Quimioterápicos e Cardiotoxicidade

Apresentação em tema: "Quimioterápicos e Cardiotoxicidade"— Transcrição da apresentação:

1 Quimioterápicos e Cardiotoxicidade
Ana Lícia Maia e Silva Oncologia Clínica – INCA 03/Agosto/2011

2 Cardiotoxicidade Definição – NIH Grau I Grau II Grau III
↓ assintomática da FEVE entre 10 e 20% Grau II ↓ FEVE abaixo de 20% ou abaixo do normal Grau III IC sintomática

3 Cardiotoxicidade Aguda ou Subaguda
do início até 14 dias após o término do tratamento alterações súbitas na repolarização ventricular alterações no intervalo QT arritmias supraventriculares e ventriculares SCAs pericardite miocardite

4 Cardiotoxicidade Crônica dentro de 1 ano após o término da Qt
após 1 ano do término da Qt disfunção ventricular sistólica ou diastólica IC morte CV

5 Antraciclinas Epidemiologia
entre os quimoterápicos de uso mais frequente risco de toxicidade – associação dose cumulativa e tipo de antraciclina doença cardíaca preexistente Rxt para o mediastino + outras drogas

6 Antraciclinas Fisiopatologia
estresse oxidativo e peroxidação lipídica dos cardiomiócitos síntese comprometida de DNA, RNA, proteínas e fatores transcricionais ↑ degradação de miofilamentos balanço negativo das proteínas sarcoméricas das células cardíacas (sarcopenia cardíaca) desarranjo em funções críticas na regulação dinâmica da função cardíaca função adrenérgica adenilato ciclase homeostase do cálcio

7 Antraciclinas Diagnóstico/monitoramento durante terapia exame clínico
fatores de risco exames de imagem medicina nuclear dosagem de marcadores de lesão tecidual biópsia endomiocárdica

8 Antraciclinas Exames de imagem Ecocardiograma avaliação inicial
monitoramento durante o tratamento 3 / 6 / 12 meses seguimento pós-tratamento 2/2 anos cardiotoxicidade = FEVE < 50% ou ↓10% = ↓ dose ou suspensão LEMBRAR QUE... “Alterações na função diastólica do ventrículo esquerdo podem preceder o aparecimento de disfunção sistólica e a detecção precoce dessa disfunção pode ser útil para o diagnóstico de cardiotoxicidade.”

9 Antraciclinas Exames de imagem Ventriculografia radioisotópica (VR)
elevada acurácia avaliação inicial seguimento Ressonância nuclear magnética (RNM) método padrão de referência alto custo disponibilidade relativamente limitada

10 Antraciclinas Anatomia patológica Biópsia endomiocárdica
metódo mais sensível e específico grau de invasividade possibilidade de erro de amostragem casos muito selecionados

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13 Antraciclinas Prevenção e tratamento Prevenção limite de dose
drogas modificadas estruturalmente formulações lipossomais medicações cardioprotetoras ↑ tempo de infusão “Juntando-se ao inconveniente e à provável relação custo-efetividade desfavorável, não se recomenda a administração de antraciclinas em bolus com a finalidade de reduzir toxicidade cardíaca.”

14 Antraciclinas Prevenção e tratamento Dexrazoxane (zinecard® / totect®)
efeito quelante de radicais livres gerados em reações mediadas pelo ferro ca mama metastático tratamento com antraciclinas doença controlada dose cumulativa 300mg/m2

15 Antraciclinas Prevenção e tratamento Dexrazoxane (zinecard®)
zinecard : doxo = 10:1 ClCr < 40 = 5:1 Dexrazoxane (totect®) tratamento para extravasamento durante infusão 0h – 1000mg/m2 → 6h – 1000mg/m2 → 24h – 500mg/m2 → 48h infusão em 1 a 2 horas acesso venoso diferente efeitos adversos: leucopenia, com neutropenia, e plaquetopenia

16 Antraciclinas Prevenção e tratamento Prognóstico Carvedilol
alfa e betabloqueador propriedades antioxidantes previne a peroxidação lipídica inibe a formação e inativa radicais livres previne a depleção de antioxidantes endógenos efeito antiapoptótico Prognóstico depende do grau de disfunção miocárdica

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18 Alquilantes Ciclofosfamida IC 7 a 20%
formas aguda (dias) ou subaguda (meses a anos) relação com a dose (> 150mg/Kg e 1,5g/m2/dia) fatores de risco uso prévio de antraciclinas terapia com mitoxantrone irradiação mediastinal disfunção VE (FEVE < 50%) mecanismo desconhecido injúria endotelial → extravasamento dos metabólitos tóxicos → dano aos cardiomiócitos, hemorragia intersticial e edema ↓ complacência ventricular alteração da função diastólica disfunção sistólica

19 Alquilantes Ciclofosfamida
achado característico = miocardite hemorrágica outros microêmbolos intracapilares trombos microvasculares isquemia vasoespasmo coronariano derrame pericárdico assintomático IC* grave miopericardite arritmias morte súbita * Habitualmente, reversível dentro de 8 a 10 dias.

20 Alquilantes Ifosfamida IC em até 17%
aguda (6 a 23 dias após a 1ª. dose) relação com doses crescentes (≥ 12,5g/m2) disfunção ventricular esquerda grave arritmias Ø miocardite hemorrágica ↓ excreção de metabólitos cardiotóxicos por disfunção renal DHE distúrbios ácido-básicos

21 Alquilantes Cisplatina e carboplatina Bussulfan Mitomicina
↑ HAS e obesidade ↑ eventos coronarianos disfunção ventricular esquerda disfunção mitocondrial + apoptose Bussulfan fibrose endomiocárdica e pericárdica (até 9 anos depois) dose cumulativa > 600mg Mitomicina cardiomiopatia

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23 Antimetabólitos 5-fluorouracil 1 a 68%
isquemia miocárdica (geralmente reversível) dor anginosa arritmias IAM IC choque cardiogênico 2 a 5 dias do início da terapia – 48 horas mortalidade 2,2 a 13%

24 Antimetabólitos 5-fluorouracil fatores de risco trombose coronariana
altas doses (> 800mg/m2) infusão contínua irradiação mediastinal prévia DAC prévia (1,1% x 4,5%) Qt cardiotóxica concomitante trombose coronariana arterite vasoespasmo toxicidade direta por ativação endotelial ativação da coagulação depleção dos fosfatos de alta energia apoptose dos miócitos e das células endoteliais

25 Antimetabólitos Capecitabina 3 a 9% isquemia miocárdica arritmias
1500 a 2500mg/m2 3 a 4 dias após o tratamento fatores de risco história de cardiotoxicidade por 5-FU uso concomitante com oxaliplatina DAC

26 Antimetabólitos Capecitabina trombose coronariana arterite vasoespasmo
toxicidade direta por ativação endotelial ativação da coagulação depleção dos fosfatos de alta energia apoptose dos miócitos e das células endoteliais

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28 Anticorpos monoclonais
Trastuzumabe disfunção cardíaca é evento frequente 3 a 7% – isolada 27% – com antraciclina e ciclofosfamida 13% – com paclitaxel cardiotoxicidade = ↓ assintomática FE ou na presença de sintomas decorrentes de IC congestiva classe funcional III ou IV NYHA fatores de risco idade avançada (> 50 anos) dose cumulativa ↑ de antraciclina (> 300mg/m2) HAS DM valvopatia

29 Anticorpos monoclonais
Trastuzumabe fatores de risco DAC obesidade (IMC > 30) irradiação torácica disfunção ventricular prévia ↓ FEVE após uso de antraciclina mecanismos expressão do HER2 na superfície dos miócitos cardíacos interação entre o trastuzumabe e a sinalização cardíaca do HER2 trastuzumabe + HER2 → regula a integridade mitocondrial por meio das proteínas BCL -X → depleção de ATP e disfunção contrátil destruição celular imunologicamente mediada

30 Anticorpos monoclonais
Trastuzumabe “Em contraste à toxicidade das antraciclinas, que tende a ser dose-dependente e irreversível, a cardiotoxicidade relacionada ao trastuzumabe geralmente não é dose-dependente, não apresenta alterações estruturais à biópsia, e tendem a ser reversíveis.” recomendações utilização de esquemas de Qt adjuvante sem antraciclina ↓ duração da administração do trastuzumabe trastuzumabe + antraciclina = dose cumulativa < ECO TT antes do início do tratamento 3/3 meses suspeita clínica IC modificação no quadro prévio

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33 Anticorpos monoclonais
Bevacizumabe HAS 4 a 35% (grau 3 – 18%) complicações* – 2% IC 2% ↑ 4%: tratamento prévio com antraciclinas ou Rxt torácica ↑ 14%: terapia combinada com antraciclinas fatores de risco idade > 65 anos história prévia de evento trombótico arterial não parece ser dose-relacionada ↓ processo de regeneração das células endoteliais → exposição de colágeno subendotelial → ativação do fator tecidual → ↑ risco de eventos trombóticos * Crise hipertensiva, encefalopatia hipertensiva e hemorragia cerebral com necessidade de descontinuação do fármaco.

34 Anticorpos monoclonais
Alentuzumabe hipotensão broncoespasmo rash 1a. semana disfunção ventricular esquerda – relatos de caso Cetuximabe 3% reações infusionais potencialmente fatais urticária pneumonite intersticial com edema pulmonar não cardiogênico

35 Anticorpos monoclonais
Rituximabe efeitos relacionados à infusão nas primeiras horas 1a. infusão em até 10% hipotensão angioedema broncoespasmo

36 Agentes biológicos Interleucinas Interferon
efeitos CV e hemodinâmicos semelhantes ao do choque séptico hipotensão SRIS ↑ permeabilidade capilar pulmonar IResp arritmias / isquemia miocárdica / cardiomiopatia / miocardite Interferon primeiras 2 a 8 horas sintomas gripais / hipotensão ou hipertensão / taquicardia angina e IAM

37 Agentes biológicos Ácido all-trans retinóico 26%
primeiros 21 dias de tratamento febre dispneia hipotensão derrames pericárdico e pleural outras manifestações SDR infiltrado e edema pulmonar insuficiência renal 17% ↓ FE IAM fatal e trombose

38 Agentes biológicos Inibidores de tirosina-quinase
efeitos mais comuns: diarréia e rash toxicidade cardíaca aguda é rara desde prolongamento do intervalo QT até ↓ FE, IC sintomática e IAM relatos de HAS e morte súbita “Nem todos os ITQ exercem a mesma toxicidade no músculo cardíaco, indicando que esse não é um efeito de classe.”

39 miocardiopatia tóxica
Agentes biológicos Inibidores de tirosina-quinase ativação da resposta de estresse do retículo endoplasmático ativação da apoptose Imatinibe dispneia edema periférico fadiga IC por disfunção contrátil dos miócitos biópsias endomiocárdicas dano mitocondrial redução do ATP alterações nas membranas dos miócitos miocardiopatia tóxica

40 Agentes biológicos Inibidores de tirosina-quinase Dasatinibe
100x mais potente que o imatinibe edema periférico 2% IC / arritmias prolongamento do QT e derrame pericárdico – relatos de casos Nilotinibe 30x mais potente que o imatinibe perfil de toxicidade favorável prolongamento do QT

41 Agentes biológicos Inibidores de tirosina-quinase Sunitinibe HAS
disfunção ventricular esquerda isquemia miocárdica ± 30,5 meses descontinuação ou ↓ dose = melhora FEVE fatores de risco história de IC doença coronariana IMC ↓ biópsia endomiocárdica hipertrofia dos cardiomiócitos edema da mitocôndria lesão na membrana Ø fibrose ou inflamação

42 Agentes biológicos Inibidores de tirosina-quinase Sunitinibe
inibição dos receptores PDGF inibição da sinalização VEGRF Sorafenibe SCA 2,9% HAS 5 a17% inibição dos receptores de VEGF inibição da RAF1 → indução de quinases pró-apoptóticas (ASK1 e MST2) pode levar à morte Lapatinibe “Diferentemente do trastuzumabe, a cardiotoxicidade desse fármaco é evento raro, sendo descrita redução assintomática da FEVE em apenas 2,5% dos pacientes.”

43 Agentes biológicos Inibidores de tirosina-quinase
Erlotinibe e gefitinibe relatos de prolongamento do QT “Os pacientes com câncer têm predisposição a prolongamento do QT, pois têm predisposição a distúrbios hidroeletrolíticos e ácido-básicos, além de boa parte dos pacientes utilizar concomitantemente medicações que alargam o QT, como antieméticos, antifúngicos, antibióticos e quimioterápicos.”

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46 Taxanos bradicardia sinusal BAV taquicardia ventricular ESV
↓ FEVE / IC – uso concomitante com antraciclinas cardiotoxicidade paclitaxel + doxorrubicina tempo de administração entre as drogas dose cumulativa de doxorrubicina até mg/m2

47 Inibidores de topoisomerase e epidoflotoxinas
Irinotecano monoterapia = Ø toxicidade CV com cisplatina e Rxt torácica – flutter atrial e IC Topotecano mielotoxicidade Ø toxicidade CV Etoposídeo mielossupressão complicações cardiovasculares são raras dor torácica / angina / IAM com bleomicina, cisplatina e ifosfamida

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49 Alcaloides da vinca isquemia miocárdica
vasoespasmo das artérias coronárias entre 2 e 11 dias – vinorelbina em algumas horas – vincristina neuropatia autonômica uso não está CI em pacientes portadores de cardiopatia

50 Inibidores da aromatase e moduladores do receptor de estrogênio
TVP TEP AVC não parece ↑ incidência de IAM Tamoxifeno ↑ incidência de fênomenos tromboembólicos ↓ incidência de hipercolesterolemia

51 Miscelânea Talidomida Lenalidomida complicações tromboembólicas
5% - monoterapia 3 a 58% diagnóstico recente de neoplasia + dexametasona ou doxorrubicina Ø profilaxia 3 meses para a ocorrência de eventos Lenalidomida 3 a 75% fatores de risco + dexametasona EPO

52 Miscelânea Talidomida e lenalidomida
ação direta nas células endoteliais ↑ agregação plaquetária ↑ níveis fvW fatores de risco idade avançada obesidade história prévia de evento tromboembólico uso de cateter venoso central imobilidade trombofilia hereditária perioperatório diagnóstico recente diagnóstico MM hiperviscosidade + dexa ou doxo

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54 Miscelânea Bleomicina Mitomicina Pentostatina efeitos CV são raros
SCA / trombose arterial / fenômeno de Raynaud Mitomicina mielossupressão disfunção ventricular esquerda formação de radicais de superóxido exposição prévia ou concomitante a antraciclinas Pentostatina uso concomitante de ciclofosfamida

55 Miscelânea Trióxido de arsênico hiperglicemia ↑ enzimas hepáticas
fadiga / tontura retenção de fluidos / derrame pericárdico prolongamento do QT (26 a 93%) – ECG diário ↑ fluxo de Ca inibição dos canais de K arritmias

56 Miscelânea Bortezomibe trombocitopenia / neutropenia / anemia
fadiga / fraqueza neuropatia periférica náuseas / vômitos / diarréia / desidratação dor nos membros hipotensão durante sua infusão disfunção ventricular esquerda ↓ síntese de ATP ↓ contratilidade dos cardiomiócitos

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58 Obrigada