Esclerose Múltipla 4º ano de Medicina Lívia Diogo Sousa Consulta de doenças desmielinizantes HUC
O que é a Esclerose Múltipla? Doença inflamatória, desmielinizante específica para o SNC Início no adulto jovem Padrão mais frequente - evolução por surtos Maior causa de incapacidade por doença neurológica não traumática Prevalência Portugal 50/100000 (Dr João Sá)
EM Patologia J.Cruveillier (1781-1874) Charcot 1825-1893 R. Carswell (1793-1857) Placas de desmielinização multifocal distribuidas principalmente na substância branca do SNC (periventricular, nervos ópticos, tronco, cerebelo, medula espinhal)
Condução nervosa normal e na EM
Doenças desmielinizantes SNP Sindroma de Guillain Barré Polineuropatia Inflamatória Crónica Polineuropatia Inflamatória Crónica Recorrente SNC Encefalomielite pós infecciosa (ADME) Esclerose múltipla forma primária progressiva ±15% Esclerose múltipla protótipo forma Surto-Remissão
Sintomas iniciais na EM Fraqueza em 1 ou + membros 40% Nevrite óptica 22% Parestesias 21% Diplopia 12% Vertigem 5% Alterações da micção 5% Outros < 5%
Sintomas “major” na MS / sistemas envolvidos Nevrite óptica...............................................N. Óptico Espasticidade e FM...................................Sist. Motor Disestesias,formigueiros,queimar...............Sist.sensitivo Incoodenação desequilíbrio e tremor................Cerebelo Diplopia,disfagia disfonia.......................Tronco cerebral Disfunção da bexiga, intestino e sexual.......Autonómicos Depressão,euforia,alt cognitivas...neurocomportamentais Fadiga e sintomas paroxísticos
Quem sofre de Esclerose múltipla ?
Distribuição Mundial da EM
ESTUDOS GENÉTICOS EM GÉMEOS IRMÃOS
Esclerose Múltipla - formas clínicas Surto -Remissão Seundária Progressiva a seguir à Surto-Remissão Primária Progressiva Progressiva com Surtos
Secondary Progressive Relapse Remitting Secondary Progressive Disability Clínical threshold Axonal Loss Cerebral Volume Inflammation Axonal loss Inflammation, Plasticity and Remyelinization Axonal loss Infammation Remyelinization Compston A, Coles A. Lancet. 2002;359:1221-1231. Early inflammation and axonal lesion Early treatment
Forma Surto-Remissão Mais frequente 80-85% casos Evolui por episódios de agravamento neurológico “surtos” (24H a 1 Mês) Após um surto a recuperação espontânea “parcial” é a regra Há tendência a um acumular da incapacidade ao longo do tempo Não há relação directa entre o nº de surtos e a incapacidade
Critérios essenciais de diagnóstico de MS Duas ou mais lesões disseminadas no tempo e espaço Exclusão de condições capazes de originar quadro clínico semelhante
Diagnóstico diferencial Doenças Infecciosas Lyme Sífilis HIV Doenças Autoimunes Encefalomielite Aguda Dessiminada LES S Sjögren Behecet Poliarterite Nodosa Sarcoidose Outras Adrenoleucodistrofia Citopatias Mitocondriais Malformação Arnold Chiari Déficit de B12 AVC Trauma
MS-critérios de diagnóstico Mc Donald Clínica Lesões objectivas Exames Complementares 2 ou + 2 ou + desejável consistentes c/ MS 2 ou + 1 RMNce+++ / LCR + e RMNce 2 ou outro surto c/ outra localização 1 2 ou + disseminação no tempo por RMN ou 2º surto 1 ( CIS ) 1 disseminação no espaço por RMN ou LCR + e MRI 2 consistente c/ MS Progressiva 1 LCR + e RMNce 9 lesões T2 ou RMN medular 2 ou RMN ce 4-8 lesões T2 e RMN medular 1 ou RMN ce 4-8 lesões T2 e VEP+ ou RMN ce < 4 lesões T2 e RMN medular 1 e PEV+
Diagnóstico diferencial exames complementares Ressonância Magnética Nuclear Estudo do Liquor Cefalorraquideo citoquímico e electroforético Potenciais Evocados Visuais Somatossensitivos Auditivos Motores Estudos bioquímicos e serológicos do sangue
Bandas Oligoclonais no liquor cefalorraquídeo normal anormal Bandas Oligoclonais ausentes Bandas Oligoclonais presentes LCR LCR
Potenciais Evocados Visuais normal anormal
O que causa a Esclerose Múltipla?
Características da EM Autoimune? Lesões desmielinizantes espalhadas pelo SNC “placas” Diferentes sítios atingidos em tempos diferentes
Dois fenómenos patológicos essenciais: Inflamatório – responsável pelos surtos Degenerativo – responsável pela fase progressiva a outras doenças Qual é o 1º ?
? MS initiation Inflammatory CNS injury Degenerative CNS injury
Padrões de Demielinização C.F. Lucchinetti, H. Lassmann II – Demielinazação 58% Anticorpos e complemento ( imunidade celular +humural) inflamação mediada por Células T - activação dos macrofagos e microglia + Anticorpos activação do complemento dirigidos contra componentes da mielina I – Demielinização 15% mediada por macrofagos ( imunidade celular) inflamação mediada por Células T - activação dos macrofagos e microglia
Padrões de Demielinazação fase precoce activa C.F. Lucchinetti, H.Lassmann IV- Lesão Primária do Oligodendrocito 1% Desimelinização secundaria associada a Macrófagos (inflamação Tipo I, mas… periplaca) Degenerescência extensa dos OG! Causa: Defeito Genético dos OG? III – Distrofia Distal do Oligodendrocito 26% Inflamação Cels T +Macrófagos + vasculite + Degenerescência distal OG -apoptosis OG -remielinização limitada Causa : Hypoxia, Virus? (PML)
Reação inflamatória e destruição da mielina 4 padrões 1-desmielinização por macrofagos 2-desmielinização por macrofagos imunoglobulinas e complemento 3-desmielinização c/ alteração da parte mais distal dos oligodendrócitos e apotosis destes 4-degeneração primária dos oligodendrócitos c/destruição secundária da mielina
Pathology studies demonstrate transected axons in active MS lesions. Axonal transection corresponds to sites of active tissue inflammation, regardless of the disease duration
EM - alterações observáveis nos estudos patológicos: Edema Inflamação Desmielinização Remielinização Gliose (esclerose- cicatriz) Lesão do axónio Consequência da inflamação trans-secção axonal Processo degenerativo
Cel. Β, ac. Neutralizantes e IgE Imunomodulação na EM Th2 Th1 INF- β, TGF β INF-γ, TNF α/β IL-4, 5, 6 e 10 IL-1, 2 e 12 Cel. Β, ac. Neutralizantes e IgE Macrófagos CÉLULAS REPARADORAS CÉLULAS PRO-INFLAMATÓRIAS
Abordagem terapêutica da MS Tratamento Modificador da Doença CIS, RRMS, RPMS, SPMS, PPMS, CATASTROFICA MS Tratamento dos Surtos Tratamento dos Sintomas Reabilitação - multidisciplinar
Fármacos Modificadores da MS Immunomoduladores Interferons and Copaxone Imunoglobulina G IV Immunosupressores Mitoxantrone Ciclofosfamida Azatioprina, Metotrexato, Mycophenolato mofetil Plasmaferese Terapêutica Imuoablativa Anticorpos Monoclonais Natalizumab Rituximab, Alentizumab..... + 64 ensaios clinicos
Fármacos Aprovados para MS Imunomuduladores (benefício relativo!$$$) ( nº Surtos 30% Carga lesional RM) Interferões 1b Betaferon 1 amp sc dias alternados 1a Avonex – 1 amp IM / sem Rebif 22 e 44 1 amp sc 3x semana Copaxone 4 aa à Proteina básica da mielinadesvio imunidade (1 amp sc diária) Natalizumab – inibe moleculas de adesão VL4 (+ eficaz nºSurtos 68% carga lesional $$$$$)
Apenas ligeiramente diminuído (estudos mais recentes) PROGNÓSTICO VITAL Apenas ligeiramente diminuído (estudos mais recentes) 75% de sobrevivência aos 25 anos Redução da esperança de vida 15% aos 25 anos fumar 1 maço cigarros /dia Estudo Dinamarquês T.médio: 28A - Masc 33 A - Fem
Indicadores de prognóstico Características demográficas e clínicas Favorável Recuperação completa Frequência dos surtos baixa Intervalo 1º-2º surtos > 1 ano Tempo para EDSS 3 longo Desfavorável Recuperação incompleta Frequência dos surto alta Intervalo 1º-2º surtos < 6 meses Tempo para EDSS 3 baixo
Indicadores de prognóstico Características demográficas e clínicas Favorável Sexo – Fem Idade início + jovem < 40 anos Sintomas iniciais nevrite óptica sintomas sensitivos diplopia / vertigem piramidal “agudo” “aferentes” monorregionais Desfavorável Sexo – Masc ? Idade início + velho >40 anos Sintomas iniciais polirregionais sintomas cerebelosos psiquiátricos piramidal “insidioso” “ eferentes”, polirregionais
50% dos doentes atingiram EDSS 6 = marcha com apoio bilateral Indicadores de prognóstico Frequência dos surtos é controversa, mas…. 50% dos doentes atingiram EDSS 6 = marcha com apoio bilateral 7 anos se 5 surtos nos 2 primeiros anos n=34 13 anos se 2 a 4 surtos “ “ n=244 18 anos se < 2 “ “ “ n=452 (Weinshenker e al Brain 112: 1419-1428,1989 )