Experiência com a caspofungina no tratamento

Apresentação em tema: "Experiência com a caspofungina no tratamento"— Transcrição da apresentação:

1 Experiência com a caspofungina no tratamento
da fungemia persistente nos recém-nascidos Orientador : Dr. Paulo R. Margotto Giancarlo Q. Fonseca - Interno - ESCS Julio Cesar A. Guimarães - Interno - ESCS

2 INFECÇÃO FÚNGICA Introdução – Aspectos Gerais
A incidência de infecção fúngica no período neonatal tem aumentado ao longo dos últimos anos – 1,2% dos recém-nascidos (RN) que ficam internados na UTI por mais de 3 dias vão apresentar infecção fúngica19. Nos RN de menos de 1500g que sobrevivem mais de 3 dias a incidência de infecção fúngica varia entre 4 a 15%19. A mortalidade por infecção fúngica é alta (30-75%) nesses RN de muito baixo peso19.

3 INFECÇÃO FÚNGICA Introdução – Aspectos Gerais
A infecção fúngica no recém-nascido (RN) pode estar presente ao nascimento - infecção fúngica congênita (ou candidíase congênita) ou ser adquirida mais tardiamente durante a internação hospitalar - infecção fúngica adquirida. Em ambos os tipos de infecção, o fungo mais frequentemente encontrado é a Candida albicans (75%). Outras infecções fúngicas neonatais associadas a espécies não-albicans são menos frequentes: Candida tropicalis (10%) e Candida parapsilosis (6%)4.

4 INFECÇÃO FÚNGICA Introdução – Aspectos Gerais
Infecções fúngicas neonatais causadas por fungos não pertencentes ao gênero Candida: Coccidioidomicose (Coccidioides immitis); Malassezia (Malassezia furfur); Criptococose (Cryptococcus neoformans); Histoplasmose (Histoplasma capsulatum) e Aspergilose (Aspergillus fumigatus e outras espécies de Aspergillus spp).

5 INFECÇÃO FÚNGICA Introdução – Aspectos Gerais
A maioria dos RN torna-se colonizado por Candida spp durante a vida intra-uterina ou durante a passagem pelo canal de parto2 , uma vez que a Candida albicans é o fungo mais freqüentemente encontrado na flora vaginal e do trato gastrointestinal em adultos8 . A colonização dos RN ocorre inicialmente na pele ou a partir da deglutição ou aspiração de secreção vaginal contaminada1, 13. Após as duas primeiras semanas de hospitalização ocorre principalmente através das mãos dos profissionais de saúde que cuidam desses RN1,2.

6 INFECÇÃO FÚNGICA Introdução – Riscos
Prematuridade; Na idade gestacional abaixo de 32 semanas o RN prematuro apresenta um decréscimo do número de neutrófilos, de células T e apresenta estrutura cutânea imatura (camada córnea quase que ausente)19. Candida spp e Malassezia spp são os fungos mais freqüentemente envolvidos nas infecções fúngicas sistêmicas nos RN prematuros com peso ao nascimento inferior a 1500gramas14,12. Entubação endotraqueal e traqueostomia1; O uso de cateter predispõe à ocorrência de infecção fúngica sistêmica basicamente por dois mecanismos: rompimento da barreira cutânea com a passagem do cateter e devido à infusão de solução de nutrição parenteral no cateter, particularmente as soluções hipertônicas de glicose e lipídeos20,1.

7 INFECÇÃO FÚNGICA Introdução – Riscos
Uso de antibióticos por tempo prolongado (largo espectro)3,12,14,18. O uso de tais antibióticos inibe o crescimento da flora normal bacteriana do trato gastrointestinal favorecendo a proliferação local e disseminação de Candida spp, principalmente em RN prematuros. Uso de cateter venoso central ou arterial 3,11,12,14; Infecção causada pelo fungo Malassezia furfur está associada à infusão de nutrição parenteral, que contem lipídeos, através de cateter venoso central 6,10,15,16,17.

8 INFECÇÃO FÚNGICA Introdução – Riscos
Nutrição parenteral com uso concomitante de esteróides e bloqueadores de H2; Diminuem a acidez gástrica e esta acidez é importante fator na prevenção da colonização do trato gastrintestinal. Quimioterapia; Procedimentos cirúrgicos; Transplantes de órgãos; Imunodepressão.

9 INFECÇÃO FÚNGICA Inrodução - Histórico
Até 1940: poucos fármacos disponíveis para o tratamento; 1ª. droga no combate à infecção: anfotericina B; Problemas: nefrotoxicidade e hepatotoxicidade Anos 80: descoberta dos azóis; Primeiro: Cetoconazol Segundo: Fluconazol e Itraconazol Melhor segurança em relação aos outros Uso generalizado: resistência induzida

10 INFECÇÃO FÚNGICA Introdução - Histórico
Anos 90: descoberta das formulações lipídicas de anfotericina B Lipossómica, complexo lipídico e dispersão coloidal Diminuição da nefrotoxicidade Alto custo Atualmente: equinocandinas 1ª. geração: Caspofungina

11 CASPOFUNGINA Lipopéptido semi-sintético;
Derivado do fungo Glarea lozoyensis ; Inibe a síntese do 1,3-β- D-glucano ; 1,3-β- D-glucano: Parede celular de vários fungos patogênicos Não existe nas células humanas Estabilidade osmótica à parede celular Determinante para o crescimento e divisão celular

12 CASPOFUNGINA Fungistático: bloqueio da síntese da parede celular e redução do crescimento do fungo Fungicida: alteração da integridade da parede celular, célula perde a força mecânica, há incapacidade de resistir à pressão osmótica intracelular e lise celular Eficaz em 35-50% doentes refratários à Anfotericina B.

13 CASPOFUNGINA Atividade na candidíase invasiva ;
Altamente eficaz nas situações de resistência aos azóis; Vantagem: ausência de resistência cruzada; Perfil farmacocinético permite uma única dose diária; Principal eliminação: hepática; Principais limitações: Penetração pouco significativa no SNC Não existência de formulação oral Peso molecular elevado Elevado custo

14 VORICONAZOL Molécula derivada do fluconazol;
Substituição do anel triazólico por um grupo de pirimidina com um átomo de flúor; Adição de um grupo α-metil - maior potência e atividade antifúngica; Apresenta espectro de atividade maior: Fungos filamentosos como Aspergillus spp. Candida com resistência intrínseca ao fluconazol Cryptococcus neoformans.

15 VORICONAZOL Ação: inibição do ergosterol;
Ergosterol: estrutura lipídica que confere estabilidade à membrana celular fúngica; Fungistático para leveduras; Fungicida aos fungos filamentosos pois exerce maior atividade intrínseca na inibição da enzima 14-alfa-esterol desmetilase.

16 VORICONAZOL Aspectos fortes Aspectos limitantes
Largo espectro antifúngico; Apresentação VO; Excelente biodisponibilidade VO e EV. Aspectos limitantes Não está imune à resistência cruzada; Contra-indicada em nefropatas com clearance da creatinina inferior a 50ml/min; Atualmente está contra-indicada na forma EV pois incorpora-se como veículo sulfobutiléter-β-ciclodextrina - risco de toxicidade por acumulação deste excipiente; Custo elevado.

17 CASPOFUNGINA e VORICONAZOL
Fonte: Boletim do CIM Maio-Junho 2004

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19 Materiais e Métodos Revisão retrospectiva descritiva;
Banco de dados - crianças que receberam caspofungina em pelo menos 2 doses de Jun 2001 a Mar 2004; Caspofungina foi adicionada em candidíase persistente às convencionais terapias antifúngicas; Revisados perfis detalhados da terapia das crianças avaliadas; Coletados IG, peso do RN ao nascer, diagnósticos essenciais, infecções, antibióticos usados, esteróides e ranitidina;

20 Materiais e Métodos Foram feitas hemoculturas de espécies de cândida pelo menos 1 vez ao dia até o mínimo de 3 culturas serem estéreis; Monitorização durante o período de cultura positiva: renal, oftalmológica, cardiológica e cerebral; Monitorização renal e hepática pelo menos 1 vez na semana; Eletrólitos monitorizados: Cálcio, Magnésio e Fósforo pelo menos 1 vez na semana; Contagem completa do hemograma realizada pelo menos 1 vez no estudo.

21 Perfil dos Pacientes Amostra: 13 crianças (7 mulheres e 6 homens);
Todos receberam pelo menos 2 doses de caspofungina na UTI neonatal; 12 crianças eram prematuras com IG mediana menor que 27semanas; Peso mediano das crianças: 727g ( g); Todas as 12 crianças: doença da membrana hialina, suporte ventilatório, ducto arterioso aberto; 7 crianças: enterocolite necrosante;

22 Perfil dos Pacientes 1 criança: 5600g, 47 XYY, hidrocefalia congênita, doença de Hirschsprung, displasia broncopulmonar, múltiplos episódios de sepse bacteriana e sonda gástrico; Antes da candidemia 11 crianças receberam antibioticoterapia sistêmica por 1 semana ou mais e 9 crianças possuíam bacteremia dentre as quais: 4 crianças: Staphylococcus aureus meticilina-resistente; 3 crianças: Staphylococcus epidermides; 1 criança: bacteremia polimicrobiana; 1 criança: estreptococos do grupo B.

23 Perfil dos Pacientes Antibióticos usados: cefepime por 10 dias (1 criança); Ampicilina + cefotaxima foram utilizadas em todas as 13 crianças como antibioticoterapia empírica durante a espera do resultado da cultura (48hs ou mais); 1 criança usou fluconazol para ITU antes da candidemia; 3 crianças receberam ranitidina; 2 crianças receberam, respectivamente, corticóides antes da candidemia (hidrocortisona e dexametasona).

24 Detalhes da Candidemia
Todas as 13 crianças: cultura para candida positiva; 5 crianças: Candida albicans 6 crianças: C. parapsilosis 1 criança: C. tropicalis 1 criança: C. albicans + C. parapsilosis 8 crianças: infecção fúngica renal com 5 delas apresentando cultura positiva de urina; 2 crianças: meningite fúngica; 3 crianças: pneumonia concomitante à fungemia;

25 Detalhes da Candidemia
5 crianças: trombose intravascular; 1 criança (estava isolada das demais): diarréia + pneumonia; Não havia criança com endoftalmite; A terapia antifúngica foi utilizada imediatamente após cultura sangüínea positiva; Terapia inicial nas 13 crianças 4 crianças: formulação lipídica de anfotericina B; 8 crianças: anfotericina B “deoxycholate” seguida de formulação lipídica de anfotericina B se a primeira falhasse; 1 criança: fluconazol

26 Detalhes da Candidemia
Antes da introdução da caspofungina foram retirados os cateteres intravasculares de 10 crianças, com duração média de 4-5 dias (variava de 1 a 7 dias); As outras 3 crianças que não retiraram os cateteres apresentaram complicações com remoções e reinserções de cateter; A candidemia persistiu em todos os pacientes que fizeram uso de anfotericina B, sendo adicionado a esta fluconazol em 8 crianças e flucitosina em 1 criança, com duração média de 7 dias (após inicialização da anfotericina B);

27 Detalhes da Candidemia
A média de tempo de tratamento com a anfotericina B foi de dias ( dias); A média de tempo de tratamento com fluconazol e flucitosina foi de 9 dias (2- 23 dias); Todos os pacientes receberam caspofungina em combinação com outro antifúngico; Dose de caspofungina: 1mg/Kg/dia e 1,5mg/Kg/dia em 5 crianças; Caspofungina não foi usada durante toda a duração por falta de informações sobre o seu uso.

28 Resultados Esterilização microbiológica das culturas de sangue foram realizadas em 11 dos 13 pacientes depois de adicionada a caspofungina; O tempo médio de esterilização depois do uso de caspofungina foi de 3 dias (Variando de 1 – 21 dias); 3 pacientes desenvolveram candidíase recorrente da mesma espécie (2, 35 e 60 dias) após completarem o esquema inicial de caspofungina;

29 Resultados 6 dos 13 pacientes sobreviveram;
Dos 7 pacientes que faleceram, 2 receberam apenas duas doses de caspofungina antes de falecerem e continuaram a apresentar candidemia persistente no momento da morte.

30 Resultados Dos 7 pacientes que faleceram, 2 receberam apenas duas doses de caspofungina antes de falecerem e continuaram a apresentar candidemia persistente, por C. Albicans,no momento da morte. Os outros 5 casos de falecimento ocorreram depois do resultado negativo de hemocultura para candida.(Obteve-se 3 resultados negativos consecutivos de hemocultura pelo menos 17 dias antes da morte); 3 desses pacientes tiveram candidemia recorrente e estavam em uso de antifúngicos no momento da morte.

31 Perfil de Segurança da Caspofungina
A média de duração da terapia de casponfungina na coorte foi de 18 dias (Variando de 2 – 43 dias); A maior duração de recebimento de caposfungina foi de 47 dias, que incluiu dois dias separados de tratamento; 2 pacientes faleceram entre os 2 dias de início do tratamento com caspofungina; 11 pacientes não apresentaram sérios eventos adversos relacionados diretamente com o uso da caspofungina;

32 Perfil de Segurança da Caspofungina
1 paciente desenvolveu severa tromboflebite depois da dose inicial. Ele tolerou as doses subseqüentes após uma grande diluição por um período extenso; 2 pacientes apresentaram hipopotassemia juntamente com o uso de caspofungina, com niveis séricos de potássio abaixo de 1.7mEq/dl; A função renal, refletida pela monitorização sanguínea da uréia nitrogenada e da creatinina, manteve-se estável durante a administração de caspofungina;

33 Perfil de Segurança da Caspofungina
Uma elevação 3 vezes acima do normal das aminotrasferases foram percebidas em 4 pacientes sendo que eles receberam a medicação por um período de 23 a 43 dias. Hiperbilirrubinemia direta isolada ocorreu em apenas 1 paciente.

34 Grupo Controle 13 crianças com infecção por cândida foram acompanhadas na UTI neonatal e não receberam medicação com caspofungina; Média de peso ao nascer: 860g ( g); Média de IG: 25 semanas (24 – 30 semanas); Infecções das outras 13 crianças: 7 crianças: Candida albicans; 5 crianças: Candida parapsilosis; 1 criança: Candida glabata.

35 Grupo Controle Das 13 crianças:
2 crianças apresentaram líquido amniótico com cultura positiva para cândida + infecção fúngica placentária confirmada + cultura de sangue negativa; 11 crianças apresentaram candidemia confirmada pela hemocultura das quais; 4 crianças apresentavam infecção fúngica renal; 2 crianças apresentavam pneumonia; 1 criança apresentava trombose venosa.

36 Grupo Controle O tempo médio de diagnóstico das crianças foi de 17 dias (1 – 137d); Em 6 crianças o tempo médio de ataque de infecção foi de 6 dias; Das 13 crianças: 8 crianças foram tratadas com anfotericina B, sendo 4 delas tratadas com a medicação em forma lipídica; 4 crianças receberam combinação com fluconazol; 1 criança recebeu flucitosina; 6 crianças morreram

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38 DISCUSSÃO Infecções por Candida: maior causa de sepses fúngica neonatal com alta mortalidade e morbidade; Causas mais comuns de infecção: Candida albicans e Candida parapsilosis; Fármacos normalmente utilizados para fungemia: anfotericina B lipídica e fluconazol;

39 DISCUSSÃO A infecção persistente está relacionada com o sistema imunológico comprometido e com resistência fúngica; Em 60% casos pode haver infecções fúngicas renal, cardíaca e oftalmológica; Cerca de 10% das crianças com baixo peso ao nascer possuem fungemia em menos de 14 dias de vida;

40 DISCUSSÃO Os RN com fungemia possuem maior desafio para o tratamento eficaz; O uso de caspofungina é bem tolerado e possui efeitos adversos em poucos indivíduos; Efeitos adversos da caspofungina: hipocalemia, hiperbilirrubinemia e elevação de ALT (TGP); Este trabalho é o primeiro dos EUA com o uso de caspofungina;

41 DISCUSSÃO A caspofungina, quando adicionada aos outros antifúngicos, mostrou-se eficaz em culturas de sangue esterilizadas em 11 das 13 crianças submetidas ao medicamento; Foram identificados somente 5 das 13 crianças com cultura esterilizada de sangue no grupo controle; A caspofungina associada a outro antifúngico revela recuperação de alguns pacientes com candidemia persistente; Em Costa Rica houve um trabalho que revelou recuperação de crianças com caspofungina e que não respondiam com anfotericina B;

42 DISCUSSÃO Não é possível afirmar se o acréscimo da caspofungina aos outros antifúngicos se deu pela eficácia deste fármaco ou se pelo efeito resultante da politerapia antifúngica; O controle de sangue foi escolhido porque é o ponto final de infecção fúngica sistêmica e permite, de maneira significativa, discutir o risco de mortalidade;

43 Discussão As limitações dessa revisão retrospectiva são demonstradas em algumas questões: O teste de resistência não foi executado em isolamentos de fungos na maior parte dos casos e não havia nenhum dado farmacocinético; A dose utilizada foi de 1mg/kg. Uma dose maior, de 1,5mg/kg, foi utilizada em alguns casos. Isso foi baseado em uma direta extrapolação de dose/peso de adultos onde se utiliza inicialmente 75mg e uma manutenção de 50mg diariamente. Uma dose carregada é capaz de atingir melhores concentrações em um dia de tratamento e parece desejável;

44 Discussão Entretanto, essa dosagem em neonatos seria 3 ou mais vezes maior do que a dose por peso. Com isso, doses baixas são mais seguras até que sejam encontradas posologias mais seguras e dados farmacocinéticos mais estruturados que tornem disponíveis em neonatos, e preferencialmente, em pré-termos. Ambos os pacientes com meningite fúngica responderam à adição da caspofungina. Em adultos, existem relatos isolados de sucesso no tratamento de infeccção intracraniana por fungos com caspofungina.

45 Discussão A taxa de mortalidade de 53%, encontrada na coorte do estudo, está dentro da variação reportada da mortalidade do grupo controle; Embora a caspofungina não tenha sido associada com nenhum evento adverso sério na maioria dos pacientes, 2 infantes faleceram entre dois dias de uso da droga; Em nosso estudo, o maior efeito adverso evidenciado foi a elevação das transaminases hepáticas, sendo que em todos os casos ocorreu de maneira assintomática;

46 Discussão A longa duração do tratamento com caspofungina, geralmente superior a 3 semanas, parece correlacionar-se com a elevação das enzimas hepáticas. Porém, foi difícil distinguir os efeitos da sepse, uso concomitante de outras drogas, nutrição parenteral e prematuridade dos relatos de efeitos na função hepática; Caspofungina é uma adição promissora ao tratamento de candidemia persistente em neonatos em uma população cujas opções terapêuticas são poucas; Os resultados do trabalho são limitados pela pequena amostra da população estudada e pela presença de vários agentes conflitantes;

47 Discussão Doses apropriadas de caspofungina, em neonatos, ainda precisam ser determinadas através de estudos farmacocinéticos conduzidos, especificamente, em infantes prematuros. Os danos de uma de uma dose segura cumulativa e a duração do tratamento ainda não estão elucidados; Em conclusão, caspofungina pode ser uma eficaz adição ao armamento terapêutico para candidemia refratária ao tradicional antifúngicos utilizados em neonatos.

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52 BIBLIOGRAFIA ELETRÔNICA
Margotto R., Paulo. Web Page: Boletim do CIM Maio-junho