DIABETES MELITO NEONATAL:DOENÇA MULTIFATORIAL

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1 DIABETES MELITO NEONATAL:DOENÇA MULTIFATORIAL
ARTIGO DE MONOGRAFIA APRESENTADO COMO CONCLUSÃO DA RESIDÊNCIA MÉDICA EM PEDIATRIA DO HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL(HRAS)/HOSPITAL MATERNO INFANTIL DE BRASÍLIA (HMIB) Autora: Selma Moreira de Brito Sousa Orientadora: Dra.Mariana de Melo Gadelha DIABETES MELITO NEONATAL:DOENÇA MULTIFATORIAL Brasília,28 de Novembro de 2012

2 DEFINIÇÃO, FORMA E EPIDEMIOLOGIA
Diabetes Melito Neonatal (DMN): Doença rara e de alta gravidade. Presença de elevados níveis de glicemia associado a baixas concentrações de insulina. Presença de retardo do crescimento intraútero (CIUR),retardo no desenvolvimento, diminuição do gordura subcutânea e níveis baixos de peptídeo C. Incidência de 1 caso em nascidos vivos.

3 DEFINIÇÃO, FORMA E EPIDEMIOLOGIA
Dois grupos de doença:Transitórios (DMNT) e Permanente (DMNP). Cerca de 50% dos casos é DMNT, entrando em remissão dentro de 3 meses e podendo recidivar na infância ou adolescência. Não há características clínicas que possa predizer se um neonato terá eventualmente a forma transitória ou permanente da doença.

4 QUADRO CLÍNICO Principal alteração metabólica: Hiperglicemia
Outros: desidratação grave, cetoacidose e complicações neuronais. O diagnóstico pode ocorrer nos primeiros dias ou meses após o nascimento. Dificuldade do diagnóstico: diferenciação entre diabetes de causa monogenética e entre diabetes autoimune do Tipo 1. Iafusco et al (2002):menor frequência de marcadores autoimunes, principalmente de marcadores de destruição de células beta antes dos seis meses de vida.

5 DMNT Surgimento nas primeiras semanas de vida e desaparecimento no primeiro ano de vida. Três fases: diagnóstico neonatal; remissão aparente; retorno do quadro de diabetes. Hiperglicemia com hipoinsulinemia necessitando de insulina em torno de 4 a 60 semanas. Presença de CIUR, macroglossia, hérnia umbilical (Gardner et at, 2002)

6 DMNT Base celular permanece desconhecida.
Hipóteses remetem a um defeito de maturação das células pancreáticas beta, sendo que a insuficiência pancreática exócrina está presente em alguns casos. Testes realizados em pacientes com DMNT foram negativos para anticorpos antiilhotas, sinalizando etiologia não auto-imune.

7 DMNP Presente nos primeiros meses de vida e não entra em remissão.
Diagnóstico mais tardio, ocorrendo com cerca de 27 dias. CIUR menos frequente Sugestão de mecanismos fisiopatológicos diferentes: DMNP falência de células-beta após o nascimento.

8 MECANISMOS ANOMALIAS NO BRAÇO LONGO DO CROMOSSOMO 6 Mecanismos moleculares de desenvolvimento do DMNT geralmente são esporádicos, mas a transmissão paterna tem sido relatada. Cerca de 70% dos pacientes com DMNT apresentam anormalidades no cromossomo 6q24. Três anormalidades descritas: dissomia uniparental paterna do cromossomo 6 (DPD6); duplicação de herança paterna do braço longo do cromossomo 6; defeitos de metilação.

9 MECANISMOS ANOMALIAS NO BRAÇO LONGO DO CROMOSSOMO 6 Somente se a duplicação for de herança paterna é que se caracteriza o DMNT. As anomalias do cromossomo 6 são devidas a alterações de imprinting , o qual consiste na supressão de genes através da adição de grupos metil. Superexpressão do alelo paterno: Duas cópias do cromossomo 6 paterno; duplicação paterna do 6q24; perda de imprinting (metilação) do cromossomo 6q24 materno.

10 MECANISMOS MUTAÇÕES NO CANAL DE POTÁSSIO ATP-SENSÍVEL (K+ATP) Os canais K+ATP são um complexo octamérico , que regulam a atividade elétrica da célula, sendo composto por 4 subunidades Kir6.2, que formam o poro do canal e 4 subunidades regulatórias SUR1(sulphonylurea receptor), presentes nas células beta pancreáticas. Kir6.2 é codificada pelo gene KCNJ11 e a subunidade SUR1 pelo gene ABCC8, ambas localizadas no cromossomo 11.

11 MECANISMOS MUTAÇÕES NO CANAL DE POTÁSSIO ATP-SENSÍVEL (K+ATP) A glicose entra na célula beta através da proteína transportadora GLUT-2 sendo então metabolizada por enzimas da via glicolítica (glicoquinase), para produzir ATP, aumentando o nível intracelular deste. O aumento da relação ATP/ADP intracelular leva ao fechamento do canal K+ATP e à despolarização da membrana plasmática. Há abertura do canal de cálcio voltagem-sensível, havendo influxo de cálcio para dentro da célula, resultando na secreção de insulina.

12 MECANISMOS MUTAÇÕES NO GENE KCNJ11
Gloyn et al (2006): mutações ativadoras no gene que codifica a subunidade Kir6.2 como causa de DMNP. Mutações funcionalmente menos graves resultam em DMNT. Mutações ativadoras no gene KCNJ11 ocasionam falência no fechamento do K+ATP na presença de ATP, gerando grande influxo de K, o que mantém a membrana plasmática hiperpolarizada, impedindo a secreção de insulina.

13 MECANISMOS MUTAÇÕES NO GENE ABCC8
- Proks et al (2006): mutações inativadoras nos genes que codificam Kir6.2 e SUR1 são causas de hipoglicemia hiperinsulinêmica e mutações ativadoras no Kir6.2 causam DMN, logo mutações ativadoras no SUR1 também seria causam de DMN. - Mutações no gene KCNJ11 são mais associadas a DMNP e mutações no gene ABCC8 são mais relacionadas com DMNT.

14 MECANISMOS MUTAÇÕES NO GENE DA INSULINA
São mais graves e resultam em DMN em idade mais precoce. Presença geralmente de cetoacidose ou hiperglicemia importante e muito baixo peso ao nascimento. Estudo de Edghill et al (2007) foram identificadas mutações no gene da insulina em 12% dos pacientes com DMNP, sendo a segunda causa mais comum, após mutações no gene KCNJ11.

15 MECANISMOS MUTAÇÕES NO GENE DA GLICOQUINASE Glicoquinase: enzima da via glicolítica, reguladora do metabolismo da glicose nas células beta, controlando a secreção de insulina. Mutações em heterozigose: causa de MODY 2 Mutações em homozigose ou heterozigose composta : DMNP Importante pesquisar mutações no gene da glicoquinase quando RN com DMNP e ambos os pais apresentam intolerância à glicose.

16 MECANISMOS MUTAÇÕES NO GENE IPF-1(insulin promoterfactor 1)
Gene IPF-1: desenvolvimento adequado do tecido pancreático, responsável pela estruturação coordenada do pâncreas intra-útero e também pela funcionalidade das células beta. Mutações em heterozigose: MODY 4 Mutações em homozigose ou heterozigose composta: DMNP.

17 SINDROMES ASSOCIADAS SINDROME IPEX( immunodysregulation polyendocrinopath and enteropathy X-linked syndrome) Desordem fatal, rara, de herança ligada ao X e caracterizada por: diarréia intratável, atrofia das vilosidades intestinais, dermatite esfoliativa, anemia hemolítica autoimune, doenças da tireóide e DMN. SINDROME DE WOLCOTT-RALLISON - Doença autossômica rcessiva caracterizada pelo surgimento de DMN, associado a displasia espôndilo-epifisária, hepatomegalia e insuficiência renal, retardo mental e geralmente morte precoce.

18 DIAGNÓSTICO Diagnóstico e diferenciação são pontos cruciais para o acompanhamento da doença. Pacientes com DMNT são propensos a desenvolver CIUR e menos propensos a apresentar cetoacidose diabética. São mais jovens ao diagnóstico e necessitam de menores doses iniciais de insulina. Vigiar recorrência. Análise molecular fornece uma ferramenta para a identificação da especificação do DMN e critérios para tratamento adequado.

19 TRATAMENTO Terapia com Insulina: adequado crescimento e ganho de peso dos RN com DMN. DMNT: uso de insulina ultralenta (controvérsias). Na presença de Mutações do canal de K, estudos tem mostrado avanços na substituição do uso da Insulina por Glibenclamida, porém, com doses mais elevadas. Sulfonilureas causam fechamento dos canais de K+ATP por um mecanismo independente do ATP, portanto, poderia ser usada no tratamento do DMN causado por mutações nos canais de K+ATP.

20 PROGNÓSTICO Relacionado à gravidade da doença, ao grau de desidratação observado e à presença de cetoacidose e suas complicações no momento do diagnóstico. Rapidez do diagnóstico e o início da terapêutica, que determinará o surgimento de complicações no futuro. Reconhecimento de malformações e presença de síndromes associadas.

21 CONCLUSÃO DMN é uma doença rara e ainda pouco estudada, porém, seu melhor conhecimento pode promover o entendimento das disfunções pancreáticas e possibilitar a determinação de anomalias genéticas envolvidas. Os avanços da citogenética na identificação dos mecanismos moleculares de desenvolvimento do DMN podem interferir na terapêutica e no prognóstico desses pacientes.

22 “ Nada do que vivemos tem sentido, se não tocarmos o coração das pessoas. Feliz é aquele que transfere o que sabe e aprende o que ensina.” Cora Coralina

23 OBRIGADA!!!

24 REFERÊNCIAS 1- Polak M, Cavé H. Neonatal diabetes mellitus: a disease linked to multiple mechanisms. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2007; 2:12. 2- Shield JP. Neonatal diabetes: how research unraveling the genetic puzzle has both widened our understanding of pancreatic development whilst improving children’s quality of life. Horm Res. 2007; 67:77-83. 3- Bryan LA, Bryan J. Neonatal Diabetes Mellitus. Endocrine Reviews. 2008; 29: 4- Gurgel LC, Moisés RS. Diabetes Melito Neonatal . Arq Bras Endocrinol Metab. 2008; 52:181-7. 5- Iafusco D, Stazi MA, Cotichini R, Cotellessa M, Martinucci ME, Mazzella M, et al . Permanent diabetes mellitus in the first year of life. Diabetologia. 2002; 45:798–804. 6- Edghill EL, Gloyn AL, Gillespie KM, Lambert AP, Raymond NT, Swift PG, et al. Activating mutations in the KCNJ11 gene encoding the ATP-sensitive K channel subunit Kir6.2 are rare in clinically defined type 1 diabetes diagnosed before 2 years. Diabetes. 2004; 53:2998–3000. 7- Temple IK,Shield JPH. Transient neonatal diabetes, a disorder of imprinting. Journal of Medical Genetics.2002; 39: 8- Kruger C, Dorr HG, von Muhlendahl KE. Neonatal diabetes and intra-uterine growth retardation. Eur J Pediatr. 1997;156:1-2. 9- Temple IK, Gardner RJ, Mackay DJG, Barber JCK, Robinsons DO, Shield JPH. Transient neonatal diabetes. Widening the understanding of the etiopathogenesis of diabetes. Diabetes.2000;49:

25 REFERÊNCIAS 10- Schiff D, Cole E, Stern L. Metabolic and growth patterns in transient neonatal diabetes. N Engl J Med. 1972; 287:   11-. Metz C, Cave H, Bertrand AM, Deffert C, Gueguen-Giroux B, Czernichow P, Polak M: Neonatal diabetes mellitus: chromosomal analysis in transient and permanent cases. J Pediatr. 2002;141:483-9. 12- Shield JP, Temple IK, Sabin M, Mackay D, Robinson DO, Betts PR, et al. An assessment of pancreatic endocrine function and insulin sensitivity in patients with transient neonatal diabetes in remission. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2004; 89: 341–3.  13- Gardner RJ, Mackay DJ, Mungall AJ, Polychronakos C, Siebert R, Shield JP, et al. An imprinted locus associated with transient neonatal diabetes mellitus. Hum Mol Genet. 2000; 9:   14- Shield JP, Gardner RJ, Wadsworth EJ, Whiteford ML, James RS, Robinson DO, et al. Aetiopathology and genetic basis of neonatal diabetes. Arch Dis Child Fetal Neonatal. 1997;76:39-42. 15- von Muhlendahl KE, Herkenhoff H. Long-term course of neonatal diabetes. N Engl J Med. 1995; 333:704-8. 16- Temple IK, James RS, Crolla JA, Sitch FL, Jacobs PA, Howell WM, et al. An imprinted gene(s) for diabetes? Nat Genet. 1995; 9:110-2. 17- Maher ER, Brueton LA, Bowdin SC, Luharia A, Cooper W, Cole TR, et al. Beckwith-Wiedemann syndrome and assisted reproduction technology (ART). J Med Genet. 2003;40:62-4. 18- Arima T, Drewell RA, Arney KL, Inoue J, Makita Y, Hata A, et al. A conserved imprinting control region at the HYMAI/ZAC domain is implicated in transient neonatal diabetes mellitus. Hum Mol Genet. 2001; 10:

26 REFERÊNCIAS 19- Ma D, Shield JPH, Leclerc I, Knauf C, Buecelin R, Rutter GA et al. Impaired glucose homeostasis in transgenic mice expressing the human transient neonatal diabetes mellitus locus, TNDM. J Clin Invest. 2004; 114:  20- Shield JP, Baum JD. Transient neonatal diabetes and later onset diabetes: a case of inherited insulin resistance. Arch Dis Child. 1995;72:56-7.  21- Gloyn AL, Pearson ER, Antcliff JF, Proks P, Bruining GJ, Slingerland AS, et al. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med. 2004; 350: 22- Edghill EL, Flanagan SE,Ellard S. Permanent neonatal diabetes due to activating mutations in ABCC8 and KCNJ11.Rev Endocr Metab Disord. 2010; 11:193-8. 23- Ashcroft FM. Stimulus-secretion coupling in pancreatic beta cells. J Cell Biochem. 1994; 55:54-65.  24- Gloyn AL, Ellard S. Defining the genetic aetiology of monogenic diabetes can improve treatment. Expert Opin Pharmacother. 2006;7: 25- Hattersley AT. Molecular genetics goes to the diabetes clinic. Clin Med. 2005; 5: 26- Craig TJ, et al. An in-frame deletion in Kir6.2 KCNJ11 causing neonatal diabetes reveals a site of interaction between Kir6.2 and SUR1. J Clin Endocrinol Metab. 2009;26: 27- Sakura H . Cloning and functional expression of the cDNA encoding a novel ATP-sensitive potassium channel subunit expressed in pancreatic beta-cells, brain, heart and skeletal muscle. FEBS Lett. 1995;3773:338–44.

27 REFERÊNCIAS 28- Flanagan SE.Mutations in KCNJ11, which encodes Kir6.2, are a common cause of diabetes diagnosed in the first 6 months of life, with the phenotype determined by genotype. Diabetologia. 2006; 496: 29- Hattersley AT, Aschroft FM. Activating mutations in the Kir6.2 and neonatal diabetes.New clinical syndromes, new scientific insights, and new therapy. Diabetes. 2005; 54: 30- Proks P, Arnold AL, Bruining J, Girard C, Flanagan SE, Larkin B, et al. A heterozygous activating mutation in the sulphonylurea receptor SUR1 (ABCC8) causes neonatal diabetes. J Hum Mol Genet. 2006; 15: 31- Babenko AP, Polak M, Cavé H, Busiah K, Czernichow P, Scharfmann R, et al. Activating mutations in the ABCC8 gene in neonatal diabetes mellius. N Engl J Med. 2006; 355: 32- Edghill EL, Flanagan SE, Patch AM, Boustred C, Parrish A, Shields B, et al. The Neonatal Diabetes Internacional Collaborative Group, Hattersley AT, Ellard S. Insulin mutation screening in 1044 patients with diabetes: mutations in the INS gene are a common cause of neonatal diabete but a rare cause of diabetes diagnosed in childhood or adulthood. Diabetes. 2007; 56: 33- Stoy J, Edghill EL, Flanagan SE, Ye Honggang, Paz VP, Pluzhnikov A, et al. For the Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Insulin gene mutations as a cause of permanent neonatal diabetes. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 18: 34-.Njolstad PR, Sagen JV, Cuesta-Munoz A, Bjorkhaug L, Massa O, Barbetti F, et al. Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase deficiency. N Engl J Med. 2001; 344: 35-. Schwitzgebel VM, Mamin A, Brun T, Ritz-Laser B, Zaiko M, Maret, A et al. Agenesis of the human pancreas due to decreased half-life of insulin promoter factor 1. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88:

28 REFERÊNCIAS 36- Peake JE, McCrossin RB, Byrne G, Shepherd R: X-linked immune dysregulation, neonatal insulin dependent diabetes, and intractable diarrhoea. Arch Dis Child Fetal Neonatal.1996; 74:195-9. 37- Brunkow ME, Jeffery EW, Hjerrild KA, Paeper B, Clark LB, Yasayko SA,et al. Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Nat Genet. 2001; 27:68-73. 38- Wolcott CD, Rallison ML: Infancy-onset diabetes mellitus and multiple epiphyseal dysplasia. J Pediatr. 1972; 80:292-7. 39- Mitamura R, Kimura H, Murakami Y, Nagaya K, Makita Y, Okuno A. Ultralente insulin treatment of t ransient neonatal diabetes mellitus. J Pediatr.1996; 128: 40- Rollin G, Punales M, Geremia C, Vissoky GC , Tschiedel B. Utilização da insulina glargina em crianças menores de oito anos de idade. Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53:

29 Nota do Editor do site, Dr.Paulo R. Margotto. Consultem também:
Diabetes neonatal permanente Autor(es):JR Porter, MBBSJ , Shaw NJ, et al. Apresentação: Virgínia Lira e Albaneyde Formiga      Diabetes Neonatal Hiperglicemia que necessita de insulinoterapia e ocorre até o 3o mês de vida É raro (1/ nascidos vivos - Reino Unido) Diabetes Neonatal Transitório ½ dos casos Duração em média 3 meses Reaparece na adolescência Associado a anormalidades no cromossomo 6q Diabetes Neonatal Permanente (DNP) A maioria não tem causa definida 1/3 mutações KCNJ11 (gene Canais de Potássio) Njolstad et al: mutações GCK (gene Glucoquinase) – 5 casos Hattersley et al: heterozigotos c/ diabetes de início tardio (GCK-MODY) DNP associado a GCK ocorrem em famílias asiáticas ou européias com consanguinidade (4 de 5 casos Objetivo: Identificar a causa genética do diabetes neonatal no caso clínico estudado (RN, sexo feminino, restrição do crescimento intra-uterino, 36 sem, PN g)

30 1o ddv: Hiperglicemia persistente sem cetoacidose
CLUBE DE REVISTA: JR Porter, MBBSJ et al. J Pediatr 2005: 131-3 1o ddv: Hiperglicemia persistente sem cetoacidose Glicemia Sérica 265 mg/dl Glicemia Capilar 198 a 270 mg/dl Insulina Endógena 11.5 um/L Sem ganho de peso até o 7o ddv sendo iniciado insulina (Insulatard, Novo Nordisk, Bagsvaerd, Denmark) Até o 1o ano A insulinoterapia foi necessária Controle inadequado Aos 4 meses Frutosamina 420 µmol/L (200 a 285 µmol/L) Aos 8 meses HbA1c 10.2 % 13 meses: saudável , P9 peso (adequado em relação aos pais) Insulina 1 U/kg/dia Human Mixtard 20 (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Denmark) HbA1c 9.9 % Citogenetica e estado de Metilação do cromossomo 6q foram normais Anticorpos anti células das ilhotas Glicemia jejum dos pais > 99 mg/dl (GCK-MODY) Sequenciamento do gene GCK Sequenciamento do gene GCK: R397L no exón 9 (M); Criança: homozigótica (MM); Pais: heterozigóticos (NM)