DOX E-F Expressão de osteopontina antes e depois do tratamento

9 Avaliação da reativação de Myc As análises foram efetuadas por CVTL (continuos video time-lapsed) Antes do tratamento com DOX- ciclo celular 14 horas Depois de 24 h da inativação de Myc – 1\10 deste valor Inativação seguida de reativação de Myc in vitro causa apoptose em células tumorais

10 5% das células diferenciaram e 1% mantiveram suas propriedades neoplasicas

11 In vivo a inativação de Myc seguida da reativação também causa Apoptose em células tumorais Animais foram inoculados com as células tumorais (s.c) Quando o tumor apresentava 0,5-1 cm diametro Grupo 1 (controle) Animais sacrificados Grupo 2 Tratados com DOX por 10 dias sacrificados após 5 dias do término do tratamento Grupo 3 Tratados com DOX por 10 dias sacrificados após 14 dias do término do tratamento

12 MYC-reactivated for 5 d MYC-activatedMYC-inactivatedMYC-reactivated for 14 d

13 Camundongos que possuiam tumores transgênicos primários (1%) a inativação de Myc também esta associado a diferenciação celular e inativação seguida de reativação com apoptose

14 Taxa de Mortalidade Animais receberam i.p células tumorais Grupo controle – Não recebeu tratamento Grupo 1- Tratados por 10 dias com DOX Grupo 1 –Morte 5 semanas Grupo 2- Não apresentaram formação de tumor por 12 semanas. Sobreviveram 20 semanas. Readiministração de DOX diminuiu tumores

15 Conclusões Myc inibe a diferenciação e proliferação Inativação de Myc - diferenciação e diminuição do tumor Inativação de Myc com seguida reativação não necessariamente restaura o fenótipo e sim dispara apoptose em células tumorais

16 Quando Myc causa tumorigênese por aumento de proliferação celular e bloqueio da diferenciação sua inativação resulta na interrupção da proliferação, diferenciação e perda do fenótipo das células tumorais Quando Myc causa tumorigênese por promover uma desestabilizaação do genoma (ras, fos e outros oncogenes, inibição de checkpoints ) sua inativação poderá não resultar na regressão do tumor Conclusões

17 Obrigada!!!! Vanessa Jóia de Mello


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