Doença Policística Renal

Apresentação em tema: "Doença Policística Renal"— Transcrição da apresentação:

1 Doença Policística Renal
Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro – UNIRIO Escola de Medicina e Cirurgia – EMC Disciplina de Genética II Doença Policística Renal Filipe Teixeira Duarte ( )

2 Introdução A doença policística renal está entre os distúrbios hereditários potencialmente fatais mais comuns do mundo A doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) é normalmente identificada em adultos – mais comum A doença renal policística autossômica recessiva (DRPAR) surge já na infância

3 Doença Autossômica Dominante

4 Epidemiologia Dentre as doenças policísticas, é a mais comum
Prevalência 1:400 – 1:1000 pessoas nos Estados Unidos Taxas de prevalência proporcionais em todos os grupos étnicos 4% dos casos de doença renal terminal (DRT) nos EUA

5 Etiologia Dois genes são conhecidos PKD-1 PKD-2
Braço curto do cromossomo 16 Codifica policistina-1: possui região extracelular longa e cauda intracelular curta; parece funcionar como receptor, apesar do ligante não ter sido identificado PKD-2 Braço longo do cromossomo 4 Codifica policistina-2: possui um porção extracelular, um fração transmembrana e uma subunidade que funciona como um canal ao Ca+2, participando da regulação de sua concentração intracelular

6 Etiologia Policistina 1 e 2 estão localizadas ao longo dos segmentos do néfron - na superfície luminar das células tubulares dos cílios primários, na superfície basal dos complexos de aderência e superfície lateral das junções aderentes Também expressas no epitélio de outros órgãos, tecido conjuntivo, músculo liso, esquelético e cardíaco - miócitos e miofibroblastos valvulares As duas proteínas formam um complexo que pode desempenhar um papel na detecção de fluxo do fluido no túbulo renal - flexão dos cílios e ativação do ‘sensor de fluxo policistina’ - influxo de Ca+2 na célula Além disso regulam a transcrição genética, apoptose, diferenciação e as interações entre as células adultas e a matriz extracelular

7 Patogenia Mutações em PKD-1 e 2  inativação dos alelos e perda da produção de policistina; por um mecanismo conforme a ‘lei dos dois eventos’ Alteração da homeostase de Ca+2 que pode ser associada com várias alterações celulares – proliferação e apoptose desreguladas, alteração de polaridade e exacerbação das propriedades secretoras Foram identificadas inúmeras mutações do tipo missense nos alelos Estudos evidenciam que a proteína é fragmentada em várias partes associação do fenótipo com a região do gene que sofreu mutação, com perda específica de um produto da clivagem da policistina

8 anormalidades funcionais no órgão
Clínica Penetrância – praticamente todos os afetados desenvolvem múltiplos cistos renais bilaterais Variabilidade na severidade das manifestações renais e extra-renais 1) Manifestações renais Desenvolvimentos dos cistos e aumento dos rins *contribuição da vasopressina anormalidades funcionais no órgão Distorção da arquitetura, interferência no processo de contracorrente, depleção dos níveis de amônia na medula

9 Clínica Hipertensão – ↓ fluxo sanguíneo e ↑ resistência vascular renal – Aumenta risco de proteinúria, hematúria, declínio na função renal, doenças cardiovasculares (já presentes na doença) e complicações na gestação Dor renal Desconforto pelo aumento e distorção renal pelo cisto; também por hemorragia do cisto, litíase, infecção dos cistos e, raramente, tumor Nefrolitíase (20%) Maioria por ác. úrico e oxalato de cálcio Devido à ↓ da secreção de amônia, baixo pH urinário e baixa concentração de citrato

10 Clínica Infecção urinária e infecção do cisto
Principalmente por E. coli Aparecimento de febre e dor é sugestivo Carcinoma de células renais Não é mais frequente na doença do que no resto da população Porém quando presente aparece mais cedo, com sintomas constitucionais mais evidentes e maior proporção de câncer sarcomatóide, bilateralidade e metástase Suspeita – massa sólida na US, calcificações espiculadas na TC Falência renal Em 50% ocorre por volta de 60 anos Por compressão do parênquima, esclerose vascular, inflamação intersticial e fibrose, além de apoptose tubular Preditores: tamanho do rim, volume dos cistos, fluxo sanguíneo renal

11 Clínica 2) Manifestações extra-renais Doença hepática policística
Raro nas crianças, mais comum em mulheres do que homens (possível papel do estrogênio) – 58% a 96%, de acordo com idade Usualmente assintomáticos sem causar falência hepática Efeito de massa – compressão da v. cava, vv. Hepáticas e trato biliar Complicações – hemorragia, infecção e ruptura do cisto TC é útil no diagnóstico Pâncreas – cistos (8%), com possível pancreatite, tumor intraductal papilar mucinoso Cistos na vesícula seminal (40%), membrana aracnóide

12 Clínica Manifestações cardiovasculares
Alterações do tecido conjuntivo, perda da organização mioelástica da parede do vasos e da constituição normal das válvulas Aneurismas intracranianos e de outras artérias, dilatação da raiz da aorta, dissecção da aorta torácica e vasos cervicais e cefálicos, aumento da espessura das carótidas Prolapso de válvula mitral, insuficiência aórtica Hipertrofia do ventrículo esquerdo com disfunção diastólica Efusão pericárdica Hérnia de parede abdominal

13 Clínica Rim policístico

14 Clínica Cálculo Renal

15 Clínica Aneurismas

16 Correlação genótipo-fenótipo
Mutações em PKD-1 estão associadas a doença mais precoce, e doença renal terminal de surgimento 20 anos mais cedo do que em PKD-2 Mutações em PKD-2 – progressão é mais rápida nas mulheres do que nos homens Outros fatores envolvidos na progressão da doença – dislipidemia, dieta rica em proteínas, traço falciforme, controle da hipertensão Manifestações extra-renais presentes na mutação em ambos os genes A posição da mutação no gene parece estar envolvida na gravidade da doença Homozigose no feto – incompatível com a vida

17 Diagnóstico Diferencial
Doença policística renal autossômica recessiva Esclerose tuberosa S. Von Hippel-Lindau S. oral-facial-digital tipo 1 Diabetes mellitus tipo 5 Doença renal glomeruloesclrerótica Doença hepática policística autossômica dominante

18 Diagnóstico Basicamente clínico
Critérios clínicos baseados na ultra-sonografia – para indivíduos com 50% de risco para DRPAD: Ao menos 2 cistos uni ou bilaterais em menores de 30 anos; 2 cistos em cada rim – 30 aos 59 anos 4 cistos em cada rim – maiores de 60 anos *Sensibilidade próxima de 100% nos indivíduos com 30 anos ou mais, ou mais jovens com mutação em PKD-1 Ou Rins ecogênicos aumentados sem cisto macroscopicamente evidente na criança com 50% de risco pra DRPAD Testes genéticos - Solicitados quando exames de imagem são inconclusivos ou quando há necessidade de diagnóstico definitivo em adulto jovem

19 Diagnóstico Estratégia de diagnóstico
Métodos de imagem como ultra-sonografia, TC e RM devem ser considerados primeiro Teste genético para análise das seqüências são úteis quando o diagnóstico clínico é inconclusivo ou quando diagnóstico definitivo é necessário no adulto jovem Quando a mutação PKD-1 e 2 são negativas, pode-se investigar deleção ou duplicação no gene PKD-2 O diagnóstico pré-sintomático pode ser feito quando se conhece a mutação específica em determinada família

20 Manejo Estabelecer quadro do paciente diagnosticado
Ultra-sonografia renal, ou TC para menores de 30 anos com mutação em PKD-2 TC de abdome com e sem contraste – extensão da doença renal e hepática Monitoramente da pressão arterial em 24 horas Verificar lipidograma Análise de urina – proteinúria, hematúria, etc Ecocardiograma AngioTC – investigação de aneurismas

21 Manejo Tratamento da hipertensão – inibidores de ECA e antagonistas dos receptores de angiotensina II Dor renal Se houver hemorragia do cisto e hematúria maciça – descanso, analgésicos e hidratação adequada Nefrolitíase - Não-opióides > antidepressivos tricíclicos > bloqueio do nervo com anestésico - Se não for suficiente – aspiração dos cistos guiada por US ou uso de agentes esclerosantes, ou manuseio cirúrgico - Diagnóstico - US - Ingesta de líquido, citrato de potássio; alcalinização da urina e alopurinol se o cálculo for de ác. úrico - Litotripsia, nefrolitotomia percutânea

22 Manejo Infecção do cisto
- Antibioticoterapia (SMT-TMP e fluoroquinolonas) - Se ineficaz, drenagem cirúrgica do cisto Monitoramento de carcinoma de células renais – se alto grau de suspeição Doença renal terminal - Prevenção por controle de hipertensão, hiperlipidemia, dieta pobre em proteínas, controle da acidose e hiperpotassemia - Diálise peritoneal ou hemodiálise - Transplante de rim Doença hepática – maioria assintomáticos

23 Manejo Aneurismas Dissecção da aorta – intervenção cirúrgica Evitar
Ruptura – intervenção cirúrgica Assintomáticos Dissecção da aorta – intervenção cirúrgica Evitar < 5.0mm – seguidos anualmente 6.0 – 9.0mm – controverso > 10.0mm – Intervenção cirúrgica Administração de agentes nefrotóxicos por longa data Cafeína – aumento do cistos Uso de estrogênio – fígado policístico Fumo

24 Aconselhamento genético
- Doença é de herança autossômica dominante Pais do indivíduo afetado - A maioria tem um dos pais com DRPAD - A incidência de mutações de novo está em torno de 10% Irmãos do indivíduo - Se um dos pais do indivíduo estão afetados, os irmãos tem risco de 50% de herdar um alelo mutado - Quando os testes de imagem e/ou genéticos não identificam a doença nos pais, a mutação do indivíduo é considerada de novo, e o risco para os irmãos é muito baixo Prole do indivíduo - Os filhos do indivíduo com a doença tem 50% de chance de herdar a mutação - Lembrar: fenômeno dos dois ventos – necessitam de mutação somática para desenvolver as alterações

25 Aconselhamento genético
Teste pré-natal - Teste genético: para grávidas com gestação de alto risco, a análise do DNA pode ser feita por células obtidas na amniocentese ou do vilo coriônico Em geral, o teste não é feito antes do paciente atingir os 18 anos, uma vez que a doença não afeta drasticamente o desenvolvimento do indivíduo e possui tratamento disponível

26 Doença autossômica recessiva

27 Genética Mutações no gene PKHD1 – doença hepática e renal policística tipo 1 Localizado no braço curto do cromossomo 6 Codifica a fibrocistina Encontrada nos ductos coletores corticais e medulares e no segmento ascendente da alça de Henle, epitélio dos ductos biliares e hepáticos Parece funcionar como receptor - envolvida nas interações intercelulares e com a matriz Várias mutações identificadas, particulares em cada família RN que sobrevivem geralmente tem no mínimo uma mutação do tipo missense Mutações encontradas em 30% das crianças com fiborse hepática congênita (S. de Caroli) sem comprometimento renal evidente

28 Clínica Apresentação muito variável
Até 50% dos RN morrem por hipoplasia pulmonar em virtude de oligoidrâmnio secundário à doença renal intra-uterina grave 80% dos bebês que sobrevivem ao período neonatal conseguem viver por mais de dez anos; contudo 33% desenvolvem doença renal terminal Os rins aumentados podem ser palpados logo após o nascimento como massas abdominais bilaterais Deterioração da função tubular – acidose metabólica e redução da concentração urinária Hipertensão nos primeiros anos de vida Deterioração da função renal entre infância e primeiros anos de vida adulta Sobreviventes a longo prazo – hipertensão portal, varizes esofágicas e hiperesplenismo secundário à fibrose periportal

29 Diagnóstico US – rins ecogênicos e volumosos
Casos graves – diagnóstico in utero depois da 24ª semana de gestação Se os pais não tem cistos – indício de doença recessiva Grande número de mutações diferentes e as grandes dimensões desse gene complicam o diagnóstico molecular Diagnóstico pré-natal – análise das ligações gênicas em famílias que tem um filho com doença renal policística autossômica recessiva

30 Manejo Não há tratamento específico
Avanços na ventilação mecânica, suporte neonatal, controle de pressão arterial, diálise e transplante – sobrevivência em condições satisfatórias Fibrose hepática – pode necessitar transplante de fígado

31 Aconselhamento genético
Pais do indivíduo com DRPAR São obrigatoriamente heterozigotos, e são assintomáticos Importante ultra-sonografia nos pais para confirmar Irmãos do indivíduo 25% de chance de herdar dois alelos mutados – DRPAR 50% de herdar apenas um alelo – sem doença 25% de chance de não herdar nenhum alelo Os irmãos não afetados tem 2/3 de chances de serem portadores do gene Prole do indivíduo Os filhos do indivíduo com DRPAR são necessariamente portadores do alelo O risco para os filhos depende do parceiro (se é heterozigoto ou não possui nenhum alelo mutado)

32 Referências Bibliográficas
I. Fauci, Anthony S. et al. Harrison Medicina Interna. McGraw-Hill Interamericana do Brasil, 2008