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Quimioterápicos e Cardiotoxicidade Ana Lícia Maia e Silva Oncologia Clínica – INCA 03/Agosto/2011.

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1 Quimioterápicos e Cardiotoxicidade Ana Lícia Maia e Silva Oncologia Clínica – INCA 03/Agosto/2011

2 Cardiotoxicidade Definição – NIH – Grau I assintomática da FEVE entre 10 e 20% – Grau II FEVE abaixo de 20% ou abaixo do normal – Grau III IC sintomática

3 Cardiotoxicidade Aguda ou Subaguda do início até 14 dias após o término do tratamento – alterações súbitas na repolarização ventricular – alterações no intervalo QT – arritmias supraventriculares e ventriculares – SCAs – pericardite – miocardite

4 Cardiotoxicidade Crônica dentro de 1 ano após o término da Qt após 1 ano do término da Qt – disfunção ventricular sistólica ou diastólica – IC – morte CV

5 Antraciclinas Epidemiologia – entre os quimoterápicos de uso mais frequente – risco de toxicidade – associação dose cumulativa e tipo de antraciclina doença cardíaca preexistente Rxt para o mediastino + outras drogas

6 Antraciclinas Fisiopatologia – estresse oxidativo e peroxidação lipídica dos cardiomiócitos – síntese comprometida de DNA, RNA, proteínas e fatores transcricionais – degradação de miofilamentos – balanço negativo das proteínas sarcoméricas das células cardíacas (sarcopenia cardíaca) – desarranjo em funções críticas na regulação dinâmica da função cardíaca função adrenérgica adenilato ciclase homeostase do cálcio

7 Antraciclinas Diagnóstico/monitoramento durante terapia – exame clínico – fatores de risco – exames de imagem – medicina nuclear – dosagem de marcadores de lesão tecidual – biópsia endomiocárdica

8 Antraciclinas Exames de imagem – Ecocardiograma avaliação inicial monitoramento durante o tratamento – 3 / 6 / 12 meses seguimento pós-tratamento – 2/2 anos cardiotoxicidade = FEVE < 50% ou 10% = dose ou suspensão LEMBRAR QUE... Alterações na função diastólica do ventrículo esquerdo podem preceder o aparecimento de disfunção sistólica e a detecção precoce dessa disfunção pode ser útil para o diagnóstico de cardiotoxicidade.

9 Antraciclinas Exames de imagem – Ventriculografia radioisotópica (VR) elevada acurácia avaliação inicial seguimento – Ressonância nuclear magnética (RNM) método padrão de referência alto custo disponibilidade relativamente limitada

10 Antraciclinas Anatomia patológica – Biópsia endomiocárdica metódo mais sensível e específico grau de invasividade possibilidade de erro de amostragem casos muito selecionados

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13 Antraciclinas Prevenção e tratamento – Prevenção limite de dose drogas modificadas estruturalmente formulações lipossomais medicações cardioprotetoras tempo de infusão Juntando-se ao inconveniente e à provável relação custo-efetividade desfavorável, não se recomenda a administração de antraciclinas em bolus com a finalidade de reduzir toxicidade cardíaca.

14 Antraciclinas Prevenção e tratamento – Dexrazoxane (zinecard ® / totect ® ) efeito quelante de radicais livres gerados em reações mediadas pelo ferro ca mama metastático tratamento com antraciclinas doença controlada dose cumulativa 300mg/m 2

15 Antraciclinas Prevenção e tratamento – Dexrazoxane (zinecard ® ) zinecard : doxo = 10:1 ClCr < 40 = 5:1 – Dexrazoxane (totect ® ) tratamento para extravasamento durante infusão 0h – 1000mg/m 2 6h – 1000mg/m 2 24h – 500mg/m 2 48h infusão em 1 a 2 horas acesso venoso diferente efeitos adversos: leucopenia, com neutropenia, e plaquetopenia

16 Antraciclinas Prevenção e tratamento – Carvedilol alfa e betabloqueador propriedades antioxidantes previne a peroxidação lipídica inibe a formação e inativa radicais livres previne a depleção de antioxidantes endógenos efeito antiapoptótico Prognóstico – depende do grau de disfunção miocárdica

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18 Alquilantes Ciclofosfamida – IC 7 a 20% – formas aguda (dias) ou subaguda (meses a anos) – relação com a dose (> 150mg/Kg e 1,5g/m 2 /dia) – fatores de risco uso prévio de antraciclinas terapia com mitoxantrone irradiação mediastinal disfunção VE (FEVE < 50%) – mecanismo desconhecido – injúria endotelial extravasamento dos metabólitos tóxicos dano aos cardiomiócitos, hemorragia intersticial e edema – complacência ventricular – alteração da função diastólica – disfunção sistólica

19 Alquilantes Ciclofosfamida – achado característico = miocardite hemorrágica – outros microêmbolos intracapilares trombos microvasculares isquemia – vasoespasmo coronariano – derrame pericárdico assintomático – IC* grave – miopericardite – arritmias – morte súbita * Habitualmente, reversível dentro de 8 a 10 dias.

20 Alquilantes Ifosfamida – IC em até 17% – aguda (6 a 23 dias após a 1ª. dose) – relação com doses crescentes ( 12,5g/m 2 ) – disfunção ventricular esquerda grave – arritmias – Ø miocardite hemorrágica – excreção de metabólitos cardiotóxicos por disfunção renal – DHE – distúrbios ácido-básicos

21 Alquilantes Cisplatina e carboplatina – HAS e obesidade – eventos coronarianos – disfunção ventricular esquerda – disfunção mitocondrial + apoptose Bussulfan – fibrose endomiocárdica e pericárdica (até 9 anos depois) – dose cumulativa > 600mg Mitomicina – cardiomiopatia

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23 Antimetabólitos 5-fluorouracil – 1 a 68% – isquemia miocárdica (geralmente reversível) – dor anginosa – arritmias – IAM – IC – choque cardiogênico – 2 a 5 dias do início da terapia – 48 horas – mortalidade 2,2 a 13%

24 Antimetabólitos 5-fluorouracil – fatores de risco altas doses (> 800mg/m 2 ) infusão contínua irradiação mediastinal prévia DAC prévia (1,1% x 4,5%) Qt cardiotóxica concomitante – trombose coronariana – arterite – vasoespasmo – toxicidade direta por ativação endotelial – ativação da coagulação – depleção dos fosfatos de alta energia – apoptose dos miócitos e das células endoteliais

25 Antimetabólitos Capecitabina – 3 a 9% – isquemia miocárdica – arritmias – 1500 a 2500mg/m 2 – 3 a 4 dias após o tratamento – fatores de risco história de cardiotoxicidade por 5-FU uso concomitante com oxaliplatina DAC

26 Antimetabólitos Capecitabina – trombose coronariana – arterite – vasoespasmo – toxicidade direta por ativação endotelial – ativação da coagulação – depleção dos fosfatos de alta energia – apoptose dos miócitos e das células endoteliais

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28 Anticorpos monoclonais Trastuzumabe – disfunção cardíaca é evento frequente 3 a 7% – isolada 27% – com antraciclina e ciclofosfamida 13% – com paclitaxel – cardiotoxicidade = assintomática FE ou na presença de sintomas decorrentes de IC congestiva classe funcional III ou IV NYHA – fatores de risco idade avançada (> 50 anos) dose cumulativa de antraciclina (> 300mg/m2) HAS DM valvopatia

29 Anticorpos monoclonais Trastuzumabe – fatores de risco DAC obesidade (IMC > 30) irradiação torácica disfunção ventricular prévia FEVE após uso de antraciclina – mecanismos expressão do HER2 na superfície dos miócitos cardíacos interação entre o trastuzumabe e a sinalização cardíaca do HER2 trastuzumabe + HER2 regula a integridade mitocondrial por meio das proteínas BCL -X depleção de ATP e disfunção contrátil destruição celular imunologicamente mediada

30 Anticorpos monoclonais Trastuzumabe Em contraste à toxicidade das antraciclinas, que tende a ser dose-dependente e irreversível, a cardiotoxicidade relacionada ao trastuzumabe geralmente não é dose-dependente, não apresenta alterações estruturais à biópsia, e tendem a ser reversíveis. – recomendações utilização de esquemas de Qt adjuvante sem antraciclina duração da administração do trastuzumabe trastuzumabe + antraciclina = dose cumulativa < ECO TT – antes do início do tratamento – 3/3 meses – suspeita clínica IC – modificação no quadro prévio

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33 Anticorpos monoclonais Bevacizumabe – HAS 4 a 35% (grau 3 – 18%) complicações* – 2% – IC 2% 4%: tratamento prévio com antraciclinas ou Rxt torácica 14%: terapia combinada com antraciclinas – fatores de risco idade > 65 anos história prévia de evento trombótico arterial – não parece ser dose-relacionada processo de regeneração das células endoteliais exposição de colágeno subendotelial ativação do fator tecidual risco de eventos trombóticos * Crise hipertensiva, encefalopatia hipertensiva e hemorragia cerebral com necessidade de descontinuação do fármaco.

34 Anticorpos monoclonais Alentuzumabe – hipotensão – broncoespasmo – rash – 1 a. semana – disfunção ventricular esquerda – relatos de caso Cetuximabe – 3% reações infusionais potencialmente fatais – hipotensão – urticária – broncoespasmo – pneumonite intersticial com edema pulmonar não cardiogênico

35 Anticorpos monoclonais Rituximabe – efeitos relacionados à infusão – nas primeiras horas – 1 a. infusão – em até 10% hipotensão angioedema broncoespasmo

36 Agentes biológicos Interleucinas – efeitos CV e hemodinâmicos semelhantes ao do choque séptico hipotensão SRIS permeabilidade capilar pulmonar IResp – arritmias / isquemia miocárdica / cardiomiopatia / miocardite Interferon – primeiras 2 a 8 horas – sintomas gripais / hipotensão ou hipertensão / taquicardia – angina e IAM

37 Agentes biológicos Ácido all-trans retinóico – 26% – primeiros 21 dias de tratamento – febre – dispneia – hipotensão – derrames pericárdico e pleural – outras manifestações SDR infiltrado e edema pulmonar insuficiência renal – 17% FE – IAM fatal e trombose

38 Agentes biológicos Inibidores de tirosina-quinase – efeitos mais comuns: diarréia e rash – toxicidade cardíaca aguda é rara – desde prolongamento do intervalo QT até FE, IC sintomática e IAM – relatos de HAS e morte súbita Nem todos os ITQ exercem a mesma toxicidade no músculo cardíaco, indicando que esse não é um efeito de classe.

39 Agentes biológicos Inibidores de tirosina-quinase – ativação da resposta de estresse do retículo endoplasmático – ativação da apoptose – Imatinibe dispneia edema periférico fadiga IC por disfunção contrátil dos miócitos biópsias endomiocárdicas – dano mitocondrial – redução do ATP – alterações nas membranas dos miócitos miocardiopatia tóxica

40 Agentes biológicos Inibidores de tirosina-quinase – Dasatinibe 100x mais potente que o imatinibe edema periférico 2% IC / arritmias prolongamento do QT e derrame pericárdico – relatos de casos – Nilotinibe 30x mais potente que o imatinibe perfil de toxicidade favorável prolongamento do QT

41 Agentes biológicos Inibidores de tirosina-quinase – Sunitinibe HAS disfunção ventricular esquerda isquemia miocárdica ± 30,5 meses descontinuação ou dose = melhora FEVE fatores de risco – história de IC – doença coronariana – IMC biópsia endomiocárdica – hipertrofia dos cardiomiócitos – edema da mitocôndria – lesão na membrana –Ø fibrose ou inflamação

42 Agentes biológicos Inibidores de tirosina-quinase – Sunitinibe inibição dos receptores PDGF inibição da sinalização VEGRF – Sorafenibe SCA 2,9% HAS 5 a17% – inibição dos receptores de VEGF inibição da RAF1 indução de quinases pró-apoptóticas (ASK1 e MST2) pode levar à morte – Lapatinibe Diferentemente do trastuzumabe, a cardiotoxicidade desse fármaco é evento raro, sendo descrita redução assintomática da FEVE em apenas 2,5% dos pacientes.

43 Agentes biológicos Inibidores de tirosina-quinase – Erlotinibe e gefitinibe relatos de prolongamento do QT Os pacientes com câncer têm predisposição a prolongamento do QT, pois têm predisposição a distúrbios hidroeletrolíticos e ácido-básicos, além de boa parte dos pacientes utilizar concomitantemente medicações que alargam o QT, como antieméticos, antifúngicos, antibióticos e quimioterápicos.

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46 Taxanos bradicardia sinusal BAV taquicardia ventricular ESV FEVE / IC – uso concomitante com antraciclinas cardiotoxicidade – paclitaxel + doxorrubicina – tempo de administração entre as drogas – dose cumulativa de doxorrubicina até mg/m 2

47 Inibidores de topoisomerase e epidoflotoxinas Irinotecano – monoterapia = Ø toxicidade CV – com cisplatina e Rxt torácica – flutter atrial e IC Topotecano – mielotoxicidade –Ø toxicidade CV Etoposídeo – mielossupressão – complicações cardiovasculares são raras – dor torácica / angina / IAM com bleomicina, cisplatina e ifosfamida

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49 Alcaloides da vinca isquemia miocárdica vasoespasmo das artérias coronárias entre 2 e 11 dias – vinorelbina em algumas horas – vincristina neuropatia autonômica uso não está CI em pacientes portadores de cardiopatia

50 Inibidores da aromatase e moduladores do receptor de estrogênio TVP TEP AVC não parece incidência de IAM Tamoxifeno – incidência de fênomenos tromboembólicos – incidência de hipercolesterolemia

51 Miscelânea Talidomida – complicações tromboembólicas – 5% - monoterapia – 3 a 58% diagnóstico recente de neoplasia + dexametasona ou doxorrubicina Ø profilaxia – 3 meses para a ocorrência de eventos Lenalidomida – 3 a 75% – fatores de risco + dexametasona EPO diagnóstico recente de neoplasia

52 Miscelânea Talidomida e lenalidomida – ação direta nas células endoteliais – agregação plaquetária – níveis fvW – fatores de risco idade avançada obesidade história prévia de evento tromboembólico uso de cateter venoso central imobilidade trombofilia hereditária perioperatório diagnóstico recente diagnóstico MM hiperviscosidade + dexa ou doxo

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54 Miscelânea Bleomicina – efeitos CV são raros – SCA / trombose arterial / fenômeno de Raynaud Mitomicina – mielossupressão – disfunção ventricular esquerda – formação de radicais de superóxido – exposição prévia ou concomitante a antraciclinas Pentostatina – uso concomitante de ciclofosfamida

55 Miscelânea Trióxido de arsênico – hiperglicemia – enzimas hepáticas – fadiga / tontura – retenção de fluidos / derrame pericárdico – prolongamento do QT (26 a 93%) – ECG diário fluxo de Ca inibição dos canais de K arritmias

56 Miscelânea Bortezomibe – trombocitopenia / neutropenia / anemia – fadiga / fraqueza – neuropatia periférica – náuseas / vômitos / diarréia / desidratação – dor nos membros – hipotensão durante sua infusão – disfunção ventricular esquerda síntese de ATP contratilidade dos cardiomiócitos

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58 Obrigada


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