Doenças Genéticas Alterações Citogenéticas Hevelly Hashimoto Jéssica França Luiz Geraldo Neto

O que é Citogenética? “The study of the morphology and behavior of the chromossomes”.(Bartalos e Baramki) A citogenética é a área da biologia que estuda os cromossomos e suas implicações na genética, sendo uma união da biologia celular com a genética.

Breve Histórico Hansemann foi o primeiro cientista a tentar determinar o número de cromossomos na célula humana. 1917- Wieman – descoberta do X e do Y 1918- Evans descreve 48 cromossomos na célula somática humana.

1921- Painter vê 46 cromossomos em uma placa de metáfase clara, mas publica que o número normal seria 48. 1956- Tjio e Levan reportam ter encontrado 46 cromossomos em cada célula somática humana. Cientistas provam que são 46 estudando: medula óssea, túbulo seminífero, sangue periférico e células do músculo e da pele.

Agora é sabido que são 46 cromossomos, sendo o 23º par XX na mulher e XY no homem. Até pouco tempo não era possível a aplicação da citogenética na medicina. Houve então descobertas de técnicas que facilitavam a visualização dos cromossomos.

Cultura in vitro Em 1928, Kemp sugere a cultura de células in vitro para obter mais células em metáfase. Em 1960, Nowell descobre que a fitohemaglutinina promove a divisão celular de algumas células humanas. Possibilitou a obtenção de preparações cromossômicas de sangue periférico após cultua por três dias.

Adicionando colchicina no meio de cultura, o número de células em metáfase contabilizadas cresce. A adição das células à um meio hipotônico mostrou-se útil por separar melhor os cromossomos. Marshall descreveu que há uma melhor separação dos cromossomos após digestão com hialuronidase, sem romper a membrana plasmática.

O breve aquecimento dos cromossomos na lâmina promove um melhor espalhamento. Esse aquecimento é feito após a fixação. Em seguida é feita a coloração das lâminas com diferentes técnicas.

Coloração Giemsa Bandeamento: Q G C

Morfologia cromossômica Os cromossomos em metáfase tem o formato aproximado de um X A constrição central é chamada de centrômero. Quanto a posição do centrômero o cromossomo pode ser: Metacêntrico Submetacêntrico Acrocêntrico

Metacêntrico Submetacêntrico Acrocêntrico

Uma segunda constrição pode ser encontrada algumas vezes nos braços dos cromossomos. O tamanho do cromossomo, a posição do centrômero e a constrição secundária servem para identificar cromossomos humanos normais O fim dos cromossomos – telômero – têm a propriedade de não aderir.

Cariótipo Humano Em 1960 foi criado o sistema Denver. Numerou os cromossomos de 1 a 22 e os separou em sete grupos distintos. Patau então nomeou cada grupo com uma letra (A, B, C, D, E, F e G). Incluiu o X no grupo C e o Y no grupo G. Mais tarde, constrições secundárias foram usadas para distinção mais detalhada.

Análise de Cariótipo Fotomicrografias de metáfases são tiradas e os cromossomos identificados. O primeiro padrão é o tamanho e a posição do centrômero. O padrão de bandas característico de cada cromossomo ajuda na distinção.

Princípios da Cultura Pré-requisitos para cultura: Disponibilidade de células em divisão; Acumulação de metáfases suficientes; Turgência da célula por sol. Hipotônica; Preparação de uma solução celular e sua fixação; Preparação de lâmina com ruptura das células para espalhar os cromossomos.

Com o preparo da lâmina, monta-se o cariótipo e analisa-se os cromossomos quanto ao tamanho, forma e deformações.

Aberrações Numéricas Definição: Pode ser dividido em: Desvio do número normal de cromossomos de uma célula humana. Pode ser dividido em: Euploidia Aneuploidia

Euploidia Poliploidia: acontece quando há duplicação dos cromossomos sem ocorrer citocinese. Tumores malignos e abortos espontâneos. Células: 3n, 4n, 8n...

Aneuploidia Número irregular de cromossomos devido a mudanças que envolvem cromossomos individualmente e não o conjunto todo. Hipoploidia – 2n – 1 – monossomia Hiperploidia – 2n+1 – trissomia

Trissomia Monossomia

Aberrações Estruturais A estrutura dos cromossomos pode ser alterada de diversas maneiras: Translocação Deleção Inversão Duplicação Formação de isocromossomos Formação de Cromossomos em anel

Translocação Quando ocorre fragmentação em um cromossomo e este se liga a outro cromossomo (não homólogo) Na translocação recíproca há uma troca mútua

Transposição Tipo de translocação na qual um cromossomo se quebra em 3 e o pedaço central se funde a outro.

Translocações Robertsonianas Ocorre quando dois cromossomos acrocêntricos se fundem próximos à região do centrômero com perda dos braços curtos.

Deleção Se um cromossomo perde uma parte do seu material original. Pode ocorrer na ponta ou no centro.

Inversão Quando o cromossomo se quebra em três e a parte central se liga ao contrário. Pode envolver ou não o centrômero.

Duplicação Pode levar a um mal pareamento durante a meiose, levando à não-disjunção.

Formação de isocromossomos Ocorre quando há separação errada das cromátides

Formação de Cromossomos em anel Cromossomos com o telômero danificado podem se unir formando um anel

Mosaicismo O mosaicismo descreve a ocorrência de células que diferem em seu componente genético de outras células do corpo. O mosaicismo é causado quando a mutação eleva-se precocemente no desenvolvimento. O indivíduo resultante será uma mistura de células.

Doenças advindas de Alterações estruturais nos cromossomos Deleção Duplicação Cromossomo em anel Isocromossomo Translocação

Deleção Depende da quantidade e tipo de material genético perdido Microdeleções do cromossomo y podem ser uma das causas da infertilidade masculina Microdeleções podem estar relacionadas ao retardo mental inexplicável em crianças

Síndrome do “miado-do-gato” Dr. Lejeune na França, em 1963 Malformação da laringe  choro muito similar ao de um pequeno gato em sofrimento Deleção parcial do braço curto do cromossomo 5 ( Síndrome do 5p-) Nascimento de 1 em 50.000 crianças no mundo Somente em 20% dos casos é herdada dos pais

Translocação equilibrada nos cromossomos de um dos pais (material genético de um cromossomo que se uniu a outro) Não há um efeito de idade dos genitores Diagnóstico: culturas de células do liquido amniótico por volta da 16ª semana de gestação

Cariograma: 46, XX, 5p-

Bebês Microcefalia Cara redonda em forma de lua Epicanto Orelhas mais baixas que a linha do nariz Hipotonia (tônus muscular deficiente) Atraso nos desenvolvimentos cognitivo e motor Alguns nascem com problemas cardíacos e/ou renais Prega única na palma da mão e dedos longos.

Crianças Quando crianças são magros e baixos. Têm como características faciais: queixo pequeno, nariz longo, alguns são estrábicos Atrasados em relação ao desenvolvimento motor, da fala e do controle fisiológicos Algumas crianças mais velhas têm freqüentemente os dentes projetados para frente apesar dos tamanhos normais, porque tem cabeça e maxilar pequeno Alguns desenvolvem escoliose

Duplicação Repetição de um segmento cromossômico, causando um aumento do número de genes As microduplicações, em geral, não são danosas uma vez que o excesso de genes é menos prejudicial que a falta deles

Duplicação do cromossomo 3 Fenotipicamente, esta síndrome inclui um grupo de sintomas mórbidos: natimortos; mortes neonatais; abortos espontâneos

cabeça torta; sobrancelhas baixas; cílios grandes; veias dilatadas no couro cabeludo; fendas palpebrais oblíquas; um nariz muito curto com uma base larga rebaixada e narinas antevertidas; maxila protusa; lábio superior fino implantação baixa das orelhas; pescoço curto e alado. Ocorrem freqüentemente manchas marrom glaucoma congênito córneas opacas palato fendido lábio leporino.

Cromossomo em anel Extremidades cromossômicas sem telômeros se unem formando um anel XXr 46 Cariótipo: um dos cromossomos X está em forma de anel Fenótipo semelhante ao da Síndrome de Turner

Alto grau de retardo mental

Cromossomo 18 em anel

Isocromossomo Divisão do centrômero é transversal e não longitudinal 46,X,i(Xq) Cariótipo: um dos cromossomos X proveio da duplicação do seu braço longo (q) com monossomia do seu braço curto Fenótipo semelhante ao da Síndrome de Turner

Síndrome de Pallister-Killian ou tetrassomia do braço curto do cromossomo 12 em mosaico fácies grotesco crânio de aspecto dolicocefálico com bossa frontal cabelos esparsos na região têmporo-parietal fendas palpebrais de inclinação para cima epicanto nariz pequeno com narinas antevertidas

Translocação Cromossomo Filadélfia : translocação não recíproca Entre cromossomos 9 e 22 Braço q do 22 é translocado para o cromossomo 9 Cromossomo 22 (Filadélfia) fica com uma deleção em seu braço longo Encontrado em leucócitos de indivíduos com leucemia mielóide crônica A experiência com os transplantes de medula-óssea, nos anos 1990, mudou o prognóstico da doença

Translocação robertsoniana Troca de braços cromossômicos inteiros entre dois cromossomos acrocêntricos No zigoto a partir de um gameta normal 45 cromossomos: sem alterações fenotípicas detectáveis clinicamente ( balanceada) 46 cromossomos: normal 46 cromossomos: Síndrome de Down ( dois cromossomos 21 livres mais um segmento 21 no cromossomo translocado) 45 cromossomos: monossomia do 21 e 14  inviável 46 cromossomos : trissomia do 14  abortos espontâneos

CROMOSSOPATIAS Autossômicas: Trissomia do 21 Trissomia do 13 Sexuais Turner Klinefelter Triplo X DuploY

Trissomia do 21 Síndrome de Down

Características Gerais Cariótipo: 47,XX ou XY, +21 Descoberta por John Langdon Down em 1866 95% dos casos é por não disjunção e outros 5% por translocação Correlação com a idade materna (não disjunção)

Cariótipo

Diagnóstico Fendas Palpebrais Bochechas redondas Palato pequeno e em arco Língua Grande e enrugada Anomalias dentais Mãos curtas com dedos longos

Diagnóstico Linha Simiesca- dobra de flexão profunda na palma da mão

Diagnóstico Manchas de Brushfield na íris (Manchas redondas e pontilhadas na íris aspecto pontilhado Retardo mental de grau variável Hipotonia tônus muscular diminuído Pescoço curto e grosso Baixa estatura

Diagnóstico Doenças cardíacas congênitas Leucemia aguda Taxa de sobrevida é diminuída Homens: são quase sempre estéreis Mulheres: podem se reproduzir (40%) Conclusão: Casos de Trissomia do 21 podem ser vistos como novas mutações.

Trissomia do 18 Síndrome de Edwards

Características Gerais Cariótipo: 47, XX ou XY, +18 Segunda trissomia mais comum Acontecem por trissomia livre e por translocações Maior freqüência no sexo feminino (3F:1M) Ligado a idade materna (não disjunção)

Cariótipo

Diagnóstico Deficiência de crescimento pré-natal (peso baixo para idade gestacional) Orelhas pequenas com hélices pouco distintas Boca pequena Esterno curto Dedo grande em um pé curto

Diagnóstico Retardo mental Defeitos cardíacos congênitos  defeito no septo ventricular (mais comum) Onfalocele  protrusão do intestino no cordão umbilical Hérnia diafragmática Espinha bífida

Estatística 50% das crianças morrem no primeiro mês de vida 10% das crianças ficam viva aos 12 meses 90% dos casos resultam de um cromossmo extra vindo da mãe

Trissomia do 13 Síndrome de Patau

Características Gerais Cariótipo: 47,XX ou XY, +13 80% dos casos é por trissomia 20% dos casos é por translocação Leve preferência pelo sexo feminino Aumento de incidência com o aumento da idade materna (não disjunção)

Cariótipo

Diagnóstico Fendas orofaciais, microftalmia (olhos pequenos e mau formados) Orelha dismórfica e de baixa implantação Coloboma (fissura congênita da íris)

Diagnóstico Retardo mental e motor Malformação do sistema nervoso central Aplasia de Cútis (um defeito do escalpo no ocipúcio posterior) 90% dos casos não sobrevivem durante a primeira semana de vida

Sindrome de Turner

Características Gerais Cariótipo: 45, XO Descoberto por Henry Turner em 1938 77% por não disjunção da meiose paternal  geralmente é X paterno que está ausente 23% por não disjunção da meiose maternal Afeta pessoas do sexo feminino

Cariótipo

Diagnóstico Estatura baixa proporcional Face triangular, pescoço largo em forma de escudo Tórax largo, mamas pouco desenvolvidas Boca de tubarão (maxila estreita e mandíbula pequena)

Diagnóstico Infantilismo Sexual Disgenesia ovariana ovários em forma de fitas, não se detecta células germinativas Imaturidade Emocional Bom desenvolvimento intelectual Defeitos Cardíacos Congênitos as mais graves devem ser reparadas com cirurgia

Síndrome de Kleinefelter

Características Gerais Cariótipo: 47, XXY Descrita por Harry Kleinefelter 60% dos casos origina-se da não disjunção da meiose materna 40% dos casos origina-se da não disjunção da meiose paterna Afeta o sexo masculino

Cariótipo

Diagnóstico Mais altos do que a média Braços e pernas longos Ginecomastia (desenvolvimento da mama) Ausência de pelos no corpo Ausência de barba

Diagnóstico Testículos pequenos, estéreis  atrofia dos túbulos seminíferos Infertilidade Características Sexuais Secundárias pouco desenvolvidas Distúrbios de aprendizagem e inteligência abaixo da média

Triplo X Super Fêmea

Características Gerais Cariótipo: 47, XXX Jacobs e col. descreveram pela primeira vez em 1959 Não disjunção meiótica paterna ou materna Afeta o sexo feminino

Cariótipo

Diagnóstico Esterilidade Irregularidades menstruais Retardo mental leve Pregas Epicânticas Anomalias são raramente vistas Já foram vistos mulheres com mais de 4 X  cada vez que se aumenta o numero de X aumentam o retardo mental e anomalias físicas.

Duplo Y Super Macho

Características Gerais Cariótipo: 47,XYY Descoberta por Sandeberg em 1961 Não disjunção da meiose II paterna Afeta o sexo masculino Acreditava-se que essa síndrome gerava um comportamento criminal, violento ou agressivo, mas a teoria foi rechaçada

Cariótipo

Diagnóstico Tendem a ser altos Apresentam dificuldades com a linguagem QI ligeiramente abaixo do normal Anomalias nas genitais Dentes grandes

Obrigado!!!