Como executar os Estudos de Estabilidade de Medicamentos

Apresentação em tema: "Como executar os Estudos de Estabilidade de Medicamentos"— Transcrição da apresentação:

1 Como executar os Estudos de Estabilidade de Medicamentos
INSTITUTO DE PÓS-GRADUAÇÃO DO RIO GRANDE DO SUL MBA em GESTÃO INDUSTRIAL FARMACÊUTICA Como executar os Estudos de Estabilidade de Medicamentos Daniela Moy Gois Fernanda Berquo Nathália M. Rigo Porto Alegre, agosto 2009.

2 TÓPICOS: DEFINIÇÃO FATORES QUE INFLUENCIAM OBJETIVO
REGULAMENTAÇÃO - Histórico RE N° 1 COMPARATIVO RDC N°16 x RDC N° 17

3 Ministério da Saúde, Assistência Farmacêutica na
O QUE É ESTABILIDADE? Período de tempo no qual o produto mantém – dentro de limites estabelecidos e sob determinadas condições ambientais – as mesmas características físicas, químicas e farmacológicas, durante seu período de vida útil. As alterações físicas, tais como a mudança de cor, odor, precipitação, turvação, servem de alerta, indicando sinais de instabilidade no medicamento. Ministério da Saúde, Assistência Farmacêutica na Atenção Básica Instruções Técnicas para sua Organização.1ª edição, 2001.

4 ESTABILIDADE DEPENDE:
Fatores Ambientais: temperatura, umidade, luz. Outros: propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e excipientes farmacêuticos, forma farmacêutica e sua composição, processo de fabricação, tipo e propriedades dos materiais de embalagem. RE N° 1, de 29 de julho de 2005.

5 BRAGA, C. Estabilidade de Formulações Farmacêuticas. UFRJ, 2006.
FATORES QUE INFLUENCIAM NA ESTABILIDADE: Fatores Extrínsecos: Tempo: envelhecimento do produto Temp.: ↑: aceleração de reações físico-químicas ↓: possível aceleração de alterações físicas Luz e oxigênio: decomposição - reações de oxi redução Umidade: aspecto físico Embalagem: testes de compatibilidade Microrganismos: uso de sistemas conservantes BRAGA, C. Estabilidade de Formulações Farmacêuticas. UFRJ, 2006.

6 BRAGA, C. Estabilidade de Formulações Farmacêuticas. UFRJ, 2006.
FATORES QUE INFLUENCIAM NA ESTABILIDADE: Fatores Intrínsecos: Incompatibilidade física: precipitação, separação de fases, cristalização Incompatibilidade química: pH, reações químicas, interações: fármaco – excipiente fármaco – fármaco fármaco – embalagem. BRAGA, C. Estabilidade de Formulações Farmacêuticas. UFRJ, 2006.

7 BRAGA, C. Estabilidade de Formulações Farmacêuticas. UFRJ, 2006.
OBJETIVO: Prever, determinar e/ou acompanhar o prazo de validade Proporcionar subsídios para o aperfeiçoamento de formulações Orientar o desenvolvimento da formulação e o material de acondicionamento adequado Auxílio no monitoramento da estabilidade organoléptica, físico-química e microbiológica, produzindo informações sobre a confiabilidade e segurança dos produtos Registro e comercialização dos produtos BRAGA, C. Estabilidade de Formulações Farmacêuticas. UFRJ, 2006.

8 REGULAMENTAÇÃO - Histórico:
Década de 50 até 80: metodologias próprias para a previsão do prazo de validade de medicamentos. Década de 90: Japão, EUA e União Européia = Harmonização da legislação realizando ICH (Conferência Internacional de Harmonização) PAÍS GUIDELINE ANO DE INTRODUÇÃO Japão Standards for Stability Testing of New Drugs 1984 Reino Unido Guidance Notes on Applications for Products Licenses EUA Submitting Documentation for the Stability of Human Drugs and Biologicals 1987 EU Stability Testing on Active Ingredients and Finished Products 1988 CARVALHO, J.P. et al., Estabilidade de Medicamentos no Âmbito da Farmacovigilância: Fármacos & Medicamentos, 2005.

9 REGULAMENTAÇÃO - Histórico:
BRASIL: Lei n° 6.360, de 23 de setembro de 1976. Dispõe sobre a vigilância sanitária a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos farmacêuticos e correlatos, cosméticos, saneantes e outros produtos, e dá outras providências. RE N° 560, de 2 de abril de Guia para Realização de Estudos de Estabilidade. RE N° 398, de 12 de novembro de Guia para Realização de Estudos de Estabilidade. RE N° 1, de 29 de julho de Guia para Realização de Estudos de Estabilidade. CARVALHO, J.P. et al., Estabilidade de Medicamentos no Âmbito da Farmacovigilância: Fármacos & Medicamentos, 2005.

10 RE N° 1, de 29 de julho de 2005: APLICABILIDADE:
Guia para realização dos testes de estabilidade de produtos farmacêuticos a fim de prever, determinar ou acompanhar o seu prazo de validade. Prazo de Validade: data limite para a utilização de um produto farmacêutico definida pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes de estabilidade, mantidas as condições de armazenamento e transporte estabelecidos.

11 RE N° 1, de 29 de julho de 2005: ACELERADO: TIPOS DE ESTUDO:
Estudo projetado para acelerar a degradação química e/ou mudanças físicas de um produto farmacêutico em condições forçadas de armazenamento. - avalia o impacto de curtas exposições a condições fora daquelas estabelecidas no rótulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte

12 RE N° 1, de 29 de julho de 2005: SELEÇÃO DE LOTES: ACELERADO:
Lotes a serem amostrados: - representativos do processo de fabricação (escala piloto / escala industrial).   Registro e alterações pós-registro: - 1 ou 3 lotes

13 RE N° 1, de 29 de julho de 2005: FREQÜÊNCIA DOS TESTES: ACELERADO:
0, 3 e 6 meses doseamento quantificação de produtos de degradação dissolução (sólidas) pH (líquidas e semi-sólidas) 0 e 6 meses demais provas   

14 COMPARATIVO RE 398 X RE 01: Estudo de estabilidade Acelerado:
Estudo de estabilidade Acelerado: RE 398/2004 RE 01/2005 40oC ± 2oC / 75% ± 5% U.R (0, 1, 2, 3 e 6 meses) 50oC ± 2oC / 90% ± 5% U.R. (0, 1, 2 e 3 meses) 40oC ± 2oC / 75% ± 5% U.R (0, 3 e 6 meses)

15 RE N° 1, de 29 de julho de 2005: DE LONGA DURAÇÃO: TIPOS DE ESTUDO:
Estudo projetado para verificação das características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado.   - estabelecer ou confirmar o prazo de validade - recomendar as condições de armazenamento   

16 RE N° 1, de 29 de julho de 2005: DE LONGA DURAÇÃO: SELEÇÃO DE LOTES:
Lotes a serem amostrados: - representativos do processo de fabricação (escala piloto / escala industrial).   Registro e alterações pós-registro: - 1 ou 3 lotes   

17 RE N° 1, de 29 de julho de 2005: DE LONGA DURAÇÃO:
FREQÜÊNCIA DOS TESTES: DE LONGA DURAÇÃO: 0, 3, 6, 9, 12, 18 e 24 meses doseamento quantificação de produtos de degradação dissolução (sólidas) pH (líquidas e semi-sólidas) 0 e prazo de validade requerido demais provas  

18 COMPARATIVO RE 398 X RE 01: Estudos de Longa Duração: RE 398/2004
Estudos de Longa Duração: RE 398/2004 RE 01/2005 30oC ± 2oC / 65% ± 5%U.R. 30oC ± 2oC / 75% ± 5% U.R.

19 RE N° 1, de 29 de julho de 2005: DE ACOMPANHAMENTO: TIPOS DE ESTUDOS:
Estudo realizado para verificar que o produto farmacêutico mantém suas características físicas, químicas, biológicas, e microbiológicas conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração.  

20 RE N° 1, de 29 de julho de 2005: DE ACOMPANHAMENTO: SELEÇÃO DE LOTES:
1 lote anual: produção > 15 lotes/ano 1 lote a cada 2 anos: produção < ou = 15 lotes/ano Produtos com diferentes concentrações e formulações proporcionais: o que tiver maior n° de lotes ao ano

21 RE N° 1, de 29 de julho de 2005: DE ACOMPANHAMENTO:
FREQÜÊNCIA DOS TESTES: DE ACOMPANHAMENTO: a cada 12 meses - Todos os testes de um relatório de estudo de estabilidade (disponibilizado no momento da inspeção) - Produto não sofreu nenhuma alteração após a conclusão do estudo de estabilidade de longa duração - Alteração no produto: novo estudo de estabilidade de longa duração

22 Parâmetros defino: Tabela
RE N° 1, de 29 de julho de 2005: DISPOSIÇÕES GERAIS: Prazo da validade: determinado por um estudo de Longa Duração. Registro: poderá ser concedido um prazo de validade provisório de 24 meses se: aprovado o relatório de estudo de Longa Duração de 12 meses ou relatório de estudo Acelerado de 6 meses acompanhado dos resultados preliminares do estudo de Longa Duração. Parâmetros defino: Tabela

23 Condição de armazenamento (*)
F.F Condição de armazenamento (*) Embalagem T° e U Acelerado (**) Longa Duração (**) Sólido  15-30°C  Semi-permeável  40 ± 2ºC / 75 ± 5% UR  30 ± 2ºC / Impermeável 40 ± 2ºC  30 ± 2ºC  Semi-sólido*** Semi-sólido  Líquidos*** Líquidos  Gases  Todas F.F.  2 - 8°C  25 ± 2ºC  5 ± 3ºC  Todas F.F. 25 ± 2ºC / 60 ± 5% UR  5 ± 3ºC   -20°C  Todas  - 20 ± 5ºC 

24 COMPARATIVO RE 398 X RE 01: CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO: RE 398/2004
CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO: RE 398/2004 RE 01/2005 - conservar a temperatura ambiente (15o a 30oC) - conservar abaixo de 25oC - conservar entre 2o e 8oC, sob refrigeração conservar congelado (-5o a –20oC) - conservar abaixo de –18oC conservar a temperatura ambiente (15o a 30oC)

25 Para Registrar o produto deve-se:
Forma farmacêutica: Comprimido Armazenamento: 15 e 30 °C Embalagem 1ª: semipermeável Exemplo: Condições dos Estudos T° e UR à qual deve-se submeter o produto já na embalagem 1ª: - por 6 meses para o estudo acelerado é de 40±2°C e 75±5% UR - para o estudo de longa duração é de 30±2°C e 75±5% UR Para Registrar o produto deve-se: - resultados de 6 meses do estudo acelerado - dados preliminares dos 1° 6 meses do estudo de longa duração OU - apenas o estudo de longa duração realizado por no mínimo 12 meses Qualquer uma: o registro poderá ser concedido com prazo de validade provisório de até 24 meses.

26 RE N° 1, de 29 de julho de 2005: DISPOSIÇÕES GERAIS:
O prazo de validade deve ser confirmado: - com estudo de longa duração de 24 meses, protocolado - necessária para a renovação do registro.  O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto em sua embalagem primária.

27 COMPARATIVO RE 398 X RE 01: RE 398/2004 RE 01/2005
RE 398/2004 RE 01/2005 O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto farmacêutico em sua embalagem final. O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto farmacêutico em sua embalagem primária.

28 RE N° 1, de 29 de julho de 2005: DISPOSIÇÕES GERAIS:
Produtos importados a granel: - data de fabricação - validade - condição de armazenamento - até a execução da embalagem primária - liberação por autoridade sanitária: portos e aeroportos - prazo de validade: tempo máx. de armazenamento até embalagem 1ª Produtos importados: - estudos podem ser realizados no exterior – RE n° 1 Produtos importados (a granel ou embalagem primária): - estudo de acompanhamento: em solo brasileiro

29 RE N° 1, de 29 de julho de 2005: DISPOSIÇÕES GERAIS:
Estudo adicionais - Estudos de fotoestabilidade: - comprovação da estabilidade de produtos farmacêuticos - recomendação técnica disponível no portal da Anvisa - não apresentação: justificativa técnica com evidência científica de que o(s) ativos(s) não sofre(m) degradação em presença de luz ou de que a embalagem primária não permite a passagem de luz.

30 RE N° 1, de 29 de julho de 2005: DISPOSIÇÕES GERAIS - RELATÓRIO DO ESTUDO: Todas F.F. - Descrição do produto + especificação da embalagem 1ª  - N° do lote para cada lote envolvido no estudo  - Descrição do fabricante dos P.A. utilizados - Aparência  - Plano de estudo: material, métodos e cronograma  - Data de início do estudo  - Teor do P.A. e método analítico correspondente  - Quantificação de produtos de degradação e método analítico correspondente   - Limites microbianos  F.F. Sólidas Acrescentar: - Dissolução e Dureza F.F. Líquidas e Semi-Sólidas Acrescentar: - pH - Sedimentação pós agitação em suspensões  - Claridade em soluções  - Separação de fase em emulsões e cremes  - Perda de peso em produtos de base aquosa

31 RE N° 1, de 29 de julho de 2005: DISPOSIÇÕES GERAIS : Prazo de Validade provisório de 24 meses: - será aprovado o relatório de estabilidade acelerado ou de longa duração de 12 meses que: apresentar variação menor ou igual a 5,0% do valor de análise da liberação do lote, mantidas as demais especificações.

32 RE N° 1, de 29 de julho de 2005: DISPOSIÇÕES GERAIS : Prazo de Validade provisório de 24 meses: Caso as variações de Doseamento estejam entre 5,1-10,0% no estudo acelerado, o prazo de validade provisório será reduzido à metade = 12 meses. Doseamento no momento zero não pode ultrapassar as especificações do produto. Caso a especificação permitir que o momento zero seja acima de 10% do declarado a variação da queda será analisada caso a caso.

33 COMPARATIVO RE 398 X RE 01: RE 398/2004 RE 01/2005
Quando mudanças significativas ocorrem durante o estudo de estabilidade acelerada, este será desconsiderado, e prevalecerão os dados do estudo de longa duração  perda de 5% em relação ao valor de teor inicial PV provisório de 24 meses  variação menor ou igual a 5,0% do valor de análise da liberação do lote, mantidas as demais especificações. Variações entre 5,1% e 10,0%: prazo de validade provisório será reduzido à metade, ou seja, será de 12 meses.

34 RE N° 1, de 29 de julho de 2005: Prazo de Validade Definitivo:
DISPOSIÇÕES GERAIS : Prazo de Validade Definitivo: - somente será aprovado o relatório de estabilidade que: apresentar a variação do doseamento dos princípios ativos dentro das especificações, e mantidas as demais características do produto.

35 RE N° 1, de 29 de julho de 2005: DISPOSIÇÕES GERAIS :
Produtos que requeiram reconstituição ou diluição - apresentar informações iniciais e finais que comprovem o período de utilização pelo qual o produto mantém a sua estabilidade depois da reconstituição, nas condições de armazenamento determinadas. - utilizar o diluente especificado para reconstituição do produto. - se mais de um diluente, o estudo conduzido com aquele que se apresentar menos estável. Comprimidos efervescentes - apresentar informações iniciais e finais que comprovem o período de utilização pelo qual o produto remanescente mantém a sua estabilidade depois da abertura da embalagem 1ª. Produtos de conservação ↓ a 25°C e uso exclusivo em hospitais e clínicas - estudos realizados nas condições especificadas para Zona II (25°C/60%UR), assegurar a conservação durante o transporte e a distribuição.

36 RE N° 1, de 29 de julho de 2005: DA ADEQUAÇÃO:
DA ADEQUAÇÃO: Estudo de estabilidade não conste no dossiê do registro: obrigatória a apresentação dos estudos no momento da 1ª renovação de registro - após 29/07/2005 Até 31/07/2007: ANVISA aceitou estudos de longa duração que já estavam em andamento com UR abaixo de 75%. A partir de 29/07/2005: câmaras climáticas - re-qualificadas para UR de 75%, ficando a critério da empresa reiniciar ou não estes estudos. 

37 RE N° 1, de 29 de julho de 2005: DA ADEQUAÇÃO:
DA ADEQUAÇÃO: Estudos de longa duração realizados somente com parâmetros de UR distintos: - na 1ª renovação de registro, após 01/08/2007, apresentar estudos de acompanhamento em 1 lote. produtos que já tenham validade igual ou superior a 36 meses, e o estudo de acompanhamento mostrar manutenção das especificações,o prazo de validade poderá se manter em até 36 meses

38 RE N° 1, de 29 de julho de 2005: DA ADEQUAÇÃO:
Estudos de estabilidade de longa duração realizados com parâmetros de T° e UR distintos: - após 01/08/2007: na 1ª renovação de registro, apresentar estudos de longa duração de 12 meses, - ou estudo acelerado de 6 meses acompanhado do respectivo estudo de longa duração Estabilidade não for comprovada na submissão da renovação de registro: solicitar suspensão de comercialização para manter o registro, caso contrário o registro não será renovado.  

39 RE N° 1, de 29 de julho de 2005: DA ADEQUAÇÃO:
DA ADEQUAÇÃO: Estudos de longa duração, comprovem um prazo de validade menor que o estabelecido no registro do produto: - a empresa deverá imediata e provisoriamente implementar e solicitar alteração pós-registro para alteração de prazo de validade com base nos dados obtidos.

40 COMPARATIVO RDC 16 - GENÉRICO RDC 17 - SIMILAR
Resultados e avaliação do estudo de estabilidade dos 3 lotes-piloto Apresentar resultados e avaliação do estudo de longa duração concluído, contemplando o pv estabelecido caso: - medicamento, já seja fabricado e tenha registro no País, ou seja um medicamento importado - e para aqueles medicamentos cujo pv exceda 24 meses Resultados do estudo acelerado de 3 lotes-piloto utilizados nos testes + dos estudos de longa duração em andamento ou estudos de estabilidade de longa duração já concluídos

41 COMPARATIVO RDC 16 - GENÉRICO RDC 17 - SIMILAR
Mais de um fabricante do fármaco: Resultados e avaliação do estudo de estabilidade de: - 1 lote produzido com o fármaco correspondente a cada fabricante apresentado (RE n° 1) Resultados e avaliação do estudo acelerado de: - 1 lote do produzido para cada fabricante apresentado (RE n° 1) Para medicamentos importados a granel: - apresentar os resultados e a avaliação dos estudos em sua embalagem 1ª (RE n° 1) Para produtos importados a granel, na embalagem 1ª ou terminados, os resultados e avaliação do teste de estabilidade na embalagem 1ª de comercialização (RE n° 1)

42 COMPARATIVO RDC 16 – GENÉRICO RDC 17 - SIMILAR Medidas pós registro:
Resultados e avaliação final do estudo de longa duração apresentado no momento do registro. Caso o medicamento registrado, cujo estudo de estabilidade não atenda a RE n° 1, o pv deverá ser alterado de acordo com o prazo comprovado no estudo apresentado Caso o registro tenha sido concedido com pv provisório, de acordo com estudo acelerado, decorrido o pv declarado para o medicamento, a empresa deverá: protocolar o relatório contendo os resultados e avaliação final do estudo longa duração dos 3 lotes apresentados na submissão do registro. 

43 COMPARATIVO RDC 16 – GENÉRICO RDC 17 - SIMILAR
Resultados e avaliação do estudo de estabilidade da ↓ e da ↑ concentração: para medicamentos com 3 ou mais concentrações diferentes e formulações proporcionais Renovação de registro: Resultados e avaliação do estudo de estabilidade de longa duração, de acordo com RE n° 1