IMUNO PATOLOGIA.

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1 IMUNO PATOLOGIA

2 IMUNOSSENESCÊNCIA Declínio da Função imune que ocorre em
todos os idosos, fisiologicamente estabelecida, e que não decorre de doença de base, desnutrição, exposição a agente tóxico ou desordem genética. Fatores Genéticos; Doenças concomitantes Estilo de Vida

3 HIPERSENSIBILIDADE TIPO l TIPO ll TIPO lV TIPO lll Ag de SUPERFÍCIE
ALERGENO IgE MASTÓCITO TIPO l Ag de SUPERFÍCIE ALVO IgG COMPLEMENTO TIPO ll MEMBRANA BASAL IMUNE COMPLEXO TECIDO TIPO lll Ag LINFÓCITO T MACRÓFAGO LINFOCINAS MEDIADORES INFLAMATÓRIOS TIPO lV

4 DOENÇAS AUTO-IMUNES Auto-imunidade:
habilidade de discriminar self (normal do repertório imune) Controle: auto-tolerância ausência de resposta imune ou resposta controlada (supressão) para determinado(s) antígeno(s). Doença Auto-imune: estado clínico-patológico com resposta (exacerbada) de auto-agressão e lesões teciduais (Antígeno desencadeante é self) Ag-específica, adquirida, mantida (memória). reconhecimento no contexto moléculas MHC (predisposição genética) Co-estimulação via interação de receptores celulares e citocinas inflamatórias (associação com processos inflamatórios crônicos)

5 Hipergamaglobulinemia
CARACTERÍSTICAS IMUNOLÓGICAS NA AUTO-IMUNIDADE Hipergamaglobulinemia Presença de auto-Ac séricos específicos (testes imunológicos) – Hipersensibilidade tipo II Infiltrado de linfócitos, plasmócitos e macrófagos no tecido afetado – Hipersensibilidade tipo IV 4) Depósito dos Imunocomplexos “autoAc-Ag self” em vasos (vasculites), articulações (artrite) e glomérulo renal (nefrite) desencadeando mecanismos de hipersensibilidade tipo III. Auto-Ac são encontrados em baixa concentração em indivíduos sadios.

6 HIPERSENSIBILIDADE TIPO l TIPO ll TIPO lll TIPO lV Ag de SUPERFÍCIE
ALERGENO IgE MASTÓCITO TIPO l Ag de SUPERFÍCIE ALVO IgG COMPLEMENTO TIPO ll MEMBRANA BASAL IMUNE COMPLEXO TECIDO TIPO lll Ag LINFÓCITO T MACRÓFAGO LINFOCINAS MEDIADORES INFLAMATÓRIOS TIPO lV

7 Órgão específica ESPECTRO DAS DOENÇAS AUTO-IMUNES Não órgão específica
Tireoidite de Hashimoto Mixedema primário Tireotoxicose Anemia perniciosa Gastrite atrófica auto-imune Doença de Adddison Menopausa precoce Diabete mellitus tipo I Síndrome de Goodpasture Miastenia gravis Infertilidade masculina Pênfigo vulgaris Penfigoide Oftalmia sympathetic Uveite facogenica Esclerose multipla (?) Anemia hemolítica auto-imune Púrpura trombocitopênica idiopática Leucopenia idiopática Cirrose biliar primária Hepatite crônica ativa Cirrose criptogênica Colite ulcerativa Síndrome de Sjögren Artrite reumatóide Dermatomiosite Escleroderma Doença mista do tecido conjuntivo Lúpus eritematoso sistêmicodiscoide Lúpus eritematoso sistêmico Órgão específica ESPECTRO DAS DOENÇAS AUTO-IMUNES Não órgão específica Ref. BROSTOFF, J et al., 1991

8 Testes Imunológicos nas Auto-imunidades
Doença Antígeno Método Tireoidite de Hashimoto TG, TPO, colóide IFI, EIE, RIE Hipertireoidismo de Graves Receptor de TSH, TPO, TG RIE, EIE Diabetes tipo I Insulina /receptor, ilhotas (ICA), GAD IFI, RIE, EIE Cirrose biliar primária Mitocôndria, Lp memabrana IFI, Hepatite crônica ativa músculo liso (actio-miosina) IFI

9 Testes Imunológicos nas Auto-imunidades
Doença Antígeno Método Anemia perniciosa Fator intrínseco Células parietais EIE, RIE IFI Artrite reumatóide IgG (alterada) Aglutinação, Turbidimetria Dermatomiosite/Polimiosite Nuclear (DNA, JO1, PM-1) EIE Esclerodermia nuclear (Scl-70, PM-1, centrômero, nucléolo) LES nuclear (RNP, Sm, DNA, histona, SS-A, SS-B)

10 LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
“Doença crônica inflamatória não infecciosa, envolvendo vários órgãos, com episódios de agudização e remissão, apresentando início insidioso ou agudo, e nos tecidos expostos à luz solar gera um exantema eritematoso” Freqüente em mulheres (8:1), jovens (3:1). FATORES PREDISPONENTES Hormônios (estrógeno): puberdade, gestação. Aumento da freqüência de HLA- B8, -B15, DRw2, DRw3. LÚPUS INDUZIDO POR DROGAS Síndrome reversível (LES-like): antiarrítmicos (procainamida), anti-hipertensivos (hidralazina), anti-convulsivantes e clorpromazina. Anticoncepcionais e isoniazida induzem produção de anticorpos anti-núcleo, sem gerar sintomas.

11 LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
Paciente com LES mostrando inflamação e vasculite

12 LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
SINAIS E SINTOMAS rash cutâneo fotossensível, poliartrite (osteonecrose e vasculites) e dermatite (urticária, edema, ulcerações, perda de cabelo). Semelhantes a outras auto-imunidades sistêmicas (esclerose progressiva sistêmica, polimiosite, artrite reumatóide). Manifestações renais e SNC: IC (hipersensibilidade tipo III)

13 ARTRITE REUMATÓIDE “Doença inflamatória sistêmica crônica progressiva deformante envolvendo tecidos e articulações, a mais freqüente das auto-imunidades” CARACTERÍSTICAS EPIDEMIOLÓGICAS Incidência: 1% a 2%. Idade: anos (mulheres) Associação com HLA-DR4 e –DR1. SINAIS E SINTOMAS Poliartrite destrutiva com vasculite sistêmica. Freqüente início após sinovite com formação de auto-Ac anti-IgG (Fator reumatóide), seguida de processos destrutivos teciduais. Nas juntas articulares a inflamação reduz a lubrificação pelo liquído sinovial (despolimerização do ácido hialurônico). Manifestações extra-articulares: perda de peso, nódulos subcutâneos, vasculites, neuropatias, miopatias, osteoporose.

14 PATOGENIA Papel importante da resposta T
ARTRITE REUMATÓIDE PATOGENIA Papel importante da resposta T (ciclosporina A melhora o quadro) Auto-Ag: colágeno tipo II no tecido sinovial (?). TNF-: papel central na inflamação e Destruição tissular. Anti- TNF-: melhora em alguns casos (infliximabe)

15 Doenças aparentemente de causa auto-imune
1) Doença de Crohn inflamação granulomatosa intestinal (íleo e reto). Extra-intestinal: pele, olhos, articulações, fígado. Diagnóstico diferencial: diverticulites, apendicite, neoplasia 2) Colite ulcerativa Mucosa do cólon com inflamação crônica e ulcerações Ac: anti-células cólon (em alguns ANCA) 3) Doença Celíaca: Hipersensibilidade a proteínas de grãos/cereais (gliadina) Ac e LT anti-gliadina (IgA) e anti-endomísio (50% anti-reticulina) Biópsia do intestino delgado proximal: lâmina própria intestinal com infiltrado de Ly e Pz, associado com atrofia das vilosidades. Associação com dermatite herpetiforme (coleção subepidérmica de IgA e C, erupções vesiculares de pele e intenso prurido) Distinguir de alergia alimentar a glúten (IgE-mediada, aguda)

16 Pode ser detectada a disfunção.
IMUNODEFICIÊNCIAS Sistema de defesa insuficiente para resposta imune compatível com a vida “normal”. Pode ser detectada a disfunção. Classificação: Quanto à causa: Primárias ou congênitas [controle genético (?)] Secundárias ou adquiridas Quanto ao comprometimento do sistema de defesa Combinada T e B Celular Humoral Fagocitose/complemento

17 IMUNODEFICIÊNCIAS SECUNDÁRIAS
drogas: anti-inflamatórias (corticóides), imunossupressoras (ciclosporina, ciclosfosfamida, metotrexate), antibióticos (mitomicina), radiação, hidantoínas doenças: neoplasias, diabetes, enteropatias, síndromes nefróticas HIV (AIDS) estados desnutricionais (proteínas) infecções: tuberculose, sarampo, varicela, etc (transitórias),

18 IMUNODEFICIÊNCIAS e INFECÇÕES
DEFICIÊNCIA DE ANTICORPOS, FAGÓCITOS E COMPLEMENTO * bactérias extracelulares HUMORAL - S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae, N. meningitidis, G. lamblia FAGÓCITOS- S. aureus, S. epidermidis, Serratia sp., E. coli, Klebsiella sp., Pseudomonas sp. COMPLEMENTO - Neisseria sp., S. pneumoniae, H. influenzae DEFICIÊNCIA CELULAR vírus, fungos, bactérias intracelulares, protozoários, agentes oportunistas tumores

19 AVALIAÇÃO LABORATORIAL DA IMUNOCOMPETÊNCIA in vivo, in vitro e ex vivo
Triagem Hemograma completo Eletroforese de proteínas Dosagem sérica de IgA, IgM e IgG ? Teste de hipersensibilidade tardia com PPD

20 Deficiência de IgA Imunodeficiência Humoral
IgA sérica < 7 mg/dL. Outras Ig normais ou aumentadas Imunidade celular normal ou aumentada Prevalência 1:1.000 Associação com doenças alérgicas, gastrointestinais, auto-imunes. Não fazer uso de gamaglobulina

21 IMUNIDADE CELULAR Contagem de LT (80-90% L circulantes). Subpopulações T: CD4+ / CD8+ (2 / 1) NK CD16/CD56 Testes de Hipersensibilidade Tardia: função T “in vivo” (candidina, tricofitina) Biópsia (linfonodos, timo): presença, localização (área paracortical, medula do timo) e semi-quantificação de LT

22 TRATAMENTO HIGIENE AMBIENTAL E PESSOAL
Evitar contato com agentes infecciosos NUTRIÇÃO Aleitamento materno, dieta balanceada VACINAÇÃO Vírus mortos ou inativados CITOCINAS Interferon g - DGC G-CSF, GM-CSF - neutropenias TRANSPLANTE DE CÉLULAS PRIMORDIAIS Medula óssea, cordão umbilical, sangue periférico TERAPIA GÊNICA Deficiência de ADA

23 HIV - AIDS Retrovírus esférico (80-130nm)
Duas fitas RNA, Transcriptase reversa Envelope: bicamada lipídica (origem na membrana célula hospedeira) com duas gp (gp160/120/41) HIV-2 gp36 Matriz protéica (core): p17 e capsídeo p24

24 Infecção pelo HIV Adesão e fusão (gp120 e CD4) + co-receptores (quimiocinas) [CXCR4 LT] ou [CCR5 L, Mo e M] gp41 interage com co-receptor e ocorre a fusão. perde envelope, libera RNA, que é transcrito para DNA (TR e ribonuclease H) DNA viral se integra ao genoma da célula (integrase) = Próvirus Ciclo de replicação viral: célula é ativada (p.e., por TNF, IL-1, IL-2, IL-6, espécies reativas de oxigênio que ativa fator de transcrição nuclear NF-B) NF-B no citoplasma, 2 sub-unidades p50 e p65 ligadas à I-B (inibidor) Subunidades liberadas, p65 e p50 translocam para núcleo e interagem com sítios LTRs do HIV, estimulando transcrição de RNA viral ribossomos catalisam síntese das proteínas virais, e clivagem é catalisada por protease viral. Primeiras proteínas: tat: transativador de expressão gênica e rev: transporta RNAm do núcleo para o citoplasma.

25 Infecção pelo HIV

26 Imunopatogenia - infecção pelo HIV
QUEDA DO NÚMERO DE LINFÓCITOS T CD4+ Mecanismos controversos. Efeito citopático: replicação viral e rompimento da membrana celular; acúmulo de DNA e RNA levando à apoptose; sincícios (gp120 em cél. infectada e CD4 de cél. vizinha); Efeito depleção direta: apoptose, resposta alogênica contra LT, citotoxicidade do sistema de defesa (NK, LT CD8+, Ac) apoptose de LT CD4+: o no. de células que morre é grande (2x109/dia), parte não estava infectada.

27 Infecção pelo HIV - Classificação (CDC, 1994)
CATEGORIAS de acordo com condições clínicas (A, B, C) e nº CD4+ [500/L (1); 200 a 500 /L (2); < 200/L (3)] A: assintomática ou linfadenopatia persistente B: moderada deficiência com um dos critérios: condições indicativas de imunodeficiência celular; evolução complicada pela infecção pelo HIV. (candidíase persistente; diarréia, neuropatia periférica) C (AIDS): grave e severa deficiência T: criptosporidíase, isosporíase, sarcoma de Kaposi, criptococose, histoplasmose, toxoplasmose, citomegalovirose, candidíase bronquial, linfoma cerebral, etc.

28 HIV 106 RNA viral 200 AIDS 102 JANELA

29 ALERGIAS E HIPERSENSIBILIDADE
ALERGENO IgE MASTÓCITO TIPO l Ag de SUPERFÍCIE ALVO IgG COMPLEMENTO TIPO ll MEMBRANA BASAL IMUNE COMPLEXO TECIDO TIPO lll Ag LINFÓCITO T MACRÓFAGO LINFOCINAS MEDIADORES INFLAMATÓRIOS TIPO lV

30 é uma reação exagerada do organismo contra substâncias inofensivas (respiratórias, alimentares, drogas). Alergia

31 Aumento da Prevalência da doença alérgica
1960 1970 1980 1990 2000 Year Prevalence, % 5 10 15 20 25 30 35 During the 19th century, only a few patients suffering from hay fever and allergic disease were described. Since then, there has been a drastic increase in the prevalence of allergic cases, particularly in individuals born after During the two last decades, the prevalence of allergy in children and young adults has tripled and even quadrupled in many of the industrialized countries. Particularly the “westernization” of the life-style seems to be associated with such an increase. Furthermore, it seems that allergy is more common in wealthy communities than in poor. Reference: Strannegård & Strannegård. Allergy 2001;56:91-102

32 TIPO I – IMEDIATA ou ANAFILÁTICA

33 Principais alergias mediadas por IgE
Alérgenoscomuns Via de entrada: Resposta Asma inalatória inflamação obstrução fadiga falta de ar ácaros pólens Rinite ácaros, poeira epitélios pólens inalatória congestão nasal prurido espirros alimentar frutos do mar, ovo, leite, soja, amendoim, peixe oral anafilaxia vômito, dores abdominais, urticária Picada insetos Abelhas, vespas, formigas subcutânea Anafilaxia, edema, vasodilatação local

34 Hipersensibilidade IV – Tardia (Celular)
Ag fagocitado não é eliminado facilmente: Persistência do Ag. Metais e outras substâncias ligadas em proteínas Macrófagos ativados liberam citocinas (IFN, IL-2). Ativando mais LTh1 (mais citocinas) O processo cronifica com fibrose, necrose tecidual, calcificação, granulomas Leva até 2-4 semanas para formar o granuloma (típico) ou reabsorver o processo Ex: Dermatite alérgica de contato

35 Alergia – Tardia (Celular)
Dermatite de Contato na pele os Ags são fagocitados pelas células dendríticas e apresentados a LT. Reação com infiltrado mononuclear em 12-24hs acompanhado por edema e formação de microvesículas. Ex: uso de níquel e cobre em bijuterias, neomicina em pomadas, p-fenileno-diamina em laquês, cromatos e picratos. Perfil tipo Th1

36 Arquivos HSPE

37 Fisiopatologia da Rejeição de Enxertos
Moléculas do MHC (major histocompatibility complex)/ HLA: Human Leucocyte Antigen Estrutura e função /Importância nos transplantes Transplante – processo de retirada de células, tecidos ou órgãos de um indivíduo e inserção em indivíduo diferente. Ortotrópico – Inserção em local anatômico habitual Heterotrópico – Inserção em local anatômico diferente Enxerto – células, tecidos ou órgãos transplantados Autólogo – do indivíduo para si mesmo Isogênico ou singênico – entre indivíduos geneticamente idênticos Xenogênico – entre indivíduos de espécies diferentes Alogênico – entre indivíduos não-idênticos da mesma espécie

38 Imunologia do Transplante - Histórico
Enxertos de pele alogênico (em duas semanas – necrose e desprendimento) Medawar e Snell – estudo em animais singênicos – identificam moléculas herdadas que são específicas. Ciclosporina A – bloqueia a ativação do fator de transcrição (fator nuclear de Células T ativadas) que é necessário para transcrição de genes de citocinas (particularmente IL-2). Investigação induzir tolerância aos aloantígenos Evitar interação entre moléculas B7 (células dendríticas do doador) e receptores CD28 (células T do hospedeiro) - proteínas ou Ac anti-B7. clonagem celular

39 Papel de LT na rejeição do enxerto Especificidade antigênica
Doador Receptor Tratamento Rejeição A B Nenhum Lenta A B pré-transplante de A Rápida A B Inóculo de LT de B pré-transplantado de A Rápida C B pré-transplante de A Lenta Memória Imunológica Papel de LT na rejeição do enxerto Especificidade antigênica Peter Medawar

40 Imunologia do Transplante
O reconhecimento de células transplantadas como próprias ou estranhas é determinado por genes polimórficos herdados de ambos os pais e expressos em co-dominância. Genes – Complexo principal de histocompatibilidade (CPH/MHC – major histocompatibility complex). Moléculas – Moléculas do MHC (ou HLA – Human leukocyte antigen?) Classe I Classe II Moléculas de histocompatibilidade secundárias – parecem ser menos imunogênicas.

41 Rejeição Imunológica a Enxertos
Se os LT são selecionados para serem restritos ao MHC próprio, como as moléculas do MHC (da célula do doador) são apresentadas às células imunes do receptor? A alorrestrição é por diferenças de polimorfismo – há similaridades

42 Rejeição Imunológica a Enxertos
Abbas & Lichtman. Imunologia Celular e Molecular. 5a ed. Rio de Janeiro:Elsevier. 2005

43 Rejeição Imunológica a Enxertos Alorreconhe-cimento
Abbas & Lichtman. Imunologia Celular e Molecular. 5a ed. Rio de Janeiro:Elsevier. 2005

44 Rejeição Imunológica a Enxertos Alorreconhecimento
Cada célula alogênica expressa cerca de 105 cópias de cada molécula do MHC. Reconhecimento da molécula do MHC na célula apresentadora de Ag do doador, ou seja, reação cruzada entre o TCR normal que foi selecionado para reconhecer peptídeos estranhos no contexto MHC próprio, e a molécula MHC alogênica e um peptídeo. Diferentes peptídeos serão apresentados pela molécula MHC do doador, então múltiplas possibilidades de alorreconhecimento são possíveis.

45 Mecanismos de destruição do aloenxerto
Rejeição celular LT CD8+ (Tc): morte celular LT CD4+ (Th): hipersensibilidade tardia e ativação de LB (Ac) Reações mediadas por Ac Hiperaguda: quando o receptor possui Ac anti-HLA do doador Ac reagem com endotélio vascular do órgão/tecido enxertado (citotoxicidade mediada por Ac) = Vasculite de rejeição

46 Mecanismos de destruição do aloenxerto
Abbas & Lichtman. Imunologia Celular e Molecular. 5a ed. Rio de Janeiro:Elsevier. 2005

47 Rejeição Aguda (prevenida/controlada por imunossupressores)
Dias/semanas pós-transplante em indivíduos não suprimidos Lesão vascular e parenquimatosa Resposta T: CD4+ e CD8+ (ativados) CD8+: destruição de células-alvo e células endoteliais vasculares. CD4+: orquestra respostas HTT e humoral Citocinas provocam hiperplasia de músculo liso de vasos (espessamento aterosclerótico) + espessamento da íntima por fibroblastos, miócitos e macrófagos espumosos. Resposta B aguda (vasculite de rejeição) Lesões necrosantes nos vasos e tecidos do entorno. Depósitos de IC (inclusive à distância) – citotoxicidade mediada por imunocomplexos (hipersensibilidade tipo III)

48 Rejeição Aguda Abbas & Lichtman. Imunologia Celular e Molecular. 5a ed. Rio de Janeiro:Elsevier. 2005

49 Rejeição Crônica (difícil previsão) (adiada por imunossupressores)
Fibrose e anormalidades vasculares Alterações vasculares com fibrose extensa e densa (intersticial e parenquimatosa). Lúmen dos vasos vai sendo ocupado por células de músculo liso e tecido conjuntivo da íntima do vaso. O tecido vai fibrosando e perdendo função.

50 Rejeição Crônica Abbas & Lichtman. Imunologia Celular e Molecular. 5a ed. Rio de Janeiro:Elsevier. 2005

51 GVHD: doença do enxerto contra o hospedeiro
Reação de LT do doador contra MHC do hospedeiro. Afeta de 30% a 50% dos pacientes submetidos a TMO alogênico. É a maior doença iatrogênica resultante do TMO alogênico. Resposta imune dirigida primariamente contra a pele, o intestino e o fígado. As manifestações clínicas caracterizam-se por erupção cutânea, diarréia e icterícia.

52 GVHD: doença do enxerto contra o hospedeiro
A imunossupressão do receptor minimiza a GVH, mas também dificulta a “pega” da medula, e pode levar ao estado deficiente associado com infecção oportunista grave fatal. Depleção de LT da medula óssea do doador reduz a GVH, mas diminui o sucesso do enxerto. GVH aguda Lesões de epitélios (LT CD8+ e citocinas) – pele, fígado (ductos biliares) e intestino (mucosa). GVH crônica Destruição tecidual e fibrose (esclerose dérmica, icterícia colestática, constrição esofagiana).

53 GVHD: doença do enxerto contra o hospedeiro
Abbas & Lichtman. Imunologia Celular e Molecular. 5a ed. Rio de Janeiro:Elsevier. 2005

54 gerais Marcadores Tumorais DIAGNÓSTICO
dados clínicos, epidemiológicos e laboratoriais gerais imunológicos moleculares análise patológica (biópsia) imagem (ultrassonografia, raio-X, RM e TC)

55 Anticorpos Monoclonais
Células Mieloma: X63-Ag-8.653, SP2 Não secretoras Hipoxantina- fosforil transferase deficiente

56 Tipos de Testes Imunológicos
Elevada sensibilidade e especificidade Padrões de referência – resultados comparáveis Métodos imunométricos (quantitativos) Imunoenzimáticos Quimiluminescência Radioimunoensaio Herceptin (AcMo) liga a HER-2, receptor para fator de crescimento de algumas células tumorais (câncer de mama e linfomas).

57 Experimental - em terapia (MoAb) Associados a tumores
Marcadores Tumorais ANTÍGENOS TUMORAIS Unique (específicos) Experimental - em terapia (MoAb) Associados a tumores Oncofetais (em baixos níveis nos indivíduos normais): CEA (intestino fetal) e câncer colo-retal. Alfa-fetoproteína (fígado fetal e células amnióticas) e câncer de fígado.

58 Marcadores Tumorais Interpretação - Dificuldades Falta melhor conhecimento dos mecanismos de liberação, metabolismo e excreção Distribuição não-gaussiana na população (sadia e com a neoplasia) Parâmetros (S, E, Vpp, Vpn) nem sempre conhecidos Variáveis individuais e temporais: atividade tumoral (proliferação, necrose, etc) Marcador Cinético: evolução ao longo do tempo em um paciente ou pós-tratamento Marcador precoce de Recorrências

59 Determinação de Marcadores Tumorais
Triagem limitada devido à baixa especificidade, exceto alguns (PSA e CA prostático, calcitonina e CA medular tireoidiano) Diagnóstico limitada ao contexto de achados clínicos e exames de imagem. No caso comprovado serve para estabelecer o nível pré-tratamento. 3. Prognóstico pode auxiliar na definição de estratégia de tratamento (CEA e CA de cólon, CA 19-9 e CA pancreático) 4. Monitorar sucesso terapêutico e Follow-up restrito aos casos em que comprovadamente esteja associado ao tumor, incluindo metástases.

60 Marcadores Tumorais