Transmissão Sináptica Profa Mariana S. Silveira

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1 Transmissão Sináptica Profa Mariana S. Silveira
Aula 2 Transmissão Sináptica Parte 2 Profa Mariana S. Silveira

2 Monoaminas Monoaminas: Liberação por exocitose.
Epinefrina. Norepinefrina. Dopamina. Serotonina. Histamina Liberação por exocitose. Difusão pela fenda sináptica. catecolaminas indolamina

3 Síntese das catecolaminas

4 Mecanismo de Ação Monoaminas não agem diretamente em canais iônicos.
Exceção é o receptor 5HT-3 (serotonina). Agem através de segundos mensageiros, como cAMP. cAMP ativa PKA que pode fosforilar diversos alvos. Pode levar a abertura de canais iônicos. Dopamina- motivação; recompensa- alvo da cocaína e anfetamina: DAT. Anfetamina é transportada, promovendo efluxo de DA via transportador.

5 NOREPINEFRINA E SEUS RECEPTORES
AÇÃO COMO NEUROMODULADOR

6 Monoaminas Recaptação de monoaminas na membrana pré-sináptica.
Degradação enzimática por MAO (monoamina oxidase) ou COMT (catecol-O-metiltransferase).

7 Importante modulador do estado emocional
Importante modulador do estado emocional. Regulador de apetite, humor, comportamento. Neurotransmissão serotoninérgica é importante alvo de drogas (lícitas e ilicitas). Serotonina

8 Sistemas Cerebrais de Recompensa a Drogas
O sistema de recompensa para cocaína e anfetamina inclui neurônios dopaminérgicos situados na área tegmental ventral, conectados ao núcleo accumbens e outras áreas, tais como o córtex pré-frontal. O sistema de recompensa para opiáceos, além das estruturas antes mencionadas inclui também áreas que usam como neurotransmissores opiáceos endógenos, tais como o núcleo arqueado, a amígdala, o locus ceruleus e a área cinzenta periquedutal.  O sistema de recompensa ao álcool, além dos neurônios dopaminérgicos da área tegmental ventral e núcleo accumbens, inclui também estruturas que usam o ácido gama-aminobutírico  (GABA) como transmissor, tais como o córtex, cerebelo, hipocampo, colículos superiores e inferiores e a amígdala.

9 Aminoácidos e derivados
Glutamato e Aspartato: Principais neurotransmissores excitatórios no SNC. Glutamato: receptor NMDA envolvido com memória. Glicina: inibitório, produz PPSI. Abertura de canais iônicos na membrana pós-sináptica. Hiperpolarização. Auxilia no controle de movimentos. GABA (ácido gamma-aminobutírico): NT mais prevalente no cérebro. Inibitório. Funções motoras do cerebelo

10 Glutamato

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14 RECEPTOR NMDA

15 Glutamato

16 GABA Diversos receptores já descritos: GABAA - canal de Cl-
GABAB – metabotrópico (modula canais de K+) GABAC – canal de Cl- (composto por uma única subunidade) Recaptação por transportadores em neurônios e glia (na glia é metabolizado). GAD- descarboxilase do ácido glutâmico.

17 Wisden & Stephens, Nature, 1999
Ansiedade e Benzodiazepínicos Ansiedade em excesso pode ser controlada  a neurotransmissão inibitória GABAérgica, Com o uso de Benzodiazepínicos. Entretanto ainda não tinha sido possível identificar que receptores de GABA estariam mediando a atenuação da ansiedade. 4 Tipos de receptores GABAA são sensíveis ao Diazepam (apresentam subunidades 1, 2, 3 ou 5) ESTRATÉGIA EXPERIMENTAL As subunidades  podem se tornar insensíveis aos BZD substituindo uma HISARG no sítio de interação da droga. Essa mutação pontual nas linhagens de camundongos permite decifrar que subunidade é responsável pela farmacologia gabaérgica. Assim, com essa mesma estratégia foi possível atribuir propriedades SEDATIVAS e AMNÉSICAS aos BZD as subunidades 1 A hipótese é que a atividade ansiolítica dos BZD deveria ser mediada por subunidades 2 ou 3 com base na expressão neuroanatômica dessas subunidades. 2sistema límbico, córtex cerebral, estriato. 3formação reticular do tronco cerebral Wisden & Stephens, Nature, 1999

18 Polipeptídeos

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20 O QUE DETERMINA A GRANDE VARIEDADE DE NEUROPEPTÍDEOS BIOLOGICAMENTE ATIVOS JÁ CARACTERIZADOS?
HÁ INÚMERAS FAMÍLIAS GÊNICAS QUE CLARAMENTE EVOLUÍRAM DE UM ANCESTRAL COMUM DANDO ORIGEM A PEPTÍDEOS DISTINTOS; EX. b-endorfina, dinorfina e encefalinas. HÁ VÁRIOS PRECURSORES PEPTÍDICOS QUE LEVAM A MÚLTIPLAS CÓPIAS DE UM PEPTÍDEO OU A MAIS DE DOIS PEPTÍDEOS COM PAPÉIS SEMELHANTES OU DISTINTOS; A VARIABILIDADE É AUMENTADA POR PROCESSAMENTO ALTERNATIVO DE mRNAs QUE CODIFICAM PRÉ-PROPEPTÍDEOS.

21 DIFERENÇAS ENTRE NEUROPEPTÍDEOS E NEUROTRANSMISSORES CLÁSSICOS:
Estão presentes no tecido em concentrações mais baixas que os neurotransmissores clássicos mas a afinidade por seus receptores é maior. ACh= 100mM e afinidade: 100mM-1mM Peptídeos= 3-10mM e afinidade: nM a mM São derivados de precursores polipeptídicos inativos de cadeia longa (múltiplas cópias do peptídeo ou peptídeos distintos são comuns). Síntese e processamento no corpo celular na via secretória. São estocados em vesículas grandes elétron-densas (LDCV). Necessidade de alta frequência de estimulação e aumento geral nos níveis de Ca2+ para liberação. Ativam essencialmente receptores metabotrópicos. Não há reutilização de peptídeos

22 TAC1 Qdo terminar de falar essa parte lembrar de dizer q ainda não é bem compreendidoo q leva ao processamento diferencial de precursores mas q 2 propostas são sugeridas, expressao e diferentes peptidases (falar dos diferentes tipos cuja atividade foi relacionada ao processamento!) e diferenças na glicosilaçao q pode proteger determinados sitios de clivagem.

23 RECEPTORES DE NEUROPEPTÍDEOS
Em geral há mais receptores descritos que neuropeptídeos (mais de um receptor foi caracterizado para o mesmo peptídeo) Diversos peptídeos compartilham os mesmos receptores Isoformas de receptores com diferentes afinidades pelo ligante e/ou acoplamento a diferentes vias de sinalização já foram descritas. Localização de receptores não é restrita a regiões sinápticas

24 Holmgreen & Jensen, 2001.

25 Polipeptídeos Plasticidade Sináptica (efeitos neuromodulatórios):
Neurônios podem liberar NT clássicos e/ou polipeptídicos. Substância P: Principal NT na dor.

26 Polipeptídeos Opióides endógenos:
Importante modulador da dor (compostos tipo-morfina). Beta-endorfina, encefalinas, dinorfina. Neuropeptídeo Y: Neuropeptídeo mais abundante no cérebro Inibe a ação do glutamato no hipocampo. Poderoso estimulador do apetite.

27 Tintura de ÓPIO Sertuner (1803) MORFINA Opióides (Morfeu)
ABUSO DE DROGAS Opióides Extrato do ópio Preparação da tintura de ópio MORFINA CODEÍNA Papaverina, etc Tintura de ópio Tintura de ÓPIO Sertuner (1803) MORFINA (Morfeu)

28 Analgésicos – Receptores Opióides
Morfina Heroína Codeína Fentanil Pentazocina Nalorfina (AP) (+) (-) (+) (+)    Naloxona Naltrexona Goldstein and Naidu . Mol Pharmacol 36: 265–272, 1989.

29 NTs atípicos: Canabinóides endógenos, CO, NO
Endocanabinóides: Ligam-se no mesmo receptor de THC. Atua como analgésico. Funciona como NT retrógrado. CO: Estimula a produção de cGMP. Promove adaptação ao odor em neurônios olfativos.. NO: Também estimula produção de cGMP. Produzido por neurônios entéricos e nervos que geram resposta erétil. Efeitos se dão em função da rápida ativação de sua enzima de síntese (NOS). Têm em comum o fato de sua liberação não ser vesicular nem por transportador.

30 Canabinóides

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32 Integração Sináptica PPS podem ser somados produzindo PA.
Somação Espacial: Várias sinapses convergindo para um mesmo neurônio. Somação Temporal: Ondas sucessivas de liberação de NTs.

33 SOMAÇÃO ESPACIAL E TEMPORAL DE PPS

34 DECAIMENTO ELETROTÔNICO DE CORRENTES SINÁPTICAS E O CONE DE IMPLANTAÇÃO DO AXÔNIO
Kole, HP et al – Nature Neuroscience 11: , 2008 NaV Rho

35 EFEITO DE SINAPSES INIBITÓRIAS

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37 Integração de Sinais

38 SINAPSE QUÍMICA: OUTROS CONCEITOS.

39 1- MODULAÇÃO DA LIBERAÇÃO DE NEUROTRANSMISSORES.
Modulação por receptores pré-sinápticos Outras funções para os transportadores? Liberação dendrítica 2- GABA, UM NEUROTRANSMISSOR CLASSICAMENTE DESCRITO COMO INIBITÓRIO, PODE ATUAR COMO EXCITATÓRIO. 3- MODULAÇÃO DA SINAPSE QUÍMICA POR ASTRÓCITOS.

40 1- MODULAÇÃO DA LIBERAÇÃO DE NEUROTRANSMISSORES:
A) PAPEL DE RECEPTORES IONOTRÓPICOS PRÉ-SINÁPTICOS (modulação por ativação de receptores metabotrópicos e cascatas de sinalização tb já foi intensamente caracterizada) Podem variar no terminal pré-sinaptico: Canais de Ca2+ voltagem-dependentes expressos padrão de distribuição de canais de Na+ voltagem-dependentes RECEPTORES PARA NEUROTRANSMISSORES. Canais de na presentes no terminal pre-sinaptico podem determinar as caracteristicas dos PAs e consequentemente o curso temporal e amplitude do influxo de Ca Engelman & MacDermott, 2004

41 Evidências posteriores:
ação em receptores GABAA (permeáveis a Cl-) na membrana pré-sináptica. (hiperpolarização- bloqueio da liberação de NTs excitatórios por inativar dos canais de Na+ ou anular corrente de Na+). Engelman & MacDermott, 2004.

42 RECEPTORES PRÉ-SINÁPTICOS ANIÔNICOS:
GABAA E GlyR. - canais permeáveis a Cl- - normalmente ação inibitória - hiperpolarização

43 RECEPTORES PRÉ-SINÁPTICOS CATIÔNICOS
Podem modular positiva ou negativamente a liberação de NTs em diversas áreas do SN. RECEPTOR DE CAINATO. Efeito dose-dependente do cainato em neurônios hipocampais Engelman & MacDermott, 2004. Modulação positiva: despolarização mediada por ativação do receptor de cainato leva a aumento da despolarização, promovendo a liberação de NTs. Modulação negativa: bloqueio do PA (inativação de canais de sódio).

44 B) Transportadores pré-sinápticos: mais do que recaptar NTs
Reversão do transportador como mecanismo fisiológico de liberação de neurotransmissores - evidências na retina da liberação de GABA (Calaza et al., 2006). Condutância aniônica de transportadores de glutamato- papel na regulação negativa da liberação deste NT (Veruki et al., 2006; Wersinger et al., 2006)

45 2- GABA, UM NEUROTRANSMISSOR CLASSICAMENTE DESCRITO COMO INIBITÓRIO, PODE ATUAR COMO EXCITATÓRIO.
Caracterização recente desta família de transportadores.

46 KCC2-/- = GABA é Excitatório. Rivera et al, 1999.
KCC2 and NF-L mRNA blots were exposed for 4 h and KCC1 blots for 48 h

47 Sequential Interplay of Nicotinic and GABAergic Signaling Guides
Neuronal Development Zhaoping Liu, Robert A. Neff, Darwin K. Berg* 8 DECEMBER 2006 VOL 314 SCIENCE

48 3- MODULAÇÃO DA SINAPSE QUÍMICA POR ASTRÓCITOS.
Halassa et al., 2006

49 Manutenção da estrutura do SN.
As células da glia são classicamente apresentadas como células suporte no SN. Manutenção da estrutura do SN. Manutenção do ambiente extracelular do SN. Mielinizaçao dos axônios. regulação do fluxo sanguíneo local em resposta a atividade neuronal (Ca2+). Nos últimos 5 anos uma revolução tem ocorrido nesse campo: As células gliais estão envolvidas com controle ativo da comunicação sináptica assim como: sinaptogênese, geração de neurônios e fortalecimento sináptico. As células gliais são críticas no processo regenerativo do SN pois controlam a permissividade do crescimento axonal. Células da glia secretam inúmeros fatores tróficos que controlam a sobrevida, neuritogênese, apoptose e a proliferação de células. Novas Funções para a glia

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51 3- MODULAÇÃO DA SINAPSE QUÍMICA POR ASTRÓCITOS.
RECEPTOR NMDA

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54 REGULAÇÃO DINÂMICA DAS SINAPSES