Erro Inato do Metabolismo Doença Metabólica Hereditária

Apresentação em tema: "Erro Inato do Metabolismo Doença Metabólica Hereditária"— Transcrição da apresentação:

1 Erro Inato do Metabolismo Doença Metabólica Hereditária
Renata Barcelos Barra- R1 Orientadoras: Dra.Teresinha C. de Oliveira Dra.Maristela Estevão Barbosa Hospital Regional da Asa Sul (HRAS)/SES/DF 3/7/2008

2 Caso Clínico 21/02/08 S.R.B., sexo feminino,3 m13 dias, natural e procedente de Planaltina DF HPMA: Lactente com história de crises convulsivas desde o nascimento, estava em consulta no ambulatório de genética com quadro hipotônico, desidratação, taquicardia e taquipnéia sendo encaminhada ao Pronto socorro do HRAS para internação e investigação de Erro Inato do metabolismo. Mãe referiu 3 crises convulsivas durante a consulta na genética. Em uso de: Fenobarbital 16 gotas 12/12h;Trileptal 0,8ml 12/12h Hidantal 1,25ml 8/8h; SNG

3 Caso clínico Ao Ex. Físico
REG, taquipneica, torporosa, anictérica, acianótica, hipocorada (++/4+). ACC:RCR, 2T, BNF,s/sopros FC:156 bpm. AR: MV+ com creptos finos em base direita, FR:52 ipm. Ausência de esforço, ritmo respiratório irregular. ABD: Plano, flácido, indolor ,Fígado a 4cm RCD, Baço não palpável. EXT:Perfusão 4 s. Oroscopia: Saliva espessa.

4 Caso clínico Ex neurológico:
Ausência de vínculo visual; Não busca som; Não sorri; Postura de extensão dos membros; Hipotonia Global (axial apendicular Movimentos incoordenados dos olhos (ora convergente,ora nistagmo horizontal ora desvio tônico para cima) Reflexos profundos ausentes. Ausência do reflexo de deglutição,falta de mobilidade da língua,lábios e bochecha. Ausência de úvula.

5 Caso clínico Antecedentes Pessoais:
Parto vaginal, a termo, 41 sem, Apgar 6/8, AIG, PN: 3530g, PC:36,5 Est:49,5. Nasceu hipotônica,não chorou ao nascer e evoluiu com convulsão nas primeiras 24h de vida. Choque séptico com 11 dias de vida(19/11/07)sendo transferido do HRP para UTI Neonatal do Hospital das Clínicas de Brasília onde ficou sob ventilação mecânica, recebeu drogas vasoativas e tratamento com Vancomicina e Meropenem durante onze dias.

6 Caso Clínico 04/12/07 recebe alta da UTI e retorna a Unidade de Neonatologia de Planaltina(26 dias de vida)em ar ambiente, com prescrição de Fenobarbital, Domperidona e dieta por sonda nasogástrica.Persistiu com quadro de hipotonia e incapacidade de deglutição.Apresentou episódios convulsivos de difícil controle, com predominância de manifestações do sistema simpático( sudorese, taquicardia e agitação motora). 31/01/08 (2 meses 23 dias )Alta Hospitalar em uso de Trileptal e com SNG.

7 Caso clínico Antecedentes maternos:
Mãe 25a,casada, G4P4A0, 12 consultas de pré-natal no alto risco, DM gestacional , não fez uso de insulina. Anti HIV: negativo -- VDRL: negativo Toxoplasmose: IgM negativo,IgG positivo Rubéola IgM neg, IgG positivo Hepatite B e C negativos CMV IgM neg IgG positivo HTLV negativo

8 Caso clínico Antecedente familiares
Pai, 29 anos, pedreiro saudável, etilista social. Irmão saudáveis. Pais são consangüíneos.* Dois tios maternos faleceram antes de 1 ano de vida sem causa conhecida*

9 Caso clínico Exames Hemoculturas negativas (19 e 27/11/07)
18/12/07 Ecografia transfontalena: Dilatação biventricular 21/01/08 Tomografia de Crânio: Redução volumétrica encefálica, moderada dilatação do sistema ventricular.Áreas focais de hipodensidade esparsas na substância branca periventricular que podem estar relacionadas a mielinização incompleta com lesões isquêmica.Provável cisto aracnóide na fossa temporal esquerda.

10 Caso clínico 31/01/08 Ressonância Magnética:
Padrão de mielinização é o esperado para a faixa etária.Não identificamos lesões cerebrais, nem sinais de malformação congênita.Dilatação dos espaços liquóricos (especialmente nas fossas temporais) e sistema ventricular, achado que pode ser encontrado na faixa etária do paciente 07/01/08 Eletroencefalograma: Descargas epileptiformes raras de projeção occipital esquerda 18/03/08 Eletroencefalograma: normal ( em uso de anticonvulsivantes) 19/03/08 Ecocardiograma: Patência do forma oval com SHUNT mínimo 30/03/08 Fundoscopia: atrofia de papila*

11 15 restrição proteica (04/03/080 24,7 liberação da dieta (10/03/08)
Durante a internação: Níveis elevados de DHL (acima de 500, máximo 1134) Anion GAP: 24 NAN1 (22/2/08) 15 restrição proteica (04/03/080 24,7 liberação da dieta (10/03/08) CK (114 a 706) e CK MB (28 a 76): elevadas Transaminases “tocadas”: TGO (45 a 73), TGP (25 a 75) Lactato dosado no gasômetro: normal Gama GT: (284 a 312 ) elevadas Função renal preservada; Cetonúria negativa* Glicemia: 374mg/dl (no início da inter. glicemias normais) Não foram realizados dosagem de amônia, colesterol total e frações.

12 Hipotese diagnóstica:Erro Inato do Metabolismo.
Exames realizados no “SARAH”: Normais ( Triagem para Aminoacidopatias;DÇ lisossomicas;Leucodistrofias) Manteve quadro convulsivo de dificil controle; PNM (pneumonia) e ITU tratados; Hipotese diagnóstica:Erro Inato do Metabolismo. -Hipotonia, convulsões(desde o nascimento) -Alterações hepáticas e musculares -Atrofia de nervo óptico -Anion-GAP aumentado.

13 Definição (Garrot,1908) Erros inatos do metabolismo (EIM) são mutações em genes contidos no DNA recebido dos progenitores que codificam moléculas metabolicamente ativas, determinado alterações anatômicas e funcionais. Essa Herança pode ser recessiva ou dominante, autossômica ou ligada ao X, ou ser transmitida pelo DNA mitocondrial (sempre materno) As mitocondrias tem dna próprio que sofre mutações frequentes , mas se essas mutações gerarem um distúrbio metabolico não é definido como erro inato. Pois não foi herdado,e sim adquirido.

14 A incidência cumulativa é de 1:5.000 (isoladamente são raras)
Existem mais de 500 tipos A incidência cumulativa é de 1:5.000 (isoladamente são raras) 10% das patologias genéticas decorrem de EIM A maioria são autossômicas recessivas Os EIM, freqüentemente, apresentam Herança recessiva ligada ao X (mãe portadora, 50 % dos filhos do sexo masculino afetados, 50% das filhas portadoras) Herança autossômica dominante (um dos progenitores portador, risco de 50 % dos filhos serem afetados, com igual distribuição entre os sexos) Herança autossômica recessiva (progenitores portadores, risco de recorrência de 25%)

15 Fisiopatologia A mutação genética causa um defeito enzimático específico que leva a uma bloqueio em vias metabólicas específicas, com conseqüente acumulo de substrato ou deficiência de um produto No entanto , existe variabilidade clínica (formas leves, moderadas ou graves em uma mesma doença) e, ocasionalmente, heterogeneidade genética (deficiência de diferentes enzimas determinando mesmo quadro clínico).

16 Mapa metabólico celular
Produtos/substratos ---- Enzima

17 Suspeita Clínica Período neonatal Dismorfias*
Convulsões * Letargia;Coma Hipotonia* Apnéia* Sepse (sem fatores de risco)* Colestase Distúrbios metabólicos (hipoglicemia, acidose metabólica e alcalose respiratória) Doenças cardíacas (taquicardia,arritmia,cardiomiopatia dilatada,cardiomiopatia, hipertrófica derrame pleura História familiar * Consanguinidade* Hidropsia fetal Sind.HELLP (hemólise, elevação das enzimas hepáticas e plaquetopenia) Movimentos fetais anormais (convulsões intra-uterinas) Abortos de repetição Óbitos neonatais* (crianças a termo AIG, sem fatores de risco) confusão: sepse neonatal pelos sintomas similares e presença de sepse não afasta EIM, pois estas doenças predispõem a quadros infecciosos

18 Suspeita Clínica Fora do período neonatal
Convulsões sem antecedentes e/ou de difícil controle* crises de vômitos com ou sem alteração do sensório, distúrbio de comportamentos Alteração de função hepática associada a alteração do sensório (sind Reye-Like)* Letargia*; Coma Odores peculiares Hepatomegalia* Dç cardíaca (taquicardia, arritmia, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica, derrame pleural) História familiar* história óbitos neonatais ou na infância precoce de crianças com peso adequado ao nascimento sem fator de risco para sepse e ausência de fator causal suspeito.

19 Triagem laboratorial Glicemia de jejum Uréia;creatinina
Hemograma Glicemia de jejum Uréia;creatinina Triglicerídeos, Colesterol total e frações, CK; CK-MB DHL; TGO TGP; Gasometria e eletrólitos (Na, K,Cl,Ca, Mg) Anion-GAP (Na + K) - (HCO3 + Cl)> 16 (acidúria orgânica ) Urina congelada? de análises sangüíneas que incluam hemograma, gasometria venosa, sódio, potássio, cloro, lactato, glicemia em jejum, amônia, transaminases hepáticas, colesterol, triglicerídeos, piruvato, cálcio, fósforo, uréia, creatinina e ácido úrico.

20 Triagem laboratorial Triagem para EIM no plasma e na urina • Ácidos orgânicos ( urina) • Amônia, ( plasma) • Ácido láctico, ( plasma e no LCR) • Ácido pirúvico, ( plasma) • Carnitina livre e total, ( plasma) Cromatografia: Aminoácidos no plasma e urina Triagem para EIM (DNPH, Nitroprussiato de prata, Benedict, Cloreto férrico, Azul de toluidina, Reação de CTMA e Nitrosonaftol).

21 Classificação EIM(Saudubray e Charpentier (1995)
Grupo 1 Doenças decorrentes do distúrbio da síntese ou catabolismo de moléculas complexas Sintomas são permanentes, progressivos sem relação com a ingestão de alimentos 1.Dç. lisossômicas de Depósito 2.Distúrbios da biogêneses dos Peroxissômos 3.Distúrbios da Glicosilação de glicoproteinas Essa classificação ,na verdade, é uma subdivisão da categoria 2 de erros inatos Categoria 1, engloba as alterações que afetam um único sistema orgânico ou apenas um órgão, como o sistema imunológico e os fatores de coagulação ou túbulos renais e eritrócitos; a Categoria 2, abrange um grupo de doenças cujo defeito bioquímico compromete uma via metabólica comum a diversos órgãos, como as

22 Classificação Grupo 2 Defeitos no metabolismo intermediário
Sintomas são intoxicação aguda e progressiva pelo acúmulo de compostos tóxicos . Pode apresentar sintomas crônicos e recorrentes.Direta relação com a ingestão alimentar 1.Aminoácidopatias(fenilcetonúria, DÇ do xarope de bordo ou leucinoses, Homocistinúria, tirosemia) 2.Acidemias Orgânicas 3.Defeitos no ciclo da uréia 4.Intolerência a carboidratos

23 Classificação Grupo 3 Deficiência na produção/ utilização de energia
Sintomas resultantes tanto do acúmulo de compostos tóxicos, como da deficiência na produção de energia.( fígado, músculo e cérebro) 1Defeitos na gliconeogênese 2Hiperlaticemias congênitas 3.Defeitos na oxidação de ácidos graxos 4.Doenças mitocondriais

24 Grupo 1 ACHADOS DISMÓRFICOS ** HEPATO E/OU ESPLENOMEGALIA**
ALTERAÇÕES OCULARES * DISCRASIAS SANGÜÍNEAS INVOLUÇÃO DNPM ALTERAÇÕES ESQUELÉTICAS DEFICIÊNCIA AUDITIVA HIPOTONIA, CONVULSÕES*** LIMITAÇÃO ARTICULAR HIDROPSIA FETAL, ASCITE ALTERAÇÕES DE PELE FÁCIES GROTESCA* NEURODEGENERAÇÃO SUBAGUDAS MIELONEUROPATIAS SUBAGUDAS

25 Grupo2 ACIDOSE METABÓLICA* ALCALOSE RESPIRATÓRIA HIPERAMONEMIA
HIPOGLICEMIA HIPERGLICEMIA INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA COMPLICAÇÕES TROMBOEMBÓLICAS MANIFESTAÇÕES NEUROLÓGICAS* DESIDRATAÇÃO VÔMITOS APNÉIA LETARGIA, COMA CETOSE ICTERÍCIA HEPATOMEGALIA* ODOR ANORMAL Surgem após inicio da alimentação, 2 a 4 dias de vida. Tempo para se intoxicar com os metabólitos.não é o caso, pois a criança em questão nasceu com a maioria dos sintomas.nem conseguia alimentar.

26 Grupo 3 HIPOGLICEMIA, HIPERLACTICEMIA HIPOTONIA *** MIOPATIA***
HEPATOMEGALIA, HEPATOPATIA** CONVULSÃO *** MORTE SÚBITA** "ACIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO”*** DIABETES* ALTERAÇÕES OCULARES *** SURDEZ; DÉFICIT DE CRESCIMENTO; ALTERAÇÕES RENAIS MALFORMAÇÃO CEREBRAL ABORTOS DE REPETIÇÃO CARDIOMIOPATIA, INSUFICIÊNCIA CARDÍACA Compromete produção e/ou utilização de energia, são as doenças mitocondriais, hiperlacticemias congênitas, defeitos de β-oxidação de ácidos graxos e doenças de depósito de glicogênio. Quadro clínico no recém-nascido: microcefalia, quadro neurológico grave com manifestação precoce (na sala de parto) de convulsão, hipotonia, malformação cerebral e aumento de ácido láctico no sangue e/ou no líquor-cefalo-raquidiano (hiperlacticemias congênitas-deficiências de piruvato desidrogenase ou carboxilase); hipoglicemia, convulsão, acidose metabólica e corpos cetônicos negativos na urina (defeitos de β-oxidação de ácidos graxos); hipotonia grave, cardiomegalia e dificuldade de se alimentar (glicogenose Tipo II-Pompe); hipoglicemia, hepatomegalia e hiperlacticemia (glicogenose

27 Grupo 3 Compromete produção e/ou utilização de energia,
Doenças mitocondriais(Lactato aumentado periférico e no Liqüor,ânion gap constantemente aumentado) Hiperlacticemias congênitas(Lactato aumentado) Defeitos na gliconeogenese (Lactato aumentado,Hipoglicemia constante e Ac.Urico Aumentado) Defeitos de β-oxidação de ácidos graxos Lactato Hiperlacticemias, o pyruvato não entra no ciclo de Krebs e é convertido em lactato. várias doenças mitocondrias...vários graus de manifestações, pode chegar a idade adulta com mialgia proximal e grande acumulo de mitocondrias no músculo, até encefalopatias severas, incompatíveis.

28 β-oxidação de ácidos graxos
B oxidação intramitocondrial: 80% da produção de energia do organismo Miocárdio e musc esquelético : oxidação completa dos Ac. Graxos até CO2 e H2O Fígado: Ac. Graxos são oxidados em corpos cetônicos (acetato e B-hidroxibutirato ) que são utilizados no metabolismo encefálico. Cetonúria ausente** Carnitina

29 Alterações Hepáticas:DHL, TGO,TGP Hipotonia intensa
Achados: Manifestação precoce (na sala de parto), não relacionados a alimentação Alterações Hepáticas:DHL, TGO,TGP Hipotonia intensa Hiporreflexia /arreflexia Sucção débil /Alimentação por Gavagem (SNEou SNG) Convulsões Nistagmo Hepatomegalia Lactato normal./Ac.úrico normal Corpos cetônicos negativos na urina( mesmo em jejum) DESCARTAR DÇ PEROXISSOMICAS, dosar: Ac. Graxos cadeia muito longa

30 Porque o Ânion-gap estava aumentado e melhorava com a restrição proteica?

31 Tratamento L-carnitina (100 -300mg/kg/dia)
Riboflavina (co-fator da cadeia respiratória) Q10 (Co-fator da cadeia de elétrons) Carnitina

32 Resumo prático Tem suspeita de EIM?
1 -colher exames (na crise metabólica) gasometria venosa Na, K, Cl, glicemia; TGO, TGP, Gama-GT, ácido úrico, CK; lactato e amônia; urina I (elementos anormais e sedimentoscopia). congele amostra de urina (20-50ml) e de plasma com heparina (2-5 ml) 2 -Correção dos distúrbios metabólicos encontrados (acidose metabólica, distúrbios hidroeletrolíticos, hipoglicemia, coagulopatia e outros

33 3 Suspender a dieta ou infusão de qualquer componente potencialmente tóxico ,proteína, gordura, galactose e frutose (se a suspeita for de aminoacidopatia, acidúria orgânica, defeito no ciclo da uréia ou intolerância aos açúcares) Após 24 a 48 h: introdução lenta de dieta hipoprotéica, de 0,5 a 1,0 /kg/dia. Encefalopatia aguda: Jejum oral, hidratação endovenosa. Aporte adequado de glicose ( 8 a 12 mg/kg/min) para evitar catabolismo, sem oferecer gordura ou proteína. A gordura somente será posteriormente utilizada para aumento de calorias em caso de afastado defeito da beta-oxidação de ácidos graxos.

34 4. Convulsões sem acidose e sem aumento de amônia:
1A .Piridoxina 150mg, EV ou Vo, manter com 10 a 100mg/dia B)Se não Houver resposta, iniciar tratamento empírico: 1B)Tiamina 100 a 200mg/dia, VO (def. do complexo da piruvato desidrogenase) 2B) Biotina 5 a 20mg/dia, VO (def.Piruvato carboxilase) 3B )Vit B12 1 a 2 mg/ dia IM (Acidúria metilmalônica) 4B)Riboflavina 100 a 300 mg/dia, VO (Dç. Mitocondriais e AC. Glutárica tipoI e II) C)Sem resposta ao Tto empírico: Altas doses de Benzodiazepínicos 250 a 500mg/kg/dia, dividido em 3 -4 doses, VO, (Hiperglicemia não cetótica)

35 5 acidose com ânion-gap >16
1.Corrigir bicarbonato 2.L-carnitina 100 a 300mg/kg/dia, VO ou EV, 6 Amônia > 4x o normal 1 Diálise peritonial.

36 PRINCIPAIS DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS
(Variam com o tipo de EIM) - Infecções congênitas ou adquiridas. - Síndrome colestática do recém-nascido/lactente. - Síndromes neurológicas progressivas.

37 Referências MARTINS AM. Inborn errors of metabolism: a clinical overview. Sao Paulo Med J/Rev Paul Med 1999; 117(6): JARDIM LB, ASHTON-PROLLA P. Erros inatos do metabolismo em crianças agudamente enfermas: guia parar o seu diagnóstico e manejo. J Pediatric. 1996; 72(2): LINDOR NM, KARNES OS.Initial assessment of infants andchildren with suspected inborn errors ofmetabolism. Mayo Clin Proc 1995;70:987-8. MARTINS AM, D´Almeida V, Tavares FM, etal. Características de um ambulatório geral de doenças metabólicas hereditárias.Disponível em URL: RAGHUVEER TS ,GARG U,GRAF WD.Inborn errors of metabolism in infancy and early childhood: an update.Am Fam Physician Jun 1;73(11): Review. FEFERBAUM R. Erros Inatos do Metabolismo no Período Neonatal: Abordagem Diagnóstica.Pediatria (são Paulo),16(2):

38 Nota do Editor do Site (Paulo R. Margotto) www. paulomargotto. com. br
Nota do Editor do Site (Paulo R. Margotto) Consultem ERROS INATOS DO METABOLISMO Autor(es): Teresinha Cardoso de Oliveira      (clicar aqui!) Acidemia orgânica metilmalônica Fernando Cruvinel, Maria Teresinha de Oliveira Cardoso, Paulo R. Margotto          (clicar aqui!)