Tratamento clínico dos gliomas de baixo grau em pacientes pediátricos

Apresentação em tema: "Tratamento clínico dos gliomas de baixo grau em pacientes pediátricos"— Transcrição da apresentação:

1 Tratamento clínico dos gliomas de baixo grau em pacientes pediátricos
Francisco Helder Cavalcante Felix Hospital Infantil Albert Sabin Serviço de Oncohematologia Pediatrica Tratamento clínico dos gliomas de baixo grau em pacientes pediátricos

2 Gliomas de Baixo Grau Astrocitoma (OMS II)
Protoplásmico, gemistocítico, fibrilar, misto Astrocitoma pilocítico (OMS I) Hemisférico, diencefálico, óptico, tronco, cerebelo Astrocitoma pilomixóide (OMS II) Astrocitoma subependimário (OMS I) Xantoastrocitoma pleomórfico (OMS I) Oligodendroglioma (OMS II) Oligoastrocitoma (OMS II)

3 Paradigma de tratamento
Adultos com GBG Escore de prognóstico (Chang,2008) Cirurgia (Shaw, 2002: controvérsia) Reoperação (qualidade de vida?) Radioterapia (van den Bent, 2005) Quimioterapia: temozolomida

4 Paradigma de tratamento
Crianças Cirurgia Observação (e talvez reoperar) Quimioterapia Radioterapia deve ser adiada o máximo possível

5 Gliomas de baixo grau: benignos?
WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System – 4ª Edição “ Desde sua primeira publicação (...) a OMS incluiu um esquema de estadiamento que constitui uma ‘escala de malignidade’ (...) muito mais do que um sistema de estadiamento histopatológico estrito.” - Kleihues et al, 2007

6 Astrocitoma pilocítico
“Um astrocitoma relativamente circunscrito, de crescimento lento, muitas vezes cístico que ocorre em crianças e adultos jovens (...)” - Scheithauer et al, 2007 (WHO 4ª ed.) “Gliomas de baixo grau [incluindo astrocitoma pilocítico, grifo nosso] não são tumores benignos. Eles afetam a qualidade de vida (...), podem recorrer após ressecção completa (...) e mais raramente transformam-se em alto grau.” - Qaddoumi, Sultan & Broniscer, 2009 (St. Jude)

7 Caso Clínico I Paciente com astrocitoma pilocítico (grau I OMS) multiplamente recorrente boa resposta com QT intensiva preservação do status funcional

8 Caso Clínico II Paciente com astrocitoma pilomixóide progressivo (grau II OMS) Resposta menor (bidimensional OMS < 50%) Progressão após tto -> esquema de resgate

9 Tratamento de GBG Tumores cerebrais mais frequentes em crianças – 30 a 40% (18,6% no HIAS – 2000 a 2009) História natural: sobrevida longa (>15 anos) SG 80% em 5 anos no HIAS – ressecção completa SG 15 a 50% sem ressecção total (HIAS 60%) Efeitos tardios e recorrências a longo prazo comuns – pouco conhecido Ensaios: sobrevida livre de eventos

10 Gliomas de Baixo Grau HIAS
N = 39

11 Gliomas de Baixo Grau HIAS
N = 18

12 Grandes séries cirúrgicas
Autor Número pctes Ressecção Total Recidiva/progressão Abdollazadeh , 1994 66 61 5 Pollack, 1995 71 21 13 Campbell, 1996 72 57 Pencalet, 1999 168 149 16 Fatores prognósticos: Ressecção completa Localização: cerebelar > cérebro > vias ópticas > tálamo Recidiva ou progressão em 10-20% casos

13 Quimioterapia Inicialmente para estabilizar visão em pacientes com tumores de VOH (Mitchell, 2001) Desfecho primário: doença estável prolongada (Packer, 1997) Efeitos a curto prazo da QT negligenciáveis Efeitos tardios? GBG irressecável ou recidivado sintomático

14 Grandes Ensaios Objetivo principal: adiar ou evitar RT
SIOP-LGG1 = 22 meses mediana para RT VCR-ACT/D = 4 anos mediana para RT N CR (%) PR(%) MR(%) SD(%) PFS(%) CCGS 78 5 28 23 37 68 SIOP-LGG1 204 4 46 - 34 48 TPDCV 42 36 59 <50 VCR-ACT/D 29 7 31 30 BB-SFOP 85 56 Fonte: GPOH

15

16 Quimioterapia Papel estabelecido para tumores não ressecáveis e recorrentes/progressivos sintomáticos Redução ou estabilização prolongada do volume tumoral Sobrevida livre de progressão e adiamento da RT Qualidade de vida e função - incógnita

17 Qualidade de Vida Zuzak et al (2008): 21 pacientes com astrocitoma de baixo grau cerebelar, qualidade de vida igual a controles saudáveis. Beebe et al (2005): risco neuropsicológico em 103 pacientes com GBG cerebelar Ris et al (2008): 93 pactes com tumores extracerebelares – maior risco Moreno et al (2010): QT não melhora visão em pacientes com glioma óptico Bhat et al (2005): 134 pacientes, QT não afeta a qualidade de vida, mas RT sim

18 Protocolo usado no HIAS
CCGS – COG-A9952 Indução Carboplatina 175 mg/m2 semanas 1-4 e 7-10 Vincristina 1,5 mg/m2 semanas 1-10 Manutenção – 66 semanas Efeitos indesejados: Alergia à carboplatina – 20 a 30% dos pacientes Associada com administração semanal

19 Fatores de Prognóstico
Localização: supratentorial, linha média e tronco – sem impacto nas séries Estadiamento: disseminação/ metástase Início do tratamento: logo após a cirurgia ou após observação (significante no SIOP) Idade ao diagnóstico: < 5 anos melhor prognóstico (CCGS) Resposta radiológica: sem correlação Patologia: Tihan et al (1999) - pilomixóide

20 Fatores de Prognóstico HIAS
Análise de sobrevida por regressão de Cox ponderada – apenas GBG, 2000 a 2009 Fatores: idade, sexo, histologia (grau I ou II), topografia (tronco, supratentorial e diencéfalo, cerebelo e espinha), QT, RT, cirurgia (ressecção completa ou não) A topografia (fatores combinados) associou- se significantemente com sobrevida (OR = 26 para tronco)

21 Gliomas óptico-hipotalâmicos
3-5% dos tumores cerebrais pediátricos Pacientes com NF1 (11-30%) Melhor prognóstico, multifocal, bilateral Quiasmáticos (40-75%): agressivos, síndrome diencefálica, menos NF1, afetam hipotálamo Disco e nervo óptico: 25% Imagem: RNM Cirurgia: ressecção completa não necessária Radioterapia: crianças maiores de 10 anos

22 Pacientes com NF1 Exame anual (crianças <8a): acuidade visual, campimetria, visão de cores, motilidade ocular e pupilar, fundoscopia Exame bianual após 8 anos e até os 18 anos Curva pôndero-estatural annual RNM se exame oftalmológico anormal Exames após diagnóstico: cada 3 meses no primeiro ano Listernick, Ann Neurol, 2007

23 Pacientes com NF1 Tratamento: evidência inequívoca de progressão radiológica (aumento de volume tumoral, novas lesões) e/ou piora visual Não existem níveis pré-definidos amplamente aceitos Tratamento inicial: QT com carboplatina e vincristina Evitar RT, a não ser caso as opções acabem Cirurgia: estética Listernick, Ann Neurol, 2007

24 Glioma quiasmático

25 Perspectivas & Alternativas
Fatores genéticos: neurofibromatose e esclerose tuberosa, perda de PTEN Inibidores de mTor: rapamicina, sirolimus, temsirolimus Temozolomida (Khaw et al, 2007) Bevacizumab e irinotecan após recorrência múltipla (Packer et al, 2009) Lafay-Cousin (2008): vimblastina semanal

26 Secondary Structure Unwinding
mTOR Pathway RTK Rictor 4EBP GβL TSC2 Raptor AMPK DGKξ PI3K Redd1 eIF4B eIF3 PIP2 PIP3 PKC p70S6K mTOR AMP eIF4G eIF4A eIF4E Rheb VEGF Growth Factors Insulin Receptor Energy Stress Serum Nutrient Hypoxia Actin Organization P PDK-1 mTORC1 mTORC2 Translation off 40S RPS6 Scanning Akt/PKB Translation On Secondary Structure Unwinding TSC1 PP2A FKBP12 Rho HIF1α VEGF Pathway Akt Signaling Rac PMA PLD PKCα PC LKB1 Akt PA DAG AUG Ras RSK MAPK IRS1 Insulin 2009 ProteinLounge.com C

27 Caso Clínico III Paciente com astrocitoma de cápsula interna e tálamo. Histologia de astrocitoma pilocítico. Apenas biópsia, tratamento com QT, sem RT.

28 O tratamento de pacientes pediátricos com gliomas de baixo grau exige, mais que o conhecimento da evidência, o exercício do bom senso no julgamento da melhor alternativa de tratamento. OBRIGADO!