Unidade de Neonatologia-HRAS/HMIB/SES/DF

Apresentação em tema: "Unidade de Neonatologia-HRAS/HMIB/SES/DF"— Transcrição da apresentação:

1 www.paulomargotto.com.br Brasília, 29/5/2015
Unidade de Neonatologia-HRAS/HMIB/SES/DF Ensaio piloto randomizado de hidrocortisona nos recém-nascidos pré- termos extremos dependentes do ventilador: efeitos nos volumes cerebrais regionais Pilot Randomized Trial of Hydrocortisone in Ventilator-Dependent Extremely Preterm Infants: Effects on regional Brain Volumes Nehal A. Parikh, Kathleen A. Kennedy, Robert E. Lasky, Georgia E. McDavid and Jon E. Tyson Brasília, 29/5/2015 Internato Pediatria - Faculdade de Medicina da Universidade Católica de Brasília Apresentação:Gabriela Santos da Silva e Karen Monsores Mendes Coordenação Paulo R. Margotto

2 Displasia broncopulmonar e dexametasona
Displasia broncopulmonar (DBP),uma doença inflamatória de atraso do desenvolvimento pulmonar no recém-nascido (RN) com extremo baixo peso (≤ 1000g) é fortemente associada a um comprometimento do desenvolvimento neurológico1,2. O uso pós-natal de dexametasona, especialmente se precoce, reduz significativamente o risco de DBP, mas também aumenta o risco de comprometimento do desenvolvimento neurológico3, o que parece ser dependente da dose e da linha de base do risco da DBP4,5.

3 Displasia broncopulmonar e dexametasona
Meta-regressão de todos os ensaios de corticosteróides avaliando morte e paralisia cerebral, relatou prognóstico inversamente proporcional ao risco5: -risco de DBP < 35%, o tratamento com corticosteróides aumentou o risco de morte ou paralisia cerebral, -risco de DBP ≥ 65%, reduziu risco de morte ou paralisia cerebral mesmo doses moderadas de dexametasona em bebês de alto risco foi associada com déficits regionais do volume cerebral em estudo observacional6.7. Não está claro se isso reflete a toxicidade da dexametasona ou riscos da doença pulmonar subjacente.

4 HIDROCORTISONA < toxicidade para o SNC devido a ligação adicionalmente a receptores mineralocorticóides. não tem conservantes sulfitos e é idêntica ao cortisol endógeno8.9. Baixas doses (11,5-13,5 mg / kg cumulativo), dadas logo após o nascimento podem aumentar o risco de perfurações intestinais quando usado concomitantemente com indometacina e com benefícios pulmonares limitados10,11.

5 Objetivo: Testar a hipótese de que prematuros de baixo peso ao nascer(≤1000g) e dependentes de ventilação mecânica, se tratados com 7 dias de hidrocortisona teriam maiores volumes  de tecido cerebral totais do que tratados com placebo.

6 MÉTODOS Inclusão: Neonatos⃰⃰ do Hospital Hermman de extremo baixo peso (≤1000g), dias, dependentes de ventilação mecânica e índice respiratório⃰ ⃰ ≥ 2.0 e estável OU ≥ 3.0 quando melhora foi notada nas 24h anteriores. * Estas crianças estão em 75% ou mais risco de DBP ou morte com base em dados locais e os resultados de um estudo multicêntrico12. ⃰ ⃰ ESacore do Risco respiratório = pressão média das vias aéreas X Fração inspirada de O2.

7 MÉTODOS Exclusão: < 23 semanas ao nascer
Se previamente tratados com corticóides Se recebendo indometacina ou propensos a receber dentro de 7 dias Se sinais de sepse ou enterocolite necrosante Se anomalia congênita cardiopulmonar ou SNC

8 MÉTODOS A randomização foi estratificada pelo peso ao nascer:≤ a 750 g ou  g e índice respiratório: ou> 4.0. Um indivíduo não envolvido com o estudo gerou a sequência de alocação aleatória, cujo acesso foi limitado a 2 estudantes de Farmácia. Após 50% de inscrição um monitor de estudo independente revisou os dados. Apenas o monitor e os 2 estudantes tinham conhecimento do trabalho de grupo até a análise.

9 MÉTODOS Após elegibilidade e consentimento dos pais, os RN receberam, entre dias: succinato sódico de hidrocortisona 12/12h sendo: 3mg/kg nos primeiro 4 dias , 2 mg/kg por 2 dias e 1mg/kg por 1 dia = total 17mg/kg durante 7 dias e um volume aparentemente idêntico de solução salina durante o mesmo período. Via intravenosa preferencial, se fracassada, via oral de mesma aparência (droga e placebo) Descontinuação se: perfuração intestinal, início de indometacina ou hipertensão arterial sistêmica (pressão arterial sistêmica 3 DP para a idade pós-concepção) ≥ 24h

10 MÉTODOS Para minimizar o uso posterior indiscriminado de corticosteróides pós-natal foi definido um subgrupo de alto risco o (escore do índice respiratória > 10 após 28 dias de vida) e uma dose aceitável de dexametasona (0,89 mg / kg dose cumulativa mais de 10 dias) onde os benefícios parecem superar os danos.

11 MÉTODOS RESULTADO PRIMÁRIO
Volume tecidual cerebral (medido pela RNM com 38 semanas de idade pós-concepção) RESULTADO SECUNDÁRIO Sobrevivência sem severa DBP, dias em suporte por pressão positiva (via ventilação mecânica ou CPAP) e dias com O2 suplementar antes de 36 semanas de idade pós- concepção Definição de severa DBP tratamento com oxigênio aos 28 dias mais necessidade de ≥30% de oxigênio e/ou pressão positiva com 36 semanas de idade gestacional pós-concepção1.

12 MÉTODOS Resumidamente, a imagem da ressonância magnética (RNM) foi efetuada num 1,5 Tesla GELX digitalizador, após alimentação, durante o sono natural sempre que possível (90% não sedado) com 38 semanas de idade pós-concepção Densidade de prótons axiais / Scans foram usadas ponderadas em T2 para volumetria com tempo de eco 15/175 ms; tempo de repetição ms; campo de visão de 18 x18 centímetros; matriz de 512 x 512; Dimensões voxels: 0,36 de altura x 0,36 de largura x 1,98 mm de profundidade.

13 MÉTODOS Tecidos cerebrais foram segmentados com alta precisão e automaticamente usando-se software desenvolvido especificamente para cérebros de recém nascidos pré- termo. Análise foi utilizada para segmentação manual de todas estruturas por um único avaliador cego, usando marcos bem conhecidos e definidos. Os segmentos distinguem-se pela localização espacial, forma e intensidade da imagem. Intra e inter-avaliadores bem como confiabilidade da medição eram também altas (intervalo: 0,942-0,998)

14 ANÁLISES ESTATÍSTICAS
Assumindo um erro alfa de 0,05, o cálculo da amostra para esse estudo com base em uma mortalidade de até 25% ( volume total tecido cerebral de cm3 para neonatos com DBP) com poder de 80%, foram necessários 32 RN para realização do estudo, e portanto, detectar 43 cm3 de melhoria absoluta do resultado primário. Esta diferença equivale a um crescimento de 2 semanas no tamanho do cérebro Esse tamanho de amostra também fornece potência de 80% para detectar uma diferença de 11 dias pressão com pressão positiva. Assuming an alpha error of 0.05, a 25% mortality, and total brain tissue volume of cm3 for infants with BPD, 32 infants per group provided 80% power to detect a 43 cm3 absolute improvement in the primary outcome. This difference equates to a 2-week growth in brain size.15 This sample size also provides 80% power to detect a difference of 11 days on positive pressure support or larger. An intention-to-treat analysis was performed.

15 ANÁLISES ESTATÍSTICAS
A análise preliminar do volume total do tecido cerebral foi realizada por meio de regressão linear múltipla controlando para a idade gestacional pós- concepção na RNM. As distribuições das variáveis ​​de confusão potencialmente importantes no início do estudo foram comparadas nos dois grupos utilizando testes paramétricos e não paramétricos para dados contínuos e categóricos, conforme apropriado.

16 ANÁLISES ESTATÍSTICAS
Pequenas diferenças entre os grupos que foram encontradas em três variáveis ​​iniciais foram ajustadas por meio de regressão múltipla. Diagnósticos de regressão foram realizados para verificar os pressupostos de testes de regressão. Hipóteses secundárias foram avaliadas através de t test ou testes de ordem de classificação para as variáveis ​​dependentes contínuas e testes Qui-quadrado ou teste exato de Fisher para os resultados categóricos. Regressão Tobit censurada foi utilizada para comparar os dias em pressão positiva na ventilação (e oxigênio suplementar) entre os grupos. Censored regression Tobit model was used to compare the days on positive pressure ventilation (and supplemental oxygen) between groups

17 ANÁLISES ESTATÍSTICAS
Para evitar viés de mortes diferenciais entre os grupos na avaliação dos resultados do volume cerebral, atribuiu-se a pior resultado para aqueles que morreram antes da ressonância magnética. Se a hidrocortisona não afetasse a mortalidade, o estudo planejava excluir as crianças a partir da análise do volume primário e secundário do cérebro. Não foi realizado nenhum ajuste para comparações múltiplas. Valores de dois lados P inferiores a 0,05 foram considerados para indicar o significado estatístico. To avoid bias from differential deaths between groups in evaluating brain volume outcomes, we planned to assign the worst outcome (eg, lowest brain tissue volume) to those who died before discharge MRI and retain all subjects in the analyses. Otherwise, if hydrocortisone did not affect mortality, we planned to exclude such infants from primary and secondary brain volume analyses. No adjustment for multiple comparisons was performed. Two-sided P values of less than .05 were considered to indicate statistical significance. All analyses were performed using Stata 11.0 (StataCorp, College Station, Texas).

18 RESULTADOS 64 RN pré-termo, de muito baixo peso (≤1000g) foram incluídos no estudo entre 11/10/2005 e 08/09/2008 Estes bebês eram extremamente imaturos e com alto risco para o desenvolvimento de DBP! (Figura ) 8 óbitos, 3 transferidos, 1 imagem inadequada 8 óbitos, 1 desistência 31: hidrocortisona (23 analisados) 33: placebo (21 analisados)

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20 RESULTADOS Mediana do peso de nascimento: 665g
Mediana da IG: 25 semanas completas Mediana índice respiratório (pressão vias aéreas x FiO2): 4,2 (3,1 a 5,7) (Tabela I) Mediana de início da hidrocortisona:16 dias

21 RESULTADOS Todos os pacientes receberam a dose pré-determinada de hidrocortisona ou solução salina (placebo). Não houve necessidade de reduzir doses devido a efeitos tóxicos. Nenhum dos participantes recebeu indometacina nos 7 dias do estudo. 6 do grupo da hidrocortisona e 7 do placebo receberam corticoesteróides após completarem o estudo.

22 RESULTADOS A RNM e a medida dos volumes cerebrais foi feita com uma média de 38,9 semanas de idade pós- concepção para o grupo da hidrocortisona e 40,2 semanas para o grupo placebo. A média do volume total (ajustada para a idade gestacional pós-concepção) no grupo da hidrocortisona foi de 277,8 cm³ e no grupo placebo 271,5 cm³ (sem diferenças)-Tabela II Os volumes regionais também foram comparáveis nos 2 grupos (Tabela II).

23 RESULTADOS

24 RESULTADOS Hemorragia intraventricular ou parenquimatosa nos primeiros 28 dias de vida (identificadas pela ultrassonografia) ocorreu em 29% do grupo da hidrocortisona e 39,4% do grupo placebo. Lesões da substância branca (cistos porencefálicos, leucomalácia, ventriculomegalia, hemorragias) identificadas próximo a 36 semanas de idade pós- concepção foram observadas em 16,1% do grupo da hidrocortisona e 30,3% do grupo placebo.

25 RESULTADOS Não houve diferenças significativas em relação à evolução do quadro respiratório nos 2 grupos (ausência de DBP severa, dias sob pressão positiva e dias com O2 suplementar) com 36 semanas de idade pós-concepção), tanto na análise na análise não ajustada como na ajustada (Tabela III). 1 no grupo placebo e 2 no grupo da hidrocortisona foram extubados durante ou dentro de 1 dia após completar 0 curso de 7 dias de tratamento Medidas antropométricas também não apresentaram diferenças significativas entre os grupos com 36 semanas de idade pós- concepção (Tabela IV). Não foram observados aumentos na incidência de efeitos adversos atribuíveis à hidrocortisona (perfuração intestinal, enterocolite necrosante, sepse, hiperglicemia ou hipertensão arterial)

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27 DISCUSSÃO Neste ensaio piloto controlado com placebo, não se observaram efeitos benéficos ou maléficos significativos com o uso da hidrocortisona em doses baixas (17mg/kg de dose acumulada em 7 dias) no grupo estudado. Após a primeira semana de vida Para otimizar a relação risco benefício5 foram feitas doses 25 a 50% maiores que em estudos anteriores e este foi restrito à RN de maior risco e após 1 semana de vida16-19.

28 DISCUSSÃO No entanto, uma dose cumulativa de 17mg/kg de hidrocortisona sistêmica durante os 7 dias não teve efeito na morbidade respiratória pré-alta ou nos volume cerebrais regionais. 3 ensaios pequenos16,18,19 e 1 estudo observacional20 mostraram benefícios da hidrocortisona sobre a função pulmonar. Entretanto, 2 ensaios maiores17,21 e 1 meta-análise recente1 de todas os ensaios com hidrocortisona não demonstraram maiores taxas de extubação ou melhora na sobrevivência sem DBP. O envolvimento de uma população de bebês com menos risco para DBP e uma dose menor de hidrocortisona (≤13,5 mg/kg cumulativo) podem ter contribuído para a falta de eficácia.

29 DISCUSSÃO Um risco 2x maior para perfuração intestinal espontânea após o uso precoce de hidrocortisona foi observado por uma meta-análise recente, primariamente relacionado ao uso de indometacina10, Melhora na função pulmonar antes da alta foi reportado em 1 estudo observacional após doses maiores de hidrocortisona (72,5mg/kg cumulativo)20 , com ausência efeitos neurológicos adversos estrutural e funcional em grandes grupos de crianças tratadas com hidrocortisona de forma não randomizada. No entanto, a segurança e eficácia desta abordagem não foram validadas por outros estudos randomizados.

30 DISCUSSÃO Um estudo observacional recente reportou déficit de volume cerebelar com doses baixas de hidrocortisona (dose cumulativa <14mg/kg) 26. O estudo presente não presenciou tais alterações. O estudo presente é a única evidência atual dos efeitos de corticoesteróides no tecido cerebral e volumes regionais em RN pré-termo de alto risco estudados de forma randomizada.

31 DISCUSSÃO Os dados deste ensaio são compatíveis com 2 outros ensaios randomizados sobre os efeitos da hidrocortisona, que não detectou déficits no desenvolvimento neurológico em crianças com idade corrigida de 18 a 22 meses. O maior estudo reportou, inclusive, uma menor frequência de atraso no desenvolvimento em análise secundária. O presente resultado dos autores é consistente com 2 ensaios randomizados de hidrocortisona que não observaram qualquer efeito adverso no neurodesenvolvimento na idade de meses27,28 e numa análise secundária, o maior estudo relatou menor frequência de atrasos cognitivos após o tratamento com hidrocortisona27.

32 DISCUSSÃO Dois estudos com doses baixas de dexametasona (0,89mg/kg - dose cumulativa) reportaram redução aguda na necessidade de suporte ventilatório, porém não demonstraram efeitos na sobrevivência sem DBP ou no desenvolvimento neurológico em relação ao placebo na idade de semanas13,29,30. Não se pode ter certeza da segurança desta abordagem, tanta a baixa dose de dexametasona como hidrocortisona, pois poucas crianças submetidas a ela foram avaliadas em idade escolar de forma randomizada.

33 DISCUSSÃO Apesar da falta de evidências claras sobre a eficácia da hidrocortisona, e da sabida toxicidade neurológica da dexametasona, o uso de hidrocortisona no período neonatal vem aumentando31. 1,1% em ,5% em 2006 O uso de dexametasona vem diminuindo, mas mantém- se em torno de 6,8%

34 DISCUSSÃO No entanto, o presente estudo não corrobora o uso de doses baixas de hidrocortisona em RN de alto risco como prevenção da DBP. Um ponto forte e inovador do estudo foi a avaliação do efeito da hidrocortisona no volume total e nos volumes regionais cerebrais. O objetivo primário (volume total) foi medido com acurácia e de forma objetiva por um programa automatizado para minimizar erros. A medida dos volumes pode fornecer uma avaliação mais objetiva e sensível do que os exames de imagem.

35 DISCUSSÃO Outro ponto forte do estudo foi ter usado um score de risco respiratório (“respiratory index score”) para escolher os RN de maior risco. O estudo teve poder para mostrar diferença no volume tecidual cerebral total, equivalente a 2 semanas ou mais de crescimento cerebral15. Limitações do estudo: Não avalia diferenças na mortalidade, incidência de DBP ou futuros déficits no desenvolvimento neurológico Embora os resultados sugiram uma baixa eficácia da hidrocortisona em doses baixas na prevenção de DBP e déficit neurológico, apenas estudos com adequado poder para a avaliação destas variáveis podem validar essas observações.

36 DISCUSSÃO Os volumes encontrados neste estudo foram menores que o esperado (com base em um trabalho de Hüppi et al15). No entanto, o estudo de Hüppi et al15 consistia em bebês saudáveis, AIG, mais maduros, em contraste com os RN imaturos, mais graves e pequenos para a idade gestacional no presente estudo presente (o que pode explicar os volumes diminuídos). O esquema de hidrocortisona utilizado pode não ter sido o suficiente para que os efeitos fossem observados. Foi feito o equivalente a 1/2 - 2/3 da dose utilizada nos estudos com doses baixas de dexametasona13,29 e 1/5 da dose utilizada em ensaios que reduziram a incidência de DBP3.

37 DISCUSSÃO Em conclusão:
O uso de hidrocortisona sistêmica em baixas doses, em RN de alto risco para doença pulmonar após 1 semana de idade, não teve efeito significativo nos volumes cerebrais regionais ou na evolução da doença pulmonar antes da alta da UTI neonatal. Estes achados são consistentes com estudos prévios e tem implicações sobre o planejamento e execução de futuros estudos semelhantes, especialmente no que diz respeito à população selecionada e esquema de hidrocortisona a ser utilizado.

38 ABSTRACT

39 Resumindo... Objetivo: Testar a hipótese de que prematuros de baixo peso ao nascer(≤1000g) e dependentes de ventilação mecânica, se tratados com 7 dias de hidrocortisona teriam maiores volumes  de tecido cerebral totais do que tratados com placebo.

40 38 semanas de idade pós-concepção
Desenho do estudo: Amostra de 64 recém-nascidos com dias, ( peso ≤ 1000g ) e com um índice respiratório ≤ 2.0 e dependentes de ventilação; Hidrocortisona sistêmica X placebo salino. O desfecho primário foi o volume total do tecido cerebral: RNM com 38 semanas da DUM; Regiões de tecidos cerebrais foram segmentadas e quantificadas automaticamente com um alto grau de precisão.  Peso nascimento ≤ 1000g ≥ 2, 0 38 semanas de idade pós-concepção ≥maior ou igu

41 Resultados: 31 tratados com hidrocortisona e 33 com placebo. 8 crianças morreram em cada braço. Volume total do tecido cerebral não ajustado (média e desvio padrão) : Hidrocortisona (N = 23) cm3 ±40,3 cm3 Placebo  (N = 21) ,8 cm3 ±59,1 cm3 (Diferença média ajustada: 6,35 cm3 (95% CI: (20.8, 32.5); P = .64). 3 dos tratados com hidrocortisona e 5 dos tratados com placebo sobreviveram sem displasia bronco pulmonar grave; (Risco relativo: 0,62; CI 95% 0.62, 95% CI: 0.13, 2.66; P = .49) Não foram observadas diferenças significativas nos desfechos secundários pré-especificadas de volumes estruturais regionais ou dias de suporte respiratório. Não foram observados efeitos adversos da hidrocortisona.

42 Conclusão Baixas doses de hidrocortisona em bebês de extremo baixo peso que são dependentes de ventilação mecânica , depois de uma semana de idade não tiveram qualquer efeito perceptível sobre volumes cerebrais regionais ou resultados pulmonares antes da alta da UTI neonatal.

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46 Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto. Consultem também
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto. Consultem também! Aqui e Agora! Uso de corticosteróides na displasia broncopulmonar Autor(es): Paulo R. Margotto       Os corticosteróides constituem uma das mais potentes classes de drogas usadas na medicina perinatal e constituem uma das mais controversas medicações nas Unidades de Cuidados Intensivos Neonatais. Os neonatologistas gostam de resultados e os corticosteróides têm imediatos efeitos fisiológicos na função pulmonar do RN, pré-termo que é clinicamente aparente (até os pais notam). Na corticoterapia pós-natal no RN pré-termo com doença pulmonar progressiva, termos as seguintes perguntas: Em que momento o esteróide deveria ser uma opção viável de tratamento? Qual corticosteróide deveria ser usado? 2) Qual seria a dose a ser administrada? 3) Qual a duração da terapia? Os efeitos adversos podem ocorrer em dias a semanas ou até 1-2 anos. Os corticosteróides na medicina perinatal seriam comparados a mísseis teleguiados (não se sabe onde e como vão cair) segundo Jobe.

47 Os achados sugerem que a hidrocortisona é mais segura que a dexametasona para tratar prematuros com DBP. Dexametasona é 25 a 30x mais potente que a hidrocortisona. A meia-vida da hidrocortisona é de 8 a 12 h em contraste com a dexametasona que é de 36 a 72 h, reduzindo assim, o risco de acumulação. Ao usar o esteróide, devemos sempre optar pela menor dose, menor tempo e pelo esteróide menos tóxico com o objetivo de facilitar o desmame do respirador.

48 Os esforços deveriam ser direcionados em busca de novas estratégias de proteção pulmonar, como o uso de mais esteróide pré-natal, surfactante precoce, CPAP nasal precoce, limitar o volume corrente na ventilação mecânica, aceitar maiores PaCO2 (ventilando com PaCO2 > 52mmHg versus <48mmHg houve diminuição significativa do suporte ventilatório na 36a semana de idade pós-concepção),limitar a oferta de O2 (aceitar Saturação de O2 entre 85 e 93%),administração cuidadosa de líquidos, tempo menor possível de ventilação mecânica.. O uso de melhores práticas reduziu o uso de dexametasona de 27% para 13% (p<0,0001) com redução da paralisia cerebral de 10,4% para 6,6% (OR: 0,63;IC A 95%: 0,3-1,2), mortalidade neonatal ( p=0,03) e sepse neonatal tardia (p=0,0002) no estudo recente de Seth R. No entanto, não houve diminuição da incidência de DBP e da dependência de O2 para casa. Segundo Payne NR et a maior evidência para uma efetiva prevenção da DBP parece ser evitar a ventilação mecânica e quando necessária, usar o menor volume corrente, com a menor concentração de oxigênio e menor duração.

49 Devido a várias publicações evidenciando o risco do comprometimento do neurodesenvolvimento com o uso de dexametasona, mesmo em baixas doses e alterações no sistema imune, propiciando o desenvolvimento de doenças auto-imunes na vida adulta, a literatura acena para o uso da hidrocortisona. As características da hidrocortisona (menor dose, menor efeito antinflamatório, não comprometimento do eixo hipotálamo- hipófise-adrenal, não contém o preservativo bissulfito lesivo ao cérebro, ligação aos receptores mineralocorticóides no cérebro) podem explicar a ausência dos resultados adversos relatados com o uso da dexametasona. Os resultados a curto prazo com o uso da hidrocortisona foram semelhantes aos da dexametasona (diminuição da necessidade de oxigênio, extubação), não sendo demonstrado aumento da paralisia cerebral e comprometimento do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.

50 Betametasona piora a velocidade do fluxo sanguíneo cerebral nos recém-nascidos muito prematuros com severa doença pulmonar crônica Autor(es): Cambonie G. Mesnage R, Milesi C, Pidoux O, Veyrac C, Picaud JC. Realizado por Paulo R. Margotto       Cambonie G et al relataram diminuição acentuada da velocidade do fluxo sanguíneo cerebral com o uso da betametasona (1/4 destes pacientes apresentaram aumento do espaço subaracnóideo aumento ventricular, sugerindo deficiente desenvolvimento cerebral). Este achado fez com que fosse trocada a betametasona para hidrocortisona, naqueles RN na quarta semana de vida dependente de oxigênio (FiO2 >50%, em uso de óxido nítrico, alta freqüência). Os autores não relataram as alterações anteriormente descritas com a betametasona.

51 CORTICOSTERÓIDES PÓS-NATAIS PARA A DISPLASIA BRONCOPULMONAR: PARA ONDE DEVEMOS IR A PARTIR DE AGORA Autor(es): Paulo R. Margotto       No uso do corticosteróides pós-natais, o uso precoce, o uso de grandes doses e o uso prolongado parece constituir elementos da equação determinante de mau desenvolvimento neurocomportamental. O uso da dexametasona deve ser reservada exclusivamente para aqueles RN que não conseguem ser desmamados do ventilador, após 2 semanas e que estão apresentando progressão da sua doença pulmonar, usando a menor dose possível e pelo menor tempo. Com a implementação de melhores práticas, como ressuscitação e ventilação gentis, utilizando baixo volume corrente e hipercapnia permissiva, menor tempo de ventilação mecânica, além do aumento do uso do CPAP nasal e da administração de vitamina A, com certeza o número de RN que necessitarão de uso de dexametasona será muito pequeno. “Life can only understood backwards, but it must be lived forwards.” – Soren Kiekegaard ( ).

52 EFEITOS ADVERSOS DO USO DE CORTICOSTERÓIDES NO PREMATURO DE MUITO BAIXO PESO: EXPERIÊNCIA DA REDE NORTE AMERICANA DE PESQUISA DO NICHD Autor(es): Linda Wright (EUA)       -1mg/kg/dia de hidrocortisona (equivalente a 0,04 mg/kg/dia de dexametasona) pode ser efetiva As estratégias para a prevenção da DBP são: evitar a injúria mecânica, prevenir o edema pulmonar, nutrição precoce (não fazemos bem, pois 20% dos nossos bebês têm retardo do crescimento e na alta, mais de 90% são pequenos para a idade pós-concepcional ), anti-oxidantes e esteróides pós- natal.

53 30 RN não receberam esteróide 11 RN receberam dexametasona
Terapia pós-natal com dexametasona e volumes dos tecidos cerebrais nos recém-nascidos de extremo baixo peso Parikh NA et al. Apresentação: Caroline Imai, Cejana Hamú, Clarissa Duarte e Paulo R. Margotto       30 RN não receberam esteróide 11 RN receberam dexametasona > 28 dias Duração média: 6,8 dias (2 – 14 dias) Dose acumulativa (média): 2,8 mg/Kg (1,2 a 5,9) Ressonância Magnética: IGpc de 39sem e 5 dias

54 Quanto ao uso de doses menores de dexametasona, Parikh NA et al, utilizando a ressonância magnética a termo com equivalente idade gestacional, evidenciaram diminuição dos volumes cerebral nos RN tratados com doses moderadamente baixas de dexametasona após 28 dias de vida. (8,7% do volume tecidual cortical, 19,9% da substância cinzenta subcortical e 20,6% do cerebelo).

55 Betametasona pós-natal vs dexametasona nos recém-nascidos prematuros com displasia broncopulmonar: um estudo piloto Autor(es): M De Castro, N El-Khoury, L Parton, P Ballabh and EF LaGamma. Realizado por Paulo R. Margotto       Segundo os autores do presente estudo, a limitação deste estudo é que é uma revisão de práticas e não um ensaio controlado randomizado. No entanto, a segurança (melhor) e a eficácia (a mesma) do uso da betametasona são encorajadores comparado com as doses tanto alta como menor de dexametasona. A extensão lógica destes resultados e de estudos comparáveis foi para comparar a betametasona pós-natal com a dose reduzida de dexametasona e placebo para determinar se pode facilitar o desmame do oxigênio e da ventilação mecânica nos RN prematuros de alto risco para a displasia broncopulmonar Este estudo provê dados para um novo estudo de betametasona na facilitação do desmame nos RN prematuros extremos e provê clareza para um ensaio duplo-cego randomizado. Em conclusão: um curso curto de baixa dose de betametasona teve eficácia comparável, além de melhor segurança em comparação com o uso convencional de dexametasona.

56 Esteróides pós-natais nos recém-nascidos pré-termos: o Bom, o Ruim e o Desconhecido Autor(es): Terrie Eleanor Inder (EUA), Manon Bebders (Holanda) . Apresentação: Winne Martins, Paulo R. Margotto Estudo holandês sugere que uma dose maior de hidrocortisona pode ser efetiva e foi tema de um novo estudo randomizado chamado Systemic hydrocortisone to Prevent BPD (SToP-BPD) com IG <30 semans e/ou peso ao nascer < 1250g, ventilador-dependente de 7-14 dias com um índice respiratório ≥ 3 por mais de 12h/dia por pelo menos 48h

57 Dose inicial: 5mg/kg/dia (dividida em 4 doses) por 7 dias
Seguida por: 3,75mg/kg/dia (3 doses) por 5 dias Diminuindo a frequência para 1 dose a cada 5 dias Esse esquema resultou num total de 22 dias de uso de hidrocortisona com uma dose total de 72,5 mg/kg Todos os Centros recrutados concordaram em usar somente a hidrocortisona como terapia de resgate.

58 O estudo vai randomizar 400 crianças em 15 locais diferentes pela Holanda e Bélgica sendo que 24 deles já foram recrutados em 2012; A dose usada nesse estudo se iguala a dose cumulativa de dexametasona (3mg/kg), sendo menor do que altas doses usadas anteriormente e mais alta do que as doses usadas recentemente (total de dexametasona de 0,89mg/kg por 10 dias) que resultaram em sucesso na retirada do ventilador, mas sem efeito na DBP ou sobrevida8.

59 Dose baixa (1-2 mg / kg / d) ou dose alta de hidrocortisona (3-6 mg / kg / d) após a primeira semana de vida não parece aumentar o risco neurológico, mas NÃO tem comprovação de que melhora as taxas de sobrevivência sem DBP; Apesar desta preocupação com eficácia e segurança, cerca de 7% RN prematuros recebem dexametasona e 7% recebem hidrocortisona18.

60 Esta lacuna no conhecimento deve encorajar todos os médicos neonatais a considerar:
(1) consentimento informatizado dos pais antes da administração de qualquer uma destas drogas; (2) um ensaio clínico do agente que parece ter menos impacto adverso no cérebro imaturo (alta dose de hidrocortisona), antes da consideração da dexametasona.

61 Atualmente há dois grande estudos randomizados e controlados com placebo ocorrendo (EUA-10 dias de hidrocortisona; Holanda: 22 dias de alta dose de hidrocortisona) em prematuros dependentes da ventilação mecânica, com a finalidade de determinar a eficácia e segurança da administração pós-natal de hidrocortisona na redução combinada de mortalidade e displasia broncopulmonar (Holanda/EUA) e no neurodesenvolvimento com meses de idade gestacional (EUA) Conheçam os ensaios

62 ESTUDO MULTICÊNTRICO RANDOMIZADO PLACEBO COM A HIDROCORTISONA NA PREVENÇÃO DA DBP (estudo SToP-BPD) EM ANDAMENTO (Holanda) Systemic Hydrocortisone To Prevent Bronchopulmonary Dysplasia in preterm infants (the SToP-BPD study); a multicenter randomized placebo controlled trial. Onland W, Offringa M, Cools F, De Jaegere AP, Rademaker K, Blom H, Cavatorta E, Debeer A, Dijk PH, van Heijst AF, Kramer BW, Kroon AA, Mohns T, van Straaten HL, te Pas AB, Theyskens C, van Weissenbruch MM, van Kaam AH.BMC Pediatr Nov 9;11:102. Artigo Completo O esudo incluirá 400 RN de muito baixo peso ao nascer (idade gestacional <30 semanas e / ou peso de nascimento <1.250 gramas), que são dependentes do ventilador em uma idade pós-natal de 7-14 dias. Hidrocortisona (dose cumulativa de 72,5 mg / kg) ou placebo é administrado durante 22 dias (5 mg / kg / dia durante 7 dias, seguido de 3.75 mg / kg / dia durante 5 dias, subsequentemente reduzindo a frequência de uma dose a cada 5 dias; sto leva a uma duração total do tratamento de 22 dias e uma dose cumulativa de 72,5 mg / kg de hidrocortisona). Desfecho primário é o resultado combinado de mortalidade ou DBP às 36 semanas de idade pós- concepção. Os desfechos secundários são efeitos de curto prazo sobre a condição pulmonar, efeitos adversos durante a hospitalização, e sequelas no desenvolvimento neurológico a longo prazo avaliadas aos 2 anos de idade gestacional corrigida.

63 Estudo randomizado controlado do NICHD (EUA) em andamento
Clicar Aqui! Hydrocortisone for BPD - A Randomized Controlled Trial of the Effect Of Hydrocortisone on Survival Without Bronchopulmonary Dysplasia and on Neurodevelopmental Outcomes at Months of Age in Intubated Infants < 30 Weeks Gestation Age Hidrocortisona para a Displasia broncopulmonar (DBP) - Ensaio randomizado controlado do efeito da hidrocortisona na sobrevivência sem DBP e no neurodesenvolvi- mento com meses de idade gestacional nos recém-nascidos intubados<30 semanas de idade gestacional (4mg/kg/dia¸ cada 6 h por 2 dias, então, 2mg/kg/dia¸ cada 6 h por 3 dias; então, 1mg/kg/dia¸ cada 12 h por 3 dias; então 0.5mg/kg/d como dose única por 2 dias. Recrutamento: teve início em setembro de 2011. Data estimada para o estudo completo: dezembro de 2018 No de pacientes: 800

64 Como fazemos na Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DF
Quanto à recomendação do Comitê de Pediatria da Academia Americana: alta dose de dexametasona (0,5mg/kg/dia) não confere benefício terapêutico adicional e não é recomendada. A evidência é insuficiente para recomendar outro glicocorticóide. O clínico deve usar o julgamento clínico para pesar os possíveis efeitos adversos do tratamento com glicocorticóides e aqueles da displasia broncopulmonar. DISPLASIA BRONCOPULMONAR Dr. Paulo R. Margotto             (Capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, ESCS, Brasília, 3ª Edição, 2013)

65 Os esforços deveriam ser direcionados em busca de novas estratégias de proteção pulmonar, como o uso de mais esteróide pré-natal, surfactante precoce, CPAP nasal precoce, limitar o volume corrente na ventilação mecânica, aceitar maiores PaCO2 (ventilando com PaCO2 > 52mmHg versus <48mmHg houve diminuição significativa do suporte ventilatório na 36a semana de idade pós-concepção),limitar a oferta de O2 (aceitar Saturação de O2 entre 85 e 93%),administração cuidadosa de líquidos, tempo menor possível de ventilação mecânica. O uso de melhores práticas reduziu o uso de dexametasona de 27% para 13% (p<0,0001) com redução da paralisia cerebral de 10,4% para 6,6% (OR: 0,63;IC A 95%: 0,3-1,2), mortalidade neonatal ( p=0,03) e sepse neonatal tardia (p=0,0002) no estudo recente de Seth R. Segundo Payne NR e cl maior evidência para uma efetiva prevenção da DBP parece ser evitar a ventilação mecânica e quando necessária, usar o menor volume corrente, com a menor concentração de oxigênio e menor duração

66 Segundo Bancalari, o uso de corticóide pós-natal ainda é confuso, está claro que não podemos usar sem critérios bem definidos, mas há um subgrupo de pacientes de alto risco que pode se beneficiar Recém-nascidos com mais de 10 dias em ventilação mecânica com FiO2 acima de 30% pressão média das vias aéreas (MAP) >9cmH2O: dexametasona nas seguintes doses (Doyle e cl):Dose total:0,89mg/kg -0,15mg/kg/dia-3 dias -0,10mg/kg/dia-3 dias -0,05mg/kg/dia-2 dias -0,02mg/kg/dia-2 dias Estimativa do risco de DBP: BPD Outcome Estimator (Vai abrir uma calculadora)

67 Lembrem-se sempre... O manuseio destes bebês extremamente prematuros é uma ciência a qual devemos balancear os fatores para manter troca gasosa dentro de certos limites e prevenir assim a progressão da doença. O maior desafio é a DBP que ocorre nos mais prematuros extremos e esta DBP, acredito, que não vamos conseguir diminuir com a estratégias abordadas aqui. Para este tipo de DBP, vamos ter que ser muito mais sofisticados, muito mais inteligentes e temos que tentar investigar quais são os mecanismos que freiam o desenvolvimento do pulmão deste prematuros extremos, como a superexpressão do CTFG, fator profibrótico que desacelera o crescimento pulmonar. Já temos o conhecimento dos mecanismos moleculares, mediadores que estão ou aumentados ou diminuídos nestes RN que acabam inibindo o desenvolvimento do pulmão. Outra possibilidade está no uso de células tronco, instilando-as na traquéia destes RN, regenerando a alveolarização e formação de vasos. Será que vamos conseguir prevenir ou nunca a DBP? Se pegarmos um RN com semanas, acredito que nunca vamos conseguir fazer com que estes pulmões respirando gás tenham um desenvolvimento totalmente normal. Entretanto, com base nestas pesquisas, no futuro vamos conseguir ter certa melhoria no desenvolvimento destes pulmões. Células-tronco mesenquimais para a displasia broncopulmonar:ensaio clínico fase 1 de escalação de dose Autor(es): Yun Sil Chang, So Yoon Ahn, Hye Soo Yoo et al. Apresentação: Danilo Lima Souza, Paulo R. Margotto        Prevenção da displasia broncopulmonar (IX Congresso Íberoamericano de Neonatologia-SIBEN, /6/2012) Autor(es): Eduardo Bancalari (EUA)       

68 OBRIGADO! Dda Isadora, Dr. Paulo R. Margotto, Ddos Marcos, Gabriela, Karen e Ana Carolina