DEFICIÊNCIA DE VITAMINA D MATERNA/NEONATAL : UM FATOR DE RISCO PARA DISPLASIA BRONCOPULMONAR EM PREMATUROS? Maternal/neonatal vitamin D deficiency: a risk.

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1 DEFICIÊNCIA DE VITAMINA D MATERNA/NEONATAL : UM FATOR DE RISCO PARA DISPLASIA BRONCOPULMONAR EM PREMATUROS? Maternal/neonatal vitamin D deficiency: a risk factor for bronchopulmonary dysplasia in preterms? M Çetinkaya1, F Çekmez2, T Erener-Ercan1, G Buyukkale1, A Demirhan3, G Aydemir4 and FN Aydin5 Journal of Perinatology (2015) 35, 813–817 Apresentação:  Haliny Stéphany de Oliveira, Marina Lígia Mota, Huri Pogue Coordenação: Paulo R. Margotto Brasília, 6 de novembro de 2015

2 OBJETIVO O objetivo deste estudo foi investigar a possível associação entre os níveis de 25 hidroxi vitamina D maternal / neonatal e os níveis de desenvolvimento de displasia broncopulmonar.

3 INTRODUÇÃO A displasia broncopulmonar (DBP) é uma doença pulmonar crônica da prematuridade e é a complicação mais comum em prematuros. ¹ Maior risco de se desenvolver em nascidos com idade gestacional <ou= 26 semanas. ¹ Afeta cerca de 30 a 40% dos RN de baixo peso ao nascer. ² ′ ³ É definida pela necessidade prolongada de oxigênio suplementar ou ventilação mecânica além de 36 semanas de idade gestacional pós-concepção.⁴

4 INTRODUÇÃO O prejuízo no desenvolvimento da vascularização pulmonar e no amadurecimento alveolar dos prematuros(interrompido pelo ato de nascer quando está na transição da fase canalicular(segunda fase) e sacular(terceira fase) ) garante uma imaturidade ao sistema respiratório dos mesmos . ¹,⁵́,⁶ A displasia broncopulmonar tem uma etiologia multifatorial. No entanto, independentemente de evento antecedente, crianças que morreram de Displasia Broncopulmonar tiveram os pulmões precocemente afetados assim como o desenvolvimento e o remodelamento pulmonar atrasado. Portanto, quando o desenvolvimento do mesênquima pulmonar é prejudicado , a formação normal pulmonar será perturbada . 6-9 O desenvolvimento dos pulmões divide-se em quatro períodos: 1º pseudoglandular(5 a 17 semanas); 2º canalicular (16 a 25 semanas); 3º sacular ou saco terminal(24 semanas até o nascimento) e, 4º alveolar (período fetal tardio até os 8 anos). 

5 INTRODUÇÃO A morfogênese pulmonar é caracterizada por um complexa sequência de interações entre as células endodérmica e mesodérmica que resultam no desenvolvimento de vias aéreas maduras; ¹⁰,¹¹ Mecanismos estruturais alveolares que permitem essas interações podem ser afetados por uma variedade de fatores intrínsecos e extrínsecos , incluindo a vitamina D; ¹² A vitamina D tem sido relatada como sendo um regulador importante do crescimento pulmonar intraútero influenciando as interações no epitélio mesenquimal alveolar.13-14

6 INTRODUÇÃO Embora os dados atuais sugiram fortemente uma associação dos níveis de 25-hidroxi vitamina D (25-OHD) circulante com a ocorrência de asma e sibilos na infância ¹⁵⁻¹⁷ , nenhum estudo , até agora, investigou de forma prospectiva a associação do nível no organismo materno de vitamina D com o início de morbidades respiratórias neonatais , tais como a Síndrome do desconforto respiratório e Displasia Broncopulmonar . ¹¹ O objetivo do presente estudo foi investigar a possível associação entre níveis maternos de 25 hidroxi vitamina D e desenvolvimento de displasia broncopulmonar em prematuros.

7 PACIENTES E MÉTODOS Foram incluídos neste estudo prospectivo 132 bebês prematuros ( com ≤ 32 semanas de gestação)que foram admitidos na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal do Hospital de pesquisa Kanuni Sultan Suleyman (Turquia) e que foram diagnosticados como tendo síndrome de desconforto respiratório entre Março de 2012 e Dezembro de 2013 ; Crianças portadoras de doenças e anomalias cromossômicas e crianças que morreram antes de 36 semanas de gestação foram excluídos. Como resultado, um total de 100 crianças constituiu o coorte do estudo final.

8 PACIENTES E MÉTODOS O protocolo do estudo foi aprovado pelo comitê de ética local. Foi obtido o consentimento informado dos pais para todas as crianças as quais foram objeto de um tratamento precoce com surfactante. SIMV (ventilação mandatória intermitente sincronizada): com taxas de 40 a 60 respirações por minuto, tempo inspiratório de 0,35 - 0,38 s,PEEP (pressão expiratória final positiva) de 5-6 cm H2O e uma PIP (pico de pressão inspiratória) que proporciona um aumento da parede torácica e do volume corrente foi o principal modo de ventilação nas crianças que não puderam ser imediatamente extubadas.

9 PACIENTES E MÉTODOS Os pacientes foram extubados quando a PIP = 15 cm H2O,PEEP = 4-5 cmH2O, taxa de 15 irpm e FiO2 ≤30% foram alcançados e a respiração mantida sob pressão positiva contínua (CPAP nasal); Todas as crianças inscritas foram avaliadas por ecocardiografia no terceiro dia de vida para detectar a presença da persistência do canal arterial (PCA).

10 PACIENTES E MÉTODOS O tratamento farmacológico da PCA com o ibuprofeno foi usado quando se tinha o diagnóstico da persistência do canal arterial (PCA ) e este, revelava alteração hemodinamicamente significativa . Os pacientes que ainda estavam em oxigênio suplementar ou na ventilação mecânica com mais de 36 semanas de gestação pós-concepção foram definidos como tendo Displasia Broncopulmonar .⁴ Corioamnionite foi diagnosticada clinicamente quando durante a gestação a mãe teve febre, leucocitose , taquicardia, sensibilidade uterina e mau-cheiro no fluido amniótico. Corioamnionite histológica não puderam ser avaliadas por causa da falta de dados histopatológicos.

11 PACIENTES E MÉTODOS As características demográficas maternas como idade, nível de escolaridade, nível socioeconômico, presença de doença foram registradas. O nível socioeconômico foi definido como uma combinação de nível de escolaridade e renda familiar. As mães representaram um grupo homogêneo e sem diferenças raciais / étnicas . Idade gestacional, peso de nascimento, sexo, tipo de parto, índice de Apgar, assim como a estação (primavera, verão e inverno) do nascimento de todos também foram resgistrados.

12 PACIENTES E MÉTODOS Estação de nascimento foi classificado em três grupos durante o período de estudo: primavera (março, abril, maio), verão (Junho, Julho, Agosto) e inverno (setembro, outubro, novembro). A suplementação materna de vitamina D foi classificada em termos de uso: não uso, uso insuficiente (utilização < 3 meses) e uso regular (uso em > 3 meses) ¹⁸.

13 PACIENTES E MÉTODOS Na Turquia, suplemento multivitamínico incluindo 500 UI de vitamina D foi receitado rotineiramente para todas as mulheres grávidas. A deficiência de Vitamina D foi graduada em deficiência grave (níveis séricos de 25-OHD <10 ng ml), insuficiência (níveis séricos de 25-OHD entre 11 e 32 ng ml)e adequada (níveis séricos 25-OHD entre 32 e ng ml) de acordo com a correlação entre os níveis de 25-OHD e absorção intestinal de cálcio, máxima supressão de hormônio da paratireóide, prevenção de fratura óssea e remodelação óssea, tanto para grávidas como para mulheres não grávidas. ¹⁹

14 PACIENTES E MÉTODOS As amostras de sangue dos bebês inscritos foram obtidos no momento da internação em Unidade de Terapia Intensiva Neonatal durante a coleta de sangue de rotina. A coleta do sangue materno foi obtida após o parto para análise laboratorial. As amostras de sangue foram separados e armazenados a - 80 ° C. Os níveis de 25-OH VD foram determinados usando o sistema Shimadzu LC-20AT modelo de cromatografia líquida de alta performance (HPLC)-(Shimadzu Scientific Instruments,SSI Kyoto, Japan) ligado a um detector de UV no laboratório de Bioquímica de Gulhane Militar Faculdade de Medicina (Ancara, Turquia).

15 ANÁLISE ESTATÍSTICA Para a análise, foi usado o SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) para Windows 21.0 As variáveis ​​categóricas estão resumidas em contagem e percentagem, ao passo que os contínuos são resumidos como média, s.d., mediana, intervalo, mínimo e máximo. Um sistema de estatística para ciência sociais no Windows 21.0;

16 ANÁLISE ESTATÍSTICA As variáveis ​​contínuas foram avaliadas em termos de padrão de distribuição normal, e como todas as variáveis ​​contínuas atendia os critérios de distribuição normal, eles foram comparados pelo ‘Student's t-test’, ao passo que os categóricas foram comparadas utilizando χ2 teste (quiquadrado). A escolaridade materna, uso de vitamina D durante a gravidez , a exposição da mãe ao sol (usando véu religioso) e durante temporada , data de nascimento e níveis de vitamina D de recém-nascidos e as mães foram avaliadas por modelos de regressão linear. Esses fatores foram avaliados no grupo que teve Displasia Broncopulmonar e no grupo que não teve Displasia Broncopulmonar.

17 ANÁLISE ESTATÍSTICA Efeitos dos níveis de vitamina D da mãe e do recém-nascido na Displasia broncopulmonar foram avaliadas por modelos de regressão logística ajustada para as seguintes variáveis: corioamnionite , ruptura prematura de membranas, pré-eclampsia , idade gestacional , peso de nascimento do RN, persistência do canal arterial, sepse no recém-nascido, duração do uso do Oxigênio suplementar , duração da ventilação mecânica e uso do CPAP. A significância estatística foi considerada a P<0.05.

18 RESULTADOS Dos 132 recém-nascidos prematuros inscritos:
4 crianças portadoras de anomalias; EXCLUÍDOS 3 bebês com anomalias cromossômicas; 25 crianças que morreram antes de 36 semanas de gestação Deixando um total de 100 recém-nascidos prematuros. Destas 100 crianças, 31 desenvolveram DBP e 69 não desenvolveram DBP.

19 RESULTADOS Peso ao nascer; Idade gestacional;
Apgar 1º e 5ºminuto foram encontrados como sendo significativamente mais baixos no grupo DBP

20 RESULTADOS Valores significativamente maiores no grupo da displasia broncopulmonar, exceto corioamnionite e pré-eclâmpsia.

21 Não houve diferença entre os grupos em relação à esses dados.
RESULTADOS Não houve diferença entre os grupos em relação à esses dados. O número de mães que nunca usaram a suplementação de vitamina D foi significativamente maior no grupo de DBP em comparação com o grupo não-DBP (P = 0,03) As mães do grupo DBP eram menos propensas a usar a vitamina D regularmente, o que foi estatisticamente significativo (P = 0,001).

22 RESULTADOS Níveis de 25-OHD materno e neonatais foram significativamente menores no grupo de DBP em comparação com os do grupo sem DBP - (P = 0,0001). Esta diferença foi ainda significativa entre os grupos quando comparados em relação a forma de uso de vitamina D pelas mães (sem uso, uso irregular e uso regular).

23 RESULTADOS Todas as crianças (100%) no grupo DBP tinham níveis de 25-OHD na faixa de deficiência grave (<10 ng ml-¹), enquanto que apenas 21 dos lactentes (30,4%) no grupo sem DBP tinham níveis de 25-OHD menor que 10 ng ml-¹. O achado de maior proporção de crianças com níveis de 25-OHD <10 ng ml-¹ no grupo DBP em comparação com os do grupo sem DBP foi estatisticamente significativo (P = 0,0001). A maioria dos lactentes (69,6%) no grupo sem DBP tinham níveis de vitamina D na faixa de insuficiência (11 a 32 ng mL-¹). Nenhuma das crianças tinham níveis de 25-OHD adequadas. Dos pacientes com DBP, 96,8% teve nível de vitamina D ≤10 ng ml-¹, enquanto que no grupo controle, 26,1% tinham nível de vitamina D ≤10 ng ml-¹.

24 RESULTADOS A sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo de níveis de 25-OHD neonatais <10 ng ml-¹ para a previsão dos DBP foram encontrados para ser 96,8%, 73,9%, 62,5% e 98,1%, respectivamente. Uma correlação positiva foi detectada entre os níveis de 25-OHD maternos e neonatais, tanto no grupo de DBP (r = 0,727, P = 0,0001) e no grupo não-DBP (r = 0,938, P = 0,0001). A análise de regressão logística univariada revelou que o nível de vitamina D da mãe e do recém-nascido é um preditor significativo de BPD.

25 RESULTADOS A cada aumento de 1 ng ml-¹ no nível de vitamina D da mãe e do recém-nascido diminuiu a probabilidade de displasia broncopulmonar em 24% (odds ratio (OR): 0.76; 95% intervalo de confiança: 68-86; P<0.001) e 39% (OR: 0,61; IC 95%: 48-76; P<0.001), respectivamente. No entanto, na análise de regressão logística múltipla, a duração da suplementação de oxigênio foi encontrado como sendo o único preditor significativo de DBP. Cada um dia adicional de suplementação de oxigênio foi encontrada para aumentar a probabilidade de DBP em 18% (OR: 1,18; IC 95%: %; P = 0,010).

26 DISCUSSÃO Um link sobre deficiência de vitamina D e doença pulmonar severa existe; No entanto, não existem estudos dessa natureza em neonatos prematuros; Esse é o primeiro estudo a propor uma possível associação entre 25-HVD materna e neonatal e desenvolvimento de displasia broncopulmonar (DBP); Níveis de 25-OHD neonatais possivelmente correlacionam com níveis materno.

27 DISCUSSÃO Dois estudos randomizados recentes sobre suplementação de vit D durante a gravidez sugerem que: 20,21 Suplementação de 4000UI por dia começando na 12a a 16a semana de gestação foi mais seguro; Pareceu mais efetivo em otimizar concentrações séricas de 25-HVD e, neonatos. Estudos em humanos e animais SUGEREM que a vitamina D pode ter um papel no desenvolvimento pulmonar.

28 DISCUSSÃO 1 Efeitos biológicos da forma metabolicamente ativa da vitamina D (1,25(OH)2D3) 2 Mediados pelo receptor de vitamina D (VDR - receptor nuclear) 3 Ambos vit D ativa e receptor translocam para o núcleo 4 Acoplam com elementos de resposta a vit D (VDRE) 5 Modificam expressão de genes alvo da vit D 11,12

29 Menor duração da gestação
DISCUSSÃO 3000 genes foram reportados como tendo VDRE, maioria envolvidos no desenvolvimento pulmonar;23,24 Genes do mecanismo da vit D fazem upregulation durante estágios pseudoglandulares e saculares do desenvolvimento pulmonar, onde vias aéreas distais e próximas são formadas.24 Especula-se que a Vitamina D afeta o desenvolvimento pulmonar por vários mecanismos.25-31 Neonatos pre-termo, especialmente com <32 semanas de IG, tem sugestão de aumento de risco de deficiência de vit D por: Menor duração da gestação Estocagem inadequada Falta de suplementação via enteral durante primeiros dias pós-natais 11,32

30 DISCUSSÃO No presente estudo: Pontos a serem elucidados:
Todos pré-termos que desenvolveram DBP tiveram níveis de 25-0HD no nível severo de deficiência; Mães de pré-termos com DBP tiveram níveis mais baixos de 25-0HD que mães de pré-termos sem DBP; Correlação positiva entre níveis maternos e neonatais de 25-0HD, colaborando com resultados de outros estudos. 33,34 Pontos a serem elucidados: Todos pacientes tinham insuficiência de vit D --> avaliar efeitos de deficiência de vit D no desenvolvimento de outras morbidades associadas com prematuridade --> ver se deficiência de vit D é associada com prematuridade ou é específica a DBP; 30% do grupo sem DPB tinham os níveis mais baixos de vit D --> deficiência de vit D pode refletir pts estando mais doentes ao nascimento --> mais destinados a desenvolver complicações da prematuridade. Associação entre deficiência vit D e complicações de prematuridade deve ser avaliada em estudos futuros.

31 DISCUSSÃO Vários estudos têm demonstrado uma associação ente níveis de vit D mais baixos durante a gravidez e risco subsequente de sibilos ou asma e atopia; Níveis mais altos tem sido reportados como estando relacionados com taxas reduzidas de sibilos e asma;15-17, 35, 36 Níveis mais baixos de vit D relacionados à níveis mais baixos de função pulmonar;37 A relação entre deficiência de vit D e infecções do trato respiratório baixo tem sido demonstrada em crianças e recém-nascidos. 18,38,39

32 DISCUSSÃO Um estudo recente do grupo deste estudo demonstrou que níveis maternos e neonatais mais baixos de 25-HVD foram associados com sepse de início precoce em neonatos a termo;40 Em estudo recente --> Polimorfismo do VDR Fok 1 foi associado com frequência aumentada de DPB ;41 Neste estudo --> primeiro a demonstrar possível associação entre níveis de 25-OHD materna e neonatais; Cada aumento de 1 ng/ml de vit D na mãe e neonato diminuiu a probabilidade de DBP por 24 e 39% respectivamente; Níveis de vit D na mãe e neonato são um bom preditor de DBP.

33 DISCUSSÃO O efeito da vit D materna/neonatal no desenvolvimento da DBP que foi encontrado em regressão logística univariável não foi encontrado após controle de variáveis no modelo de regressão logística multivariável; A duração da terapia com oxigênio foi o único preditor significante da DBP na análise por regressão multivariavel; Outras variáveis como IG, peso ao nascimento, corioamnionite, pré-eclâmpsia, sepse pós-natal, duração da ventilação mecânica e CPAP, e níveis de 25-OHD materno/neonatais NÃO tiveram efeito no desenvolvimento de DBP.

34 DISCUSSÃO Pré-eclâmpsia --> fator de risco independente para DBP;42
Pode ter associação com tamanho pequeno da amostra, pode acontecer em uma maior coorte; Este estudo selecionou variáveis que podem ter maior associação com deficiencia de vit D e DBP; Estudos maiores com maior número de neonatos SÃO necessários para mostrar efeitos dos niveis de vit D no desenvolvimnro de DBP em recém-nascidos pré-termo.

35 Discussão Deficiencia de vit D:
Problema de Saúde global  mesmo em regiões ensolaradas; Maior causa é nutricional  ingesta alimentar e suplementação sao insuficientes. Exposição ao sol é deficiente em 47% das mulheres com ingesta adequada: Baixo nível econômico e social associado com deficiência de vit D na gravidez; Vestimenta cultural também relacionado com deficiência de vit D em países em desenvolvimento.

36 Estudos maiores são necessários
Pontos fortes do estudo Possivel associação entre vit D materna/neonatal demonstrada pela primeira vez. Hipótese: niveis adequados de 25-HVD durante a gravidez, e neonatais  fator protetor contra DBP. Limitações do estudo Coorte pequena; Somente 1 amostra retirada na admissão de ambos mãe e neonato; Não avaliou associação entre niveis de 25-HVD materna/neonatal e outras morbidades da prematuridade  toda morbidade tem patogênese multifatorial. Estudos maiores são necessários 25-OHD 25-OHD

37 CONCLUSÃO 1ª vez que é demonstrado que níveis maternos e neonatais de 25-0HD são relacionados; Vit D  papel principal no desenvolvimento pulmonar; Suplementação de vit D durante a gravidez tem efeito positivo  previne DBP em bebes pré- termo; Estudos adicionais são necessários para elucidar esta relação; Estudos que investigam níveis de vit D e polimorfismos genético podem produzir insights sobre o papel da vit D no desenvolvimento de doenças pulmonares.

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43 Obrigado! “Aquele que tem uma profissão tem um bem, aquele que tem uma vocação tem um cargo de proveito e honra.” Benjamin Franklin Ddas (encima) Marina (Dr. Paulo R. Margotto), Janayne, Juliana e (embaixo) Halyny, Mariana e Huri