Isabel Boaventura 14 Novembro 2008 Planos de Gestão do Risco Perspectivas e Expectativas da APIFARMA.

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1 Isabel Boaventura 14 Novembro 2008 Planos de Gestão do Risco Perspectivas e Expectativas da APIFARMA

2 Farmaco vigilância “Ciência e as actividades relativas à detecção, a avaliação, a compreensão e a prevenção dos acontecimentos adversos ou quaisquer problemas relacionados com medicamentos.” OMS, 2002 Vol. 9A, Março 2007 Sistemas de Gestão do Risco “Conjunto de actividades e intervenções de Farmacovigilância desenvolvidas para identificar, caracterizar, prevenir e minimizar o risco relacionado com medicamentos, incluindo a avaliação da eficácia dessas intervenções” “Guideline on risk management systems for medicinal products for human use” Nova Ferramenta de Farmacovigilância: Plano de Gestão do Risco

3 PGR: Enquadramento científico & regulamentar Responder a uma necessidade de PS e doentes Complementaridade C&R Evidência de risco durante a I&D Suspeita devido a plausabilidade biológica Exs. efeitos CV ou hepatóxicos de AINES, efeitos CV de ADO … Minimizar ou prevenir a ocorrência de acidentes bem identificados com impacto na saúde pública medicamentos que preenchem lacunas terapêuticas –Ex. teratogenicidade de medicamentos utilizados em oncologia (imunomoduladores )

4 PGR: Enquadramento científico & regulamentar Orientações metodológicas de avaliação Adequadas à obtenção de resposta aplicável à população em risco (consumidora do medicamento e alvo do PGR) Exequível no enquadramento assistencial do país Calendarização para a aplicação e revisão em tempo útil Diálogo precoce entre Autoridades (EMEA e de cada EM) e TAIM (internacional e de cada país)

5 Plano de Gestão do Risco Recolha de Informação & Acção: 1. Especificações de segurança 2. Plano de farmacovigilância 3. Avaliação da necessidade de actividades de minimização de risco 4. Plano de minimização de risco Parte I Parte II Informação conhecida e desconhecida Como obter a info desconhecida Ponderação Acção ICH E2E

6 Plano de Gestão do Risco Recolha de Informação & Acção: 3. Avaliação da necessidade de actividades de minimização de risco 4. Plano de minimização de risco Parte II Ponderação Acção Nível de exigência: grau de risco e o enquadramento assistencial Distribuidor / TAIMEnfermeiro /FarmacêuticoMédicoDoente Validações sucessivas – oportunidade –Dispensa condicionada à verificação de resultados laboratoriais obtidos após a prescrição –hiato entre a data de prescrição e dispensa

7 Materiais educativos adaptados ao PS, doentes e outros envolvidos Documentação – compreensão e utilização dos ME –Circuito/regime de dispensa do medicamento O PGR pode evoluir desde a dispensa por AUE (se aplicável) até à sua comercialização. O PGR deve evoluir de acordo com o conhecimento adquirido decorrente da sua implementação –do grau de risco do próprio medicamento –da adesão / contributo dos PS Plano de Gestão do Risco Desenvolvimento – PGR com nível de exigência elevado: Flexível Dinâmico Mensurável

8 Plano de Gestão do Risco - exemplos Aprovação FDA (1989) condicionada à vigilância de agranulocitose TAIM: Clozaril National Registry (PS e doentes) –Distribuição limitada aos médicos e doentes que cumprissem com a contagem de leucócitos semanal –No-blood-no-drug guideline - médicos, farmacêuticos e doentes Análise de 5 anos de registo – 99000 doentes –Incidência de agranulocitose 0,38%, < esperado (1 a 2%) –Aumentar o conhecimento sobre a frequência de ocorrência FDA aprovou modificações sucessivas ao programa –Contagem semanal nos 6 meses iniciais e, subsequentemente, quinzenal Actualmente contagem mensal Evolução favorável – Clozapina

9 Plano de Gestão do Risco - exemplos Europa – Clozapina – RCM

10 Plano de Gestão do Risco - exemplos Isotretínoina : SPC (1982) - warning against use during pregnancy 1989: 78 casos de malformações congénitas TAIM: Pregnancy Prevention Program Materiais educacionais, Consentimento informado Comunicação frequente aos médicos e farmacêuticos Comparticipação nos custos dos contraceptivos Embalagem específica para mulheres - redimensionamento e avisos Controlo: 1995: Taxa de gravidez nas ♀ incluídas no PPG < população geral (a umenta após terminar o tratamento) Inquérito: 24503 ♀, 99% disseram ter sido informadas 2002: PGR reforçado (SMART) – Registo de gravidez 2004: Programa de Prevenção de Gravidez (IPLEDGE)

11 Plano de Gestão do Risco - exemplos Talidomida : Programa de prevenção de gravidez 1965: Descoberta dos efeitos imunomoduladores Tratamento do ENL e doença de Behcet Brasil – nova geração de crianças com defeitos congénitos associados à talidomida... 2008: Aprovação regulamentar para regime terapêutico do Mieloma múltiplo

12 Talidomida - S.T.E.P.S.® programme (System for Thalidomide Education and Prescribing Safety) 1998- FDA approved the marketing of Thalomid, Celgene. Because of the drug's known teratogenic effects, FDA tightly controls the distribution of thalidomide in the United States. To comply with FDA requirements, Celgene developed the S.T.E.P.S. oversight program, which includes registration of thalidomide prescribers and pharmacies that dispense thalidomide, extensive patient education about the risks associated with thalidomide, and a registry of all patients receiving thalidomide. The S.T.E.P.S. program is considered part of the product label. Zeldis J et al. A Comprehensive Program for Controlling and Monitoring Access to Thalidomide. 1999. Clinical Therapeutics, Vol 21.319-330

13 Challenges of thalidomide distribution in a hospital setting Keravich and Daniels Am J Health Syst Pharm.1999; 56: 1721-1725 Identificação de aspectos de melhoria The pharmacy requirements of the program were developed with a focus on a retail pharmacy practice model, which does not adequately reflect current hospital practice. The pharmacy department of the National Institutes of Health Clinical Center developed a model that adapts the S.T.E.P.S. program requirements to inpatient and outpatient institutional pharmacy practice. Adaptação do PPG, mas mantendo compliance... Procedures for registering patients and prescribers and dispensing thalidomide in the hospital setting were developed; the procedures were designed to meet the needs of both the inpatient and outpatient pharmacies and to comply with the requirements of the S.T.E.P.S. program

14 Thalidomide use in the US: Experience with pregnancy testing in the S.T.E.P.S.® programme Objective: to summarise the patterns of thalidomide use and the occurrence of pregnancy tests + in females of CBP while they were using thalidomide in the S.T.E.P.S.® programme in the US. Study design: retrospective review of patients from Sep 1998 to 31 Dec 2004 to determine the occurrence of pregnancy tests + whilst on treatment. Results: – ~124 000 (43% female) patients registered within the S.T.E.P.S.. – ~ 6000 females of CBP, representing 5% of all patients and 11% of all female patients. – >88% of thalidomide use was for oncological conditions. 72 females of CBP who had positive pregnancy tests. –69 had false + pregnancy tests. –one woman was pregnant while on thalidomide ( initial negative test ). Therapy was stopped when she had a positive pregnancy test. This pregnancy resulted in a miscarriage. –Two additional patients were determined to be pregnant before receiving thalidomide. Conclusions: –The S.T.E.P.S.® is critical to managing the risks of thalidomide-associated teratogenicity. – Sustained vigilance among healthcare and patients receiving thalidomide is essential to its continued success. –Healthcare providers should be aware of the occurrence of false + pregnancy tests in females of CBP receiving thalidomide. Drug safety 2006, vol. 29, n o 4, 321-329 UHL Kathleen et al;

15 RevAssist: a comprehensive risk minimization programme for preventing fetal exposure to lenalidomide ( Revlimid®) Drug Safety 2008, 31(9) 15 584 patients registered during the first year lenalidomide was on the market. 4 reports of false-positive BHCG in patients aged 43-57 years. Mandatory patient and prescriber surveys: discrepant responses that were resolved by RM intervention specialists 99% of the time. Voluntary patient surveys: understanding of the risks of lenalidomide use and of behaviours necessary to minimize risks in >95% of females of CBP and adult males. To date, there have been no reports of pregnancy in ♀ patients or ♀ partners of ♂ patients. The pharmacy audit findings showed compliance with RevAssist was high. Although RevAssist is labour-intensive, time-consuming and costly, it continues to be effective in preventing fetal exposure to lenalidomide.

16 RevAssist: a comprehensive risk minimization programme for preventing fetal exposure to lenalidomide ( Revlimid®) A incidência de ♀ com potencial para engravidar é baixa mas não estão quantificadas as parceiras dos 56% de doentes ♂ Drug Safety 2008, 31(9) Identificar o perfil de doentes

17 RevAssist: a comprehensive risk minimization programme for preventing fetal exposure to lenalidomide ( Revlimid®) Drug Safety 2008, 31(9) Detecção de discrepâncias - intervenção pré dispensa

18 RevAssist: a comprehensive risk minimization programme for preventing fetal exposure to lenalidomide ( Revlimid®) A compliance vai descendo ao longo do tempo Drug Safety 2008, 31(9)

19 Plano de Gestão do Risco - exemplos Thalidomide em Portugal EMEA INFARMED 200720082009 FMAMJJASONDJFMAMJJASONDJFM Implementação Hospitalar Aprovação Thalidomide CHMP Nacional Aprovação PPG Materiais Conteúdos core Conteúdos nacionais Modelos avaliação core Avaliação nacional TAIM validação DDL Monitorização Contínua Actualização

20 Plano de Gestão do Risco - exemplos Thalidomide em Portugal 01 Set Implementação PPG Nov Consolidação – Follow-up - Análise de compliance pendente de aprovação pela CNPD Fev 09 Relatório Infarmed Verificação compliance

21 Farmacovigilância & Minimização Risco Exemplos in Scientific Discussion, EMEA 2006

22 Estudos do Plano de Gestão de Risco PASS (Post-Approval Safety Studies) Métodos de Vigilância ActivaCentros sentinelas Monitorização dirigidas Monitorização de prescrição Registos (de exposição, doença) Estudos Observacionais ComparativosEstudos transversais Estudos de coortes Estudos de caso controlo Outros Ensaios ClínicosEstudos aleatorizados Outros EstudosEstudos de Utilização ICH E2E Good Pharmacovogilance Practices Pharmacoepidemiol ogy Assessment Desafios na implementação junto dos PS/Instituições

23 Resumo: Após determinar o que não sei … 1. Como obter a informação em falta? Farmacovigilância pós-marketing tradicional Registos Estudos observacionais, epidemiologia, etc 2. Até obter a informação em falta? Seguir a legislação e guidelines de Farmacovigilância Avaliar necessidade de implementar Plano de Minimização Risco Seguir o Plano Gestão Risco

24 Programas educacionais sobre riscos potenciais dirigidos aos profissionais de saúde Reforço das instruções de prescrição e notificação de RA Promover a adesão às medidas de monitorização previstas no RCM Dispensa de medicamentos por farmácias registadas, apenas prescrições por médicos autorizados Dispositivo para minimizar erros de administração 1. Proposta de actividades minimização do risco: Após obter a informação em falta… Alternativas aos sistemas de registo complexo?

25 Avaliações periódicas de amostras representativas de prescritores sobre conhecimento de risco e precauções? Análise retrospectiva de base de dados de prescrição para detectar perfil de utilização (doses, interacções, análises de monitorização)? Medição do sucesso de vigilância através avaliações periódicas de amostras dos prescritores até à obtenção de um nível de conhecimento e compreensão adequado? Inquérito semestral aos farmacêuticos registados sobre práticas de registo e selecção dos doentes? 2. Avaliar a eficácia das medidas implementadas: Após obter a informação em falta… Alternativas aos sistemas de registo complexo?

26 Desafios à implementação PGR Harmonização: Critérios de recolha de informação e notificação Implementação sistemática e comunicação entre países Planeamento de recursos técnicos diferenciados Preparação PGR e Programas educacionais Planeamento e condução das avaliações PASS Implementação e avaliação das medidas de minimização de risco Adequação – permitir acesso ao medicamento (AIM) PGR demasiado “leve”  compromete a segurança do medicamento PGR demasiado “pesado”  estudos e programas desnecessários Evitar duplicação de esforços e de recursos

27 Conclusões IF - Comunicar às Autoridades os riscos identificados, riscos potenciais e lacunas de conhecimento Voluntariar propostas de actuação Medição da eficácia da minimização de risco Comunicação dos objectivos aos Profissionais de saúde Envolvimento das partes – o mais cedo possível Melhoria continua do processo Indústria Farmacêutica Autoridades Reguladoras Profissionais de saúde Novo Paradigma de colaboração

28 OBRIGADA 14 Novembro 2008