Herança Multifatorial

Genético Ambiental Distrofia muscular Duchenne Estenose Hipertrófica Piloro Tuberculose Diabetes Genético Ambiental Espinha bífida Fenilcetonúria Raras Unifatoriais Risco recorrência mais alto Comuns Multifatoriais Risco recorrência mais baixo

Multifatorial = Poligênica Gene = Fator Multifatorial = Poligênica

Multifatorial = Poligênica Gene = Fator Multifatorial = Poligênica (Complexa, descontínua) (Quantitativa, contínua) Jorde: na herança multifatorial, temos influência do ambiente. Na poligênica, não.

Doenças monogênicas Doenças multifatoriais Fenótipo Y Gene A Fenótipo X Doenças multifatoriais Fenótipo Y Ambiente Gene C gene B Gene D

Genética das doenças comuns Herança multifatorial Prevalência ao nascimento: 5% Prevalência na população: 60%

Genética das doenças comuns: Doença de Hirschsprung Ausência completa de alguns ou todos os gânglios nos plexos mesentéricos e submucosos do cólon - AUSÊNCIA DE PERISTALSE 1:5.000 recém-nascidos Apenas um pequeno segmento do cólon, todo o cólon Pode ser isolado (herança multifatorial) ou associado a outras malformações congênitas como surdez e anomalias pigmentares do cabelo e olhos (Waardenburg).

Síndrome de Waardenburg Tipos: I: presença de telecanto (PAX3), 20% tem SNHL II: ausência de telecanto (20%: MITF), 20% tem SNHL III: malformações de membros superiores (PAX3) IV: doença de Hirschsprung

Genética das doenças comuns: Doença de Hirschprung Mutações em muitos e diferentes genes podem causar a doença Gene RET - 10q11.2 - tirosina quinase - oncogene Ligantes do RET - gdnf Receptor da endotelina B - 13q22 Endotelina 3 - 20q13 Lócus não identificado - 19q31 - aumenta a penetrância

Genética das doenças comuns: Outros exemplos Câncer Obesidade Níveis de colesterol plasmáticos Doenças psiquiátricas e distúrbios comportamentais Alcoolismo Doenças auto-imunes

Genética das doenças multifatoriais: características Não apresentam herança mendeliana clássica Agregação familiar Fatores não genéticos desempenham um papel importante

Genética das doenças comuns: como se investiga? Estudos de agregação familiar: risco relativo em relação à população em geral

Genética das doenças comuns: como se investiga? Estudos de adoção - Prole adotada de pais afetados x não-afetados Estudos de gêmeos: Monozigóticos / dizigóticos MZ criados separados Estudos moleculares: “genome scan” análise de centenas de marcadores polimórficos ao longo do genoma procura de associações (ligações gênicas): alelos mais freqüentes nos afetados do que nos não afetados

Genética das doenças comuns: Herdabilidade Herdabilidade é definida como a fração da variância fenotípica total que é causada por genes e , portanto, avalia a medida na qual diferentes alelos em vários loci são responsáveis pela variabilidade em uma determinada característica na população. h2 = 0 a 1

Herdabilidade  Herdabilidade  Fenótipo Y Gene A Fenótipo X Ambiente Gene C Gene B Gene D

Herdabilidade Proporção da variância fenotípica total de uma característica que é causada pela variância genética aditiva. h2 : variância genética/variância fenotípica total ou h2 : variância em pares DZ - variância em pares MZ variância em pares DZ principalmente ambiental: 0 principalmente genética: em torno de 1

Estimativas de herdabilidade (Mueller e Young, 1998) Doença Herdabilidade (%) Esquizofrenia 85 Asma 80 Espondilite anquilosante 70 Hipertensão essencial 62 Luxação congênita de quadril 60 Úlcera péptica 37 Cardiopatia congênita 35

Herança Multifatorial sem Limiar É o tipo de herança da maioria das características não-patológicas e que distinguem uma pessoa da outra: cor da pele, cabelos, olhos perímetro cefálico altura

Herança Multifatorial sem Limiar Distribuição contínua normal (Gaussiana) Regressão para a média

Herança sem limiar (características contínuas) Gene A: alelo 0 e alelo 1 Gene B: alelo 0 e alelo 1 N A 1/1, B 0/0 A 0/0, B 1/1 A 1/0, B 0/0 A 1/0, B 1/0 A 0/1, B 1/1 A 0/1, B 0/0 A 1/0, B 0/1 A 1/1, B 1/0 A 0/0, B 1/0 A 0/1, B 1/0 A 1/1, B 0/1 A 1/0, B 1/1 A 1/1, B 1/1 A 0/0, B 0/0 A 0/0, B 0/1 A 0/1, B 0/1 150 160 170 180 190 Altura (em cm)

Herança Multifatorial com Limiar É o tipo de herança da maioria das malformações congênitas isoladas: Falconer, 1965 a susceptibilidade de determinada condição tem distribuição normal a expressão do fenótipo anormal é determinada por um limiar

Herança com limiar (características descontínuas) Gene A: alelo 0 e alelo 1 Gene B: alelo 0 e alelo 1 Doença se risco > ou = 2 Limiar N A 1/1, B 0/0 A 0/0, B 1/1 A 1/0, B 0/0 A 1/0, B 1/0 A 0/1, B 1/1 A 0/1, B 0/0 A 1/0, B 0/1 A 1/1, B 1/0 A 0/0, B 1/0 A 0/1, B 1/0 A 1/1, B 0/1 A 1/0, B 1/1 A 1/1, B 1/1 A 0/0, B 0/0 A 0/0, B 0/1 A 0/1, B 0/1 0 1 2 3 4 Risco herdado (susceptibilidade)

Herança com limiar (características descontínuas) Limiar sexo masculino N Limiar sexo feminino Gene A: alelo 0 e alelo 1 Gene B: alelo 0 e alelo 1 A 1/1, B 0/0 A 0/0, B 1/1 A 1/0, B 0/0 A 1/0, B 1/0 A 0/1, B 1/1 A 0/1, B 0/0 A 1/0, B 0/1 A 1/1, B 1/0 A 0/0, B 1/0 A 0/1, B 1/0 A 1/1, B 0/1 A 1/0, B 1/1 A 1/1, B 1/1 A 0/0, B 0/0 A 0/0, B 0/1 A 0/1, B 0/1 0 1 2 3 4 Risco herdado (susceptibilidade)

Risco de Recorrência O RR é proporcional à gravidade da malformação. O RR é maior quando o probando é do sexo menos afetado.

Risco de recorrência A melhor estimativa do RR é o risco empírico, que é simplesmente o RR observado em famílias semelhantes, para o mesmo grau de parentesco.

Risco de recorrência A freqüência do fenótipo entre os familiares é superior à freqüência populacional, mas o RR é inferior ao dos fenótipos mendelianos: Fenda labial +/- palato fendido: f população em geral: 0,1% f em irmãos: 5%

O RR aumenta de acordo com o número de familiares afetados. Risco de recorrência O RR aumenta de acordo com o número de familiares afetados. O RR é bem mais baixo para parentes de segundo grau, mas declina menos rapidamente para parentes mais afastados: Luxação congênita de quadril (RR): parentes de primeiro grau (5%), segundo grau (0,6%), terceiro grau (0,4%)

O RR é aumentado quando os pais são consangüíneos. Risco de recorrência O RR é aumentado quando os pais são consangüíneos. O RR para parentes de primeiro grau é aproximadamente a raiz quadrada da freqüência populacional.

Genética das doenças comuns: Como aconselhar? 1.O risco de recorrência é maior para parentes em 1o. grau, diminuindo muito para parentes mais afastados 2. O melhor risco calculado é o empírico é interessante colocar para o paciente como múltiplos do risco para a população

Genética das doenças comuns: Como aconselhar? 3. O risco de recorrência empírico aumenta: com a presença de mais de um familiar afetado com formas mais graves ou de início mais precoce para afetados do sexo com menor prevalência da doença casamento consangüíneo