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BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO RDC Nº 17. BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO - BPF.

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1 BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO RDC Nº 17

2 BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO - BPF

3 OBJETIVOS

4 IMPORTÂNCIA DAS BPF GARANTIR A MÁXIMA QUALIDADE DOS MEDICAMENTOS PRODUZIDOS, SEGURANÇA NO USO E EFICÁCIA TERAPÊUTICA

5 DEFINIÇÕES Contaminação cruzada: contaminação de determinada matéria-prima, produto intermediário, produto a granel ou produto terminado por outra matéria-prima, produto intermediário, produto a granel ou produto terminado, durante o processo de produção.

6 DEFINIÇÕES Data de Validade: data estabelecida nas embalagens de medicamentos (usualmente em rótulos) até a qual se espera que o produto permaneça dentro das especificações, desde que armazenado corretamente. Essa data é estabelecida por lote, somando-se o prazo de validade à data de fabricação;

7 DEFINIÇÕES Data de Reteste: data estabelecida pelo fabricante do insumo, baseada em estudos de estabilidade, após a qual o material deve ser reanalisado para garantir que ainda está adequado para uso imediato, conforme testes indicativos de estabilidade definidos pelo fabricante do insumo e mantidas as condições de armazenamento préestabelecidas. A data de reteste somente é aplicável quando o prazo de validade não foi estabelecido pelo fabricante do insumo;

8 DEFINIÇÕES Embalagem: todas as operações, incluindo o envase e a rotulagem, pelas quais o produto a granel deve passar, a fim de tornar-se produto terminado. Normalmente, o envase de produtos estéreis não é considerado parte do processo de embalagem, visto que esses em sua embalagem primária são considerados produtos a granel;

9 DEFINIÇÕES Fabricação: todas as operações envolvidas no preparo de determinado medicamento, incluindo a aquisição de materiais, produção, controle de qualidade, liberação, estocagem, expedição de produtos terminados e os controles relacionados.

10 DEFINIÇÕES Produção: todas as operações envolvidas no preparo de determinado medicamento, desde o recebimento dos materiais do almoxarifado, passando pelo processamento e embalagem, até a obtenção do produto terminado

11 DEFINIÇÕES Lote: quantidade definida de matéria-prima, material de embalagem ou produto processado em um ou mais processos, cuja característica essencial é a homogeneidade.

12 DEFINIÇÕES Material de Embalagem: qualquer material, incluindo material impresso, empregado na embalagem de um medicamento. Exclui-se dessa definição outra embalagem utilizada para transporte ou expedição. Os materiais de embalagem são classificados como primários ou secundários, de acordo com o grau de contato com o produto;

13 DEFINIÇÕES Procedimento Operacional Padrão (POP): procedimento escrito e autorizado que fornece instruções para a realização de operações não necessariamente específicas a um dado produto ou material, mas de natureza geral (por exemplo, operação, manutenção e limpeza de equipamentos; validação; limpeza de instalações e controle ambiental; amostragem e inspeção). Certos procedimentos podem ser usados para suplementar a documentação mestre de produção de lote de um produto específico;

14 DEFINIÇÕES Produto a Granel: qualquer produto que tenha passado por todas as etapas de produção, sem incluir o processo de embalagem. Os produtos estéreis em sua embalagem primária são considerados produto a granel.

15 DEFINIÇÕES Qualificação: conjunto de ações realizadas para atestar e documentar que quaisquer instalações, sistemas e equipamentos estão propriamente instalados e/ou funcionam corretamente e levam aos resultados esperados. A qualificação é freqüentemente uma parte da validação, mas as etapas individuais de qualificação não constituem, sozinhas, uma validação de processo.

16 DEFINIÇÕES Qualificação de Desempenho (QD): verificação documentada que o equipamento ou sistema apresenta desempenho consistente e reprodutível, de acordo com parâmetros e especificações definidas, por períodos prolongados. Em determinados casos, o termo "validação de processo" também pode ser utilizado.

17 DEFINIÇÕES Qualificação de Instalação (QI): conjunto de operações realizadas para assegurar que as instalações (tais como equipamentos, infra-estrutura, instrumentos de medição, utilidades e áreas de fabricação) utilizadas nos processos produtivos e ou em sistemas computadorizados estão selecionados apropriadamente e corretamente instalados de acordo com as especificações estabelecidas.

18 DEFINIÇÕES Qualificação de Operação (QO): conjunto de operações que estabelece, sob condições especificadas, que o sistema ou subsistema opera conforme previsto, em todas as faixas operacionais consideradas. Todos os equipamentos utilizados na execução dos testes devem ser identificados e calibrados antes de serem usados.

19 DEFINIÇÕES Qualificação de Instalação (QI): conjunto de operações realizadas para assegurar que as instalações (tais como equipamentos, infra-estrutura, instrumentos de medição, utilidades e áreas de fabricação) utilizadas nos processos produtivos e ou em sistemas computadorizados estão selecionados apropriadamente e corretamente instalados de acordo com as especificações estabelecidas

20 DEFINIÇÕES Qualificação de Projeto (QP): evidência documentada que as instalações, sistemas de suporte, utilidades, equipamentos e processos foram desenhados de acordo com os requisitos de BPF.

21 DEFINIÇÕES Reanálise: análise realizada em matéria- prima, previamente analisada e aprovada, para confirmar a manutenção das especificações estabelecidas pelo fabricante, dentro do seu prazo de validade

22 DEFINIÇÕES Reconciliação: comparação entre a quantidade teórica e real nas diferentes etapas de produção de um lote de produto. Recuperação: incorporação total ou parcial de lotes anteriores de qualidade comprovada a outro lote, em uma etapa definida da produção.

23 DEFINIÇÕES Fórmula-mestra/fórmula-padrão: documento ou grupo de documentos que especificam as matérias-primas e os materiais de embalagem com as suas respectivas quantidades, juntamente com a descrição dos procedimentos e precauções necessárias para a produção de determinada quantidade de produto terminado. Além disso, fornece instruções sobre o processamento, inclusive sobre os controles em processo.

24 GERENCIAMENTO DA QUALIDADE Elementos básicos Infra-estrutura apropriada ou sistema da qualidade ¨ envolvendo instalações, procedimentos, processos e recursos organizacionais; Ações sistemáticas necessárias para assegurar com confiança adequada que um produto ou serviço cumpre com os requisitos de qualidade. A totalidade dessas ações é chamada de garantia da qualidade. (ART. 7º)

25 GERENCIAMENTO DA QUALIDADE O sistema de garantia da qualidade deve assegurar: Medicamentos planejados e desenvolvidos corretamente cumprindo as BPF, BPL(Boas Práticas de Laboratório) e BPC(Boas Práticas Clínicas). Responsabilidades gerencias definidas nas descrições dos cargos; Providências para a fabricação, a distribuição e o uso correto de matérias-primas e materiais de embalagem; Operações de produção e controle definidos. (Art. 11)

26 GERENCIAMENTO DA QUALIDADE Continuação... Estocagem, distribuição e manuseio apropriados; Produtos sejam comercializados somente após revisão pelos responsáveis cumprindo os requisitos do registro, requisito de produção e controle de qualidade; Controles sejam realizados,incluindo intermediários, produtos a granel, outros controles em processo, calibrações e validações; Processamento correto do produto terminado e conferido de acordo com os procedimentos.

27 GERENCIAMENTO DA QUALIDADE Continuação... Relato, investigação e registro dos desvios; Avaliação regular da qualidade do produto para verificar a consistência melhoria contínua; Sistema para aprovação e controle de mudanças. Procedimento para auto-inspeção e/ou auditoria da qualidade.

28 GARANTIA DA QUALIDADE (GQ) O fabricante é responsável pela qualidade dos medicamentos: Adequados ao fim a que se destinam cumpram com os requisitos de registro Segurança, eficácia e qualidade Deve haver um sistema de GQ totalmente estruturado e documentado que incorpore as BPF com sua efetividade monitorada. (Art. 12).

29 BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO As BPF determinam que: Processos de fabricação claramente definidos e sistematicamente revisados Atendimento às especificações Qualificações e validações Pessoal qualificado e devidamente treinado Instalações e espaço adequados e identificados Equipamentos, sistemas computadorizados e serviços adequados Materiais, recipientes e rótulos apropriados Procedimentos e instruções aprovados e vigentes

30 BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO Armazenamento e transporte adequados Registro para demonstrar o atendimento aos procedimentos e conformidade, além de permitir rastreabilidade Sistema de recolhimento eficaz Reclamações examinadas e registradas Desvio investigado e documentado Adoção de medidas preventivas e corretivas

31 DOCUMENTAÇÃO Define especificações e procedimentos para todos os materiais e métodos de fabricação e controle. Assegura que todo pessoal saiba o que fazer, quando fazer e como fazer de forma homogênea e evitando erros. Assegura que a pessoa responsável tenha todas as informações para a liberação do lote. Assegura rastreabilidade em caso de investigação. (Art. 197)

32 TIPOS DE DOCUMENTOS Manual da qualidade Plano de validação Procedimentos operacionais Rótulos Contratos Métodos analíticos e especificações Livros de registro Fórmula Mestre e Ordem de Fabricação Revisões periódicas de produtos e sistemas Relatórios de auditoria, desvios, controle de mudanças e reclamações.

33 RECEPÇÃO ÁREAS DE RECEBIMENTOS E EXPEDIÇÃO Art As áreas de recebimento e expedição devem ser separadas e devem proteger os materiais e produtos das variações climáticas. §1º. Na impossibilidade de separação, procedimentos apropriados devem ser adotados para evitar misturas. §2º. As áreas de recebimento devem ser projetadas e equipadas para permitir que os recipientes sejam limpos, se necessário, antes do armazenamento.

34 RECEPÇÃO POP DE RECEBIMENTO E CONFERÊNCIA Art Os registros dos recebimentos devem incluir, no mínimo: I – nome do material descrito na nota de entrega e nos recipientes; II – denominação interna e/ou código do material; III – a data do recebimento; IV – os nomes do fornecedor e fabricante.

35 RECEPÇÃO POP DE RECEBIMENTO E CONFERÊNCIA Art Continuação... V. – o lote ou número de referência do fabricante; VI- a quantidade total e o número de recipientes recebidos; O número atribuído ao lote após o recebimento; VII – qualquer comentário relevante (por exemplo, o estado dos recipientes).

36 RECEPÇÃO INTEGRIDADE E LIMPEZA DOS RECIPIENTES Para cada entrega, os recipientes devem ser verificados no mínimo quanto à integridade da embalagem e do lacre, bem como quanto a correspondência entre o pedido, a nota de entrega e os rótulos dos fornecedores. Todos os materiais recebidos devem ser verificados de forma que seja assegurado que a entrega esteja em conformidade com o pedido.

37 RECEPÇÃO Os recipientes devem ser limpos e rotulados com as informações necessárias. Quando forem utilizados rótulos de identificação interna, esses devem ser anexados aos recipientes de forma que as informações originais sejam mantidas.

38 AMOSTRAGEM DE MP E ME POP DE AMOSTRAGEM/PLANO E RESPONSABILIDADES Deve haver Procedimento Operacional Padrão (POP) para amostragem e ser definida a área responsável e as pessoas designadas pela coleta de amostras. As instruções de amostragem devem incluir: O método e o plano de amostragem; Os equipamentos a serem utilizados; Quaisquer precauções a serem observadas para evitar contaminação do material ou qualquer comprometimento em sua qualidade;

39 AMOSTRAGEM DE MP E ME POP DE AMOSTRAGEM/PLANO E RESPONSABILIDADES Continuação... As quantidades das amostras a serem coletadas; Instruções para qualquer subdivisão necessária da amostra; Tipo de recipiente a ser utilizado no acondicionamento das amostras, rotulagem, bem como se o procedimento de amostragem deve realizado em condições assépticas ou não; Quaisquer precauções a serem observadas, principalmente quanto à amostragem de material estéril ou nocivo;

40 AMOSTRAGEM DE MP E ME POP DE AMOSTRAGEM/PLANO E RESPONSABILIDADES O controle de qualidade é responsável pelas atividades referentes à amostragem, às especificações e aos ensaios, bem como a organização, a documentação e aos procedimentos de liberação que garantam que os ensaios sejam executados e que os materiais e os produtos terminados não sejam aprovados até que a sua qualidade tenha sido julgada satisfatória.

41 AMOSTRAGEM DE MP E ME As exigências básicas para o controle de qualidade são as seguintes:..... Amostras de matérias primas, materiais de embalagem, produtos intermediários, a granel e terminados devem ser coletados por meio de procedimentos aprovados e por pessoal qualificado pelo Controle de Qualidade;

42 AMOSTRAGEM DE MP E ME POP DE AMOSTRAGEM/PLANO E RESPONSABILIDADES O pessoal do controle de qualidade deve ter acesso às áreas de produção para amostragem e investigação. Se uma entrega de material contiver diferentes lotes, cada lote deve ser individualmente amostrado, analisado e liberado.

43 AMOSTRAGEM DE MP E ME ROTULAGEM DAS AMOSTRAS E RECIPIENTES AMOSTRADOS Cada recipiente contendo amostra deve ser identificado e conter as seguintes informações: O nome do material amostrado O número do lote Onúmero do recipiente do qual a amostra foi retirada O número da amostra

44 AMOSTRAGEM DE MP E ME ROTULAGEM DAS AMOSTRAS E RECIPIENTES AMOSTRADOS A assinatura da pessoa responsável pela coleta A data da amostragem A amostragem deve ser realizada de forma a evitar a ocorrência de contaminação ou outros efeitos adversos sobre a qualidade do produto amostrado. Os recipientes amostrados devem ser identificados e cuidadosamente fechados após a amostragem.

45 AMOSTRAGEM DE MP E ME ÁREAS DE AMOSTRAGEM: REGISTROS (LIMPEZA, UTILIZAÇAO) Deve haver uma área específica para amostragem de matérias primas. A amostragem deve ser conduzida de forma a evitar contaminação ou contaminação cruzada. As instalações devem ser limpas e, quando aplicável, desinfetadas de acordo com procedimentos escritos detalhados. Devem ser mantidos registros das limpezas.

46 AMOSTRAGEM DE MP E ME ÁREAS DE AMOSTRAGEM: REGISTROS (LIMPEZA, UTILIZAÇAO) Deve ser mantido registro de todas as ações efetuadas de tal forma que todas as atividades significativas referentes a fabricação de medicamentos possam ser rastreadas.

47 AMOSTRAGEM DE MP E ME Devem ser utilizadas instalações segregadas e dedicadas para a produção de determinados medicamentos, tais como certas preparações biológicas (ex. microorganismos vivos) e os materiais altamente sensibilizantes (ex. penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e demais derivados beta- lactâmicos), de forma a minimizar o risco de danos graves à saúde devido à contaminação cruzada.

48 AMOSTRAGEM DE MP E ME ÁREAS DE AMOSTRAGEM: EQUIPAMENTOS E UTENSÍLIOS (LIMPEZA e GUARDA) Durante a amostragem deve ser tomado o cuidado de evitar contaminações ou misturas do material que está sendo amostrado. Todos os equipamentos utilizados ma amostragem e que entrarem em contato com os materiais devem estar limpos. Alguns materiais particularmente perigosos ou potentes requerem precauções especiais.

49 AMOSTRAGEM DE MP E ME Art Os equipamentos utilizados ma amostragem devem estar limpos e, se necessário, esterilizados e guardados separadamente dos demais equipamentos laboratoriais.

50 RETESTE E REANÁLISE DEFINIÇÕES XVI – data de reteste: data estabelecida pelo fabricante do insumo baseada em estudos de estabilidade, após a qual o material deve ser reanalizado para garantir que ainda está adequado para uso imediato, conforme testes indicativos de estabilidade definidos pelo fabricante do insumo e mantidas as condições de armazenamento pré- estabelecidas. A data de reteste somente é aplicável quando o prazo de validade não foi estabelecido pelo fabricante do insumo. XVIII – reanálise: análise realizada em matéria prima, previamente analisada e aprovada, para confirmar a manutenção das especificações estabelecidas pelo fabricante, dentro do seu prazo de validade.

51 RETESTE E REANÁLISE A execução dos testes de reanálise não é obrigatória. Entretanto, caso a empresa opte por adotar o referido princípio, os critérios e procedimentos devem estar bem definidos. Art As especificações das matérias primas, dos materiais de embalagem primária e dos materiais impressos devem possuir uma descrição, incluindo no mínimo:... §1º: Dependendo da prática adotada pela empresa, podem ser adicionados outros dados às especificações, tais como: V – Período máximo de armazenamento antes que seja realizada nova análise. Art Os documentos com a descrição dos procedimentos de ensaio de controle devem indicar a frequência de execução de ensaios de cada matéria prima, conforme determinado por sua estabilidade.

52 ARMAZENAMENTO TIPOS DE DEPÓSITOS 1. Convencionais Manuais: Os materiais são estocados em estantes. A colocação no local é feita manualmente e os produtos mudam de localização e etiquetagem em função de sua situação (em quarentena ou aprovados). 2. Convencionais informatizados: os materiais são também estocados em estantes e colocados nos locais de forma manual, mas não há mudança de localização nem etiquetagem (exceto no caso de produtos reprovados, recolhidos ou devolvidos), pois a situação de cada um é determinada informaticamente e a identificação se faz por meio de código de barras.

53 ARMAZENAMENTO 3. Automatizados (Robotizados): os produtos são estocados de maneira automática por meio de elevadores que se deslocam por um sistema de trilhos. A colocação e a situação do material são determinadas informaticamente.

54 ARMAZENAMENTO ORGANIZAÇÃO DOS MATERIAIS Art As matérias primas colocadas na área de armazenamento devem estar adequadamente identificadas. §1º. Os rótulos devem conter, pelo menos, as seguintes informações: I – nome da matéria prima e o respectivo código interno de referência; II - nome do fabricante e respectivo número de lote; III – quando aplicável, número do lote atribuído pelo fornecedor e o número do lote dado pela empresa no momento do recebimento.

55 ARMAZENAMENTO ORGANIZAÇÃO DOS MATERIAIS Art Continuação... IV – situação da matéria prima no armazenamento (em quarentena, em análise, aprovado, reprovado, devolvido) V – data de fabricação, data de reteste ou prazo de validade e quando aplicável, a data de reanálise. §2º. É permitida a identificação por sistema eletrônico validado. Neste caso, não é necessário constar no rótulo todas as informações acima descritas.

56 ARMAZENAMENTO ORGANIZAÇÃO DOS MATERIAIS As áreas de armazenamento devem ter capacidade suficiente para possibilitar o estoque ordenado de materiais e produtos: matérias primas, materiais de embalagem, produtos intermediários, a granel e terminados, em sua condição de quarentena, aprovado, reprovado, devolvido ou recolhido, com a separação apropriada. Os produtos em quarentena devem estar em área restrita e separada na área de armazenamento. A área deve ser claramente demarcada e o acesso a mesma somente pode ser efetuado por pessoas autorizadas. Qualquer outro sistema que substitua a quarentena física deve oferecer níveis de segurança equivalentes.

57 ARMAZENAMENTO ORGANIZAÇÃO DOS MATERIAIS O armazenamento de materiais ou produtos devolvidos, reprovados ou recolhidos deve ser efetuado em área identificada e isolada fisicamente. Materiais altamente ativos e radioativos, narcóticos, outros medicamentos perigosos e substâncias que apresentam riscos especiais de abuso, incêndio, ou explosão devem ser armazenados em áreas seguras e protegidas, identificadas e quando apropriado devidamente segregadas, de acordo com a legislação vigente.

58 ARMAZENAMENTO Os materiais de embalagem impressos devem ser armazenados em condições seguras de modo a excluir a possibilidade de acesso não autorizado.

59 PESAGEM E DISPENSAÇÃO ÁREA DE PESAGEM Art As áreas destinadas à pesagem das matérias primas podem estar localizadas no almoxarifado ou na área de produção, devendo ser específicas e projetadas para esse fim, possuindo sistema de exaustão independente e adequado que evite a ocorrência de contaminação cruzada. Art As matérias primas devem ser manuseadas somente por funcionários designados, de acordo com procedimentos escritos. Parágrafo único. As matérias primas devem ser cuidadosamente pesadas ou medidas, em recipientes limpos e corretamente identificados.

60 PESAGEM E DISPENSAÇÃO OPERAÇÃO DE PESAGEM: conferência manual x automatizada Art As matérias primas pesadas ou medidas, assim como, seus respectivos pesos ou volumes, devem ser conferidas por outro funcionário ou sistema automatizado de conferência, devendo ser mantidos os registros. Art As matérias primas pesadas ou medidas para cada lote de produção devem ser mantidas juntas e visivelmente identificadas como tal.

61 PESAGEM E DISPENSAÇÃO ENVIO DE MP E ME À ÁREA DE PRODUÇÃO Art Somente as matérias primas liberadas pelo departamento de controle de qualidade e que estejam dentro do prazo previsto para sua utilização devem ser utilizadas. Art Antes que as matérias primas e os materiais de embalagem sejam liberados para uso, o responsável pelo Controle de Qualidade deve garantir que esses foram testados quanto à conformidade com as especificações.

62 PESAGEM E DISPENSAÇÃO Art Todos os produtos e materiais de embalagem a serem utilizados devem ser verificados no ato da entrega ao departamento de embalagem em relação à quantidade, identidade e conformidade com as instruções de embalagem.

63 PRODUÇÃO Áreas de Produção Art Devem ser utilizadas instalações segregadas e dedicadas para a produção de determinados medicamentos, tais como certas preparações biológicas (ex. Microorganismos vivos) e os materiais altamente sensibilizantes (ex. penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e demais derivados beta- lactâmicos), de forma a minimizar o risco de danos graves à saúde devido à contaminação cruzada.

64 PRODUÇÃO Quando forem produzidos medicamentos altamente ativos ou altamente sensibilizantes devem ser utilizados sistemas adequados de tratamento do ar na exaustão. As instalações físicas devem estar dispostas, segundo o fluxo operacional contínuo, de forma a permitir que a produção corresponda à seqüência das operações de produção e aos níveis exigidos de limpeza.

65 PRODUÇÃO As áreas de produção, incluindo as de armazenamento de materiais em processo, devem permitir o posicionamento lógico e ordenado dos equipamentos e dos materiais, de forma a minimizar o risco de mistura entre diferentes medicamentos ou seus componentes, evitar a ocorrência de contaminação cruzada e diminuir o risco de omissão ou aplicação errônea de qualquer etapa de fabricação ou controle.

66 PRODUÇÃO Art Nas áreas onde as matérias-primas, os materiais de embalagem primários, os produtos intermediários ou a granel estiverem expostos ao ambiente, as superfícies interiores (paredes, piso e teto) devem ser revestidas de material liso, impermeável, lavável e resistente, livres de juntas e rachaduras, de fácil limpeza, que permita a desinfecção e não libere partículas.

67 PRODUÇÃO As tubulações, luminárias, pontos de ventilação e outras instalações devem ser projetadas e instaladas de modo a facilitar a limpeza. O acesso para manutenção deve estar localizado externamente às áreas de produção. Os ralos devem ser de tamanho adequado, instalados de forma a evitar os refluxos de líquidos ou gases e mantidos fechados quando não estiverem em uso.

68 PRODUÇÃO Deve ser evitada a instalação de canaletas abertas; se necessárias, essas devem ser rasas para facilitar a limpeza e a desinfecção. As áreas de produção devem possuir sistema de tratamento de ar adequado aos produtos manipulados, às operações realizadas e ao ambiente externo.

69 PRODUÇÃO O sistema de tratamento deve incluir filtração de ar adequada para evitar contaminação e contaminação cruzada, controle de temperatura e, quando necessário, de umidade e de diferenciais de pressão. As áreas de produção devem ser regularmente monitoradas a fim de assegurar o cumprimento das especificações.

70 PRODUÇÃO As áreas limpas devem ter: Um sistema de ventilação que insufle ar filtrado e que mantenha uma pressão positiva das áreas em relação às zonas circundantes. Ventilação eficiente e adequada às condições exigidas. pressão diferencial de aproximadamente pascais (salas adjacentes de diferentes graus).

71 MUITO OBRIGADO! K erginaldo Bezerra Cavalcante

72 VALIDAÇÃO DE PROCESSOS Ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operação ou sistema realmente conduz aos resultados esperados. (ANVISA, RDC 17/10– BPF)

73 Por que Validar? Manter o processo sob controle; Avaliar pontos críticos de controle; Maior racionalização das atividades; Sugerir alterações em etapas do processo; Diminuir os riscos de desvios da qualidade; Diminuição de custos com reprocessos e reprovações; Obter informações sobre a performance de cada setor envolvido;

74 VALIDAÇÃO DE PROCESSOS Vantagens Redução de perdas no processo; Menor incidência de desvios; Maior racionalização das atividades desenvolvidas; Redução dos níveis de estoques de segurança; Criação de bases sólidas para o desenvolvimento de programas de treinamento.

75 Tipos de Validação Validação Prospectiva Validação Concorrente Validação Retrospectiva Revalidação

76 Validação de Processo (VP) Evidência documentada que atesta com um alto grau de segurança que um processo específico produzirá um produto de forma consistente, que cumpra com as especificações pré-definidas e características de qualidade.

77 Validação Prospectiva validação realizada durante o estágio de desenvolvimento do produto, com base em uma análise de risco do processo produtivo, o qual é detalhado em passos individuais; estes por sua vez, são avaliados com base em experiências para determinar se podem ocasionar situações críticas. (ANVISA, RDC 17/10 – BPF)

78 Validação Retrospectiva Envolve a avaliação da experiência passada de produção, sob a condição de que a composicão, procedimentos e equipamentos permanecem inalterados. (ANVISA, RDC 17/10 – BPF)

79 Validação Concorrente Validação realizada durante a rotina de produção de produtos destinados a venda. Baseia-se na geração de informações durante a produção de rotina; Os lotes de produção industrial são monitorados de forma mais abrangente possível e só podem ser liberados para a venda caso atenda aos critérios de validação; O número de lotes irá depender da complexidade do processo e/ou tipo de mudança, sendo exigido no mínimo 3 lotes consecutivos bem sucedidos; (ANVISA, RDC 17/10 – BPF)

80 Validação de Sistema Computadorizado Evidência documentada que atesta com um alto grau de segurança que uma análise de sistema computadorizado, controles e registros são realizados corretamente e que o processamento dos dados cumpre com especificações pré-determinadas. (ANVISA, RDC 17/10 – BPF)

81 VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Evidência documentada que demonstre que os procedimentos de limpeza removem resíduos a níveis pré-determinados de aceitação, levando em consideração fatores tais como tamanho do lote, dosagem, dados toxicológicos, solubilidade e área de contato do equipamento com o produto. (ANVISA, RDC 17/10 – BPF)

82 VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Busca contemplar a validação de todos os processo de limpeza utilizados dentro da planta produtiva não só para as áreas de produção como também para todos os equipamentos e utensílios utilizados. Serão sujeitos a validação os processo de limpeza empregado, não só para os equipamentos de produção (granuladores, compressoras, reatores e etc...), como para as linhas de produção (blistadeiras, linhas de embalagem e similares), containers de matérias-primas e equipamentos de laboratório. Normalmente, o grau de atenção dispensado, assim como, o rigor nos critérios de aceitação serão proporcionais ao impacto do equipamento ou sistema em questão na qualidade final do produto.

83 VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Critérios de aceitação Os critérios de aceitação para a validação de limpeza são os padrões e especificações com os quais o procedimento de limpeza deve ser confrontado para demonstrar a eficácia de remoção de princípios ativos, excipientes ou detergentes do equipamento ou área, garantindo ainda que a presença de microrganismos se encontre abaixo dos limites pré fixados.

84 VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Os critérios/limites de aceitação serão determinados com base nos seguintes pontos: Tipo de produção: Estéril, sólido, cosmético etc.... Tipo de limpeza: Manual ou automática Natureza do produto: Potência, toxicidade, solubilidade, alergenicidade.

85 VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Exemplo: DIAZEPAM x CITRATO DE SILDENAFIL O FDA requer que todos os dados referentes a a validação dos processos de limpeza utilizados sejam capazes de demonstrar que houve a remoção total de todos os resíduos ou impurezas presentes até um nível aceitável. Este critério de aceitação deve ser determinado pela empresa em função das características de cada produto e de cada linha de produção. Estes procedimentos devem ser conduzidos de forma tal que se considere o equipamento em questão, o tipo de produto nele processado e a possíveis interações deste com os agentes de limpeza.

86 VALIDAÇÃO DE LIMPEZA os critérios de limpeza serão notavelmente diferentes quando se trata da preparação de um shampoo em um reator de aço inox comparando-se a uma enchedeira de ampolas para injetáveis. O Federal register em seu CFR preconiza: Equpment cleaning and maitenance: A planta produtiva e os equipamentos de produção deverão ser limpos, mantidos e sanitizados com periodicidade adequada com a finalidade de prevenir avarias ou contaminações que possam alterar a segurança, identidade, título, qualidade ou pureza de um produto farmacêutico, fazendo com que este não atenda requisitos oficiais e de estabilidade.

87 PROGRAMA DE VALIDAÇÃO Ao se iniciar o programa de validação de limpeza, deve ser confeccionado um documento escrito que enumere todos os aspectos a serem abordados. Este é conhecido como Written cleaning program.

88 PROGRAMA DE VALIDAÇÃO Neste deve constar: Protocolo de validação Plano de validação Responsabilidades Documentação correlata Detalhamento sobre os processos, equipamentos e materiais utilizados Métodos analíticos e sua validação Desvios em relação aos outros lotes precedentes Programas de treinamento Proteção dos equipamentos limpos Explicação racional dos limites de aceitação Inspeção dos equipamentos limpos antes da validação Prazo máximo de limpeza e etiquetagem Registro e conservação dos documentos produzidos

89 PROGRAMA DE VALIDAÇÃO O programa de validação deve ser adaptado ao tipo de equipamento e de produto em questão, existindo diferentes cenários a serem confrontados; Produtos biotecnológicos Fármacos Formas farmacêuticas finais Deve ser validado ainda, o tempo limite entre a conclusão do processo e o início da limpeza. Devem haver métodos específicos de análise para se adequar ao processo de validação, devendo ser comprovada a sensibilidade dos mesmos. Técnicas de amostragem específicas devem ser desenvolvidos para cada caso específico.

90 PROGRAMA DE VALIDAÇÃO A nível químico devemos analisar: -Resíduos de princípio ativo -Resíduos de excipientes -Produtos de degradação -Resíduos de detergente e ou sanitizantes A nível microbiológico devemos analisar: -Água -D value -Curva de descontaminação

91 PLANO MESTRE DE VALIDAÇÃO (PMV) Diagrama do fluxo de produção Equipamentos a serem limpos Análise crítica do processo de limpeza Procedimento analítico utilizado e técnica de amostragem Formato do protocolo de validação de limpeza Recursos envolvidos e qualificação do pessoal Definição de critérios a serem aplicados para novos produtos Protocolos de suporte ( recovery factor; níveis microbiológicos e resíduos de detergente).

92 PROGRAMA DE VALIDAÇÃO Recovery factor: Parâmetro utilizado para se avaliar a eficiência do processo de amostragem; o cálculo do fator de recuperação deve ser realizado nos seguintes aspectos; -Parte do equipamento a testar -Tipo de material -Técnica de recuperação do resíduo Ainda deve ser ressaltado: O produto deverá ser recuperado com as mesmas técnicas de amostragem para o caso real, sendo o equipamento sujo com o mesmo produto nas condições mais próximas o possível daquelas tidas como reais.

93 PROGRAMA DE VALIDAÇÃO Esta determinação deverá ser feita em triplicata, devendo o mesmo ser superior a 60% da quantidade teórica para que se considere a técnica como adequada. Todos os procedimentos operacionais devem ser seguidos conforme a realidade de produção.

94 PROGRAMA DE VALIDAÇÃO Critérios de aceitação Os critérios de aceitação para a validação de limpeza são os padrões e especificações com os quais o procedimento de limpeza deve ser confrontado para demonstrar a eficácia de remoção de princípios ativos, excipientes ou detergentes do equipamento ou área, garantindo ainda que a presença de microrganismos se encontre abaixo dos limites pré fixados. Estes critérios/limites de aceitação serão determinados com base nos seguintes pontos:

95 VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Antes de se buscar verificar o atendimento dos limites de aceitação, o procedimento de limpeza deve observar: Nenhum resíduo deve ser detectado visualmente após a limpeza; A quantidade limite da substância deve ser detectável pelo método analítico proposto; Após sua finalização o método de limpeza deve garantir a completa remoção do agente de limpeza não mais de 0,1% da dose normal terapêutica do produto fabricado poderá estar presente na dose máxima terapêutica do produto processado posteriormente após a limpeza.

96 VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Caso se considere o uso do produto e sua via de administração teremos: Produtos de uso tópico: 0,1 - 0,01% Produtos de uso oral: 0,01-0,001% Produtos estéreis: 0,001- 0,0001% Nestes limites devemos considerar ainda, o volume do lote fabricado, anterior e posteriormente assim como a área do equipamento utilizado.

97 PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO Quando se considera a toxidade do produto, podemos ter como limite de aceitação a chamada NOEL ( non observable effective level) que é calculada dividindo-se a dose ativa mais baixa do fármaco em questão por um fator de segurança, em geral 40, de acordo com o tamanho do lote.

98 PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO Quando se considera a toxidade do produto, podemos ter como limite de aceitação a chamada NOEL ( non observable effective level) que é calculada dividindo-se a dose ativa mais baixa do fármaco em questão por um fator de segurança, em geral 40, de acordo com o tamanho do lote.

99 PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO Descrição do objetivo do trabalho Responsabilidades Descrição do produto Matriz Solubilidade em água Dados toxicolígicos e DL 50 Dose terapêutica mínima Posologia diária Desenvolvimento do critério de aceitação Descrição do processo de fabricação evidenciando-se os pontos críticos.

100 VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Descrição dos equipamentos contendo suas geometrias e superfície total Equipamento superfície de contato total (cm2) Material Local de limpeza NOP; Misturador aço inox 316 sala de lavagem Peneirador mecânico rede de teflon com suporte em aço inox sala de lavagem 04-12; Granulador Diosna aço inox in place Bomba dosador 650 aço inox setup room

101 VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Determinar critérios de aceitação Best case Worst case – qual ativo deve ser monitorado; em geral o mais tóxico, menos solúvel em água e ativo na menor dosagem redução a 10 ppm Tipo de amostragem Placebo Swab Imersão Método de análise utilizado e sua validação Avaliação dos resultados e indicação das ações eventualmente necessárias Conclusões e aprovação final do protocolo

102 PROGRAMA DE VALIDAÇÃO Observações gerais: Produtos que se degradam facilmente tendo seus produtos de degradação a capacidade de catalisar o processo, devem receber atenção especial. Exemplo: Nifedipina - degrada com a luz UV (nitro derivados) e com a luz solar (nitroso derivados). Se a limpeza não for eficiente depois do terceiro lote haverão problemas. Deve ser previsto no processo validado a periodicidade para um processo de sanitizacão total.


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