Biologia molecular e características clínicas das neuropatia amilóides Mateus Mistieri Simabukuro 16 de setembro de 2011

Introdução Amiloidoses: Grupo de doenças devidas à deposição de fibrilas de polímeros protéicos insolúveis nos tecidos e órgãos. Pelo menos 27 precursores amilóides descritos Exemplos: doença de Alzheimer, priônica, genéticas. Fribilas amilóides compartilham conformação estrutural folha Beta-pregueada Virchow – 1854 – depósitos similares à celulose

Introdução Classificação: Sistêmica x localizada Adquiridas x congênitas Padrão clínico

Introdução Nomenclatura tipo de fibrila ↑ AX ↓ amiloidose

Neuropatia amilóide Neuropatia é uma das principais carcterísticas dos diferentes tipode de amiloidose sistêmica Mais freqüente na amiloidose familiar transtirretina Presente na AApoAI causada pela mutação glicina 26 arginina Característica na amiloidose gelsolina (AGel)

Neuropatia amilóide Neuropatia periférica não é encontrada na amiloidose secundária (AA, aposerum, reativa) Não é esperada na maioria das amiloidoses hereditárias caracterizadas por depósito renal, hepático ou cardíaco. A principal causa de neuropatia amilóide éa a amiloidose de cadeia leve (20% dos pacientes, número ainda maior apresenta túnel do carpo) AL deve ser considerada no diferencial de pacientes com amiloidose e neuropatia com história familiar insuficiente

Amiloidose transtirretina Mais freqüente forma de amiloidose sistêmica hereditária autossômica dominante Mutação na transtirretina Proteína de transporte plasmático para hormônio tireoidiano e ligadora de retinol/vitamina A

Praticamente toda transtirretina plasmática é sintetizada no fígado Também é expressa no plexo coróide e no epitélio pigmentado retiniano Mais de 100 mutações na estrutura primária da transtirretina foram descobertas e a maioria têm associação com amiloidose

A TTR variante só começa a formar amilóides na vida adulta Penetrância varia de acordo com a mutação (50-100%)

Portugal: idade de início 30-35 anos Alta penetrância Suécia: idade média de início 55-60 anos. Penetrância <50%

Quadro clínico Polineuropatia sensitivo-motora (daí provém o nome PAF) Neuropatia de fibras finas iniciadas nos MMII, similar à neuropatia diabética, porém alteração da sensibilidade térmica é um achado precoce Disestesias com ou sem dor Perda sensitiva progride lentamente dos pés para os tornozelos, pernas e joelhos. Neste ponto já é esperado acometimento de MMSS Neuropatia autonômica: ocorre de forma precoce, resulta em impotência sexual, diarréia, retenção urinária

Quadro clínico Rouquidão – paralisia do nn. Laríngeo recorrente “scalloped pupil” – amiólide nos nn. Ciliares Opacidades vítreas

Quadro clínico Síndrome oculoleptomeníngea: AVCs, crises, hidrocefalias, infarto medular, hemorragias intraparenquimatosas Miocardiopatia amilóide

Quadro clínico Morte: úlceras infectadas, osteomielite, desnutrição pela diarréia Cardiomiopatia restritiva Arritmias

ENMG Polineuropatia x neuropatias focais (túnel do carpo) Polineuropatia axonal com acometimento mais precoce de fibras sensitivas

Patogenia 1)Estrutura da proteína precursora de fibrila 2) Metabolização da TTR 3) Envolvimento seletivo de certos órgãos e sistemas

Amiloidose apoliporpoteína AI (ApoAI) 12 mutações do gene ApoAI associadas à amiloidose sistêmica Apenas 1 destas com acometimento de sistema nervoso periférico Gly26Arg A principal característica é a deposição renal de amilóide

Amiloidose apoliporpoteína AI (ApoAI) Acometimento de fígado, baço e ocasionalmente cardíaco são esperados AA e AL: Deposição nos glomérulos (proteinúria) ApoAI: depósitos nos vasos e na estruturas medulares (proteinúria é discreta)

Amiloidose apoliporpoteína AI (ApoAI) Doença autossômica dominante iniciada na fase adulta Início com neuropatia Neuropatia similar à ATTR Fraqueza em MMII e pé caído geralmente ocorrem no início da doença Impotência Ataxia, arreflexia, atrofia Morte geraamente devida à insuficiência renal

Amiloidose apoliporpoteína AI (ApoAI) Depósitos em leptomeninges Não há descrição de hemorragias Não há opacidade vítrea hiperproteinorraquia

Amiloidose apoliporpoteína AI (ApoAI) Patogenia Mutação no gene da ApoAI, no cromossomo 11 Penetrância não conhecida Somente a forma variante de apoAI é encontrda nas fibrilas

Amiloidose Gelsolina (AGel) Neuropatia craniana progressiva em pacientes com idade por volta dos 40 anos Tardiamente pode haver envolviemnto dos membros Doença geralmente se manifesta com “lattice corneal dystrophy”

Amiloidose Gelsolina (AGel) Mutação Asp187Asn Gelsolina –proteína moduladora da actina Maioria são heterozigotos Homozigotos apresentam doença mais grave Maioria dos casos na Finlândia

Diagnóstico O diagnóstico de qualquer tipo de amiloidose é feito com a demonstração histológica Biópsia retal ou aspirado de gordura abdominal Biópsia de nervo sural Se biópsia negativa o diagnóstico não deve ser descartado

Diagnóstico Após confirmação de neuropatia amilóide, diferenciar entre AL e hereditária

Diagnóstico Imunohistoquímica com anticorpos específicos Demonstração de discrasia monoclonal de plasmócitos e presença de pico monoclonal no soro ou urina está presente em 80% dos pacientes com AL História familiar nem sempre evidente (variação na penetrância, mutações de novo) Teste genético Seqüenciamento para gelsolina e apoAI não comercialmente disponíveis

Tratamento Tratamento sintomático: gabapentina, amitriptilina, pregabalina. Dieta rica em fibras, loperamida para alterações do hábito intestinal Disfunção erétil

Tratamento Específico: Transplante hepático ortotópico Elimina a transtirretina mutante sintetizada pelo fígado Relato de 1200 de fígado até a publicação do artigo 80% de sobrevida em 5 anos nos portadores de Val30Met Outras mutações 55-60%

Tratamento Moléculas que se ligam à transtirretina mutante e a estabilizam -teste com salicilato AINH modificado