Universidade Federal de Minas Gerais Faculdade de Medicina Departamento de Pediatria Hipertensão arterial e Sistema Renina Angiotensina: do laboratório à clínica Ana Cristina Simões e Silva Professora Titular do Departamento de Pediatria – FM - UFMG Unidade de Nefrologia Pediátrica – HC – UFMG Belo Horizonte, Julho – 2010

Sumário SRA: visão clássica SRA: visão atual SRA e hipertensão arterial Angiotensina-(1-7) e renoproteção Interface pesquisa básica – assistência clínica Considerações finais

SRA – Visão clássica

Sistema Renina Angiotensina Zaman et al, NEJM 2002

Sistema Renina Angiotensina

Ações clássicas da Angiotensina II Zaman et al, NEJM 2002

SRA – Visão atual

Sistema Renina Angiotensina Angiotensinogênio Angiotensina I ( Asp - Arg Val Tyr Ile His -Pro-Phe- -Leu) Angiotensina II Angiotensina III Angiotensina-(1-7) Sequências menores Angiotensina IV Renina Catepsina D G Tonina ECA A Quimase Aminopeptidase A Dipeptidil- Aminopeptidase Aminopeptidases Endopeptidase 24.11 Prolil -endopeptidase -Endopeptidase -Carboxipeptidase Endopeptidases Carboxipeptidases Des-Asp 1 -Angiotensina I

Angiotensina-(1-7) Vias metabólicas para formação de Angiotensina-(1-7) (Santos et al. Hypertension, 1988) Efeitos biológicos da Angiotensina-(1-7): estímulo à liberação de vasopressina pelo hipotálamo-neurohipófise (Schiavone et al. PNAS, 1988) A-779 = antagonista da Angiotensina-(1-7) (1994) Angiotensina-(1-7) apresenta importantes ações centrais e periféricas (cardiovasculares e renais).

Interações com AVP, BK e Ang II Angiotensina-(1-7) Anti-diurese O análogo D-Ala7-A-779 é um antagonista seletivo e específico da Ang-(1-7) que age em receptor próprio Angiotensina-(1-7) possui efeito anti-diurético endógeno via receptor próprio Angiotensina-(1-7) age no néfron distal (aumento da reabsorção de água) e no glomérulo (diminuição do RFG) Interações com AVP, BK e Ang II

Tipnis et al 2000; Donoghue et al 2000 Enzima Conversora de Angiotensina 2 Tipnis et al 2000; Donoghue et al 2000

Angiotensina-(1-7) Angiotensina II Receptor Mas Receptor AT1 Vasoconstrição Crescimento celular Pró-fibrótico Pró-trombótico Pró-oxidante Síntese e secreção de aldosterona Vasodilatação Inibição do crescimento celular  fibrose ?  trombose ? Anti-oxidante ?

RECEPTORES de ANGIOTENSINA Proteases ANGIOTENSINOGÊNIO SISTÊMICO (Circulatório) TECIDUAL (Local) Fosforilação Inativação Resposta celular Contração Secreção Regulaçao Gênica Angiotensinogênio Renina ECA Receptores de angiotensina Fígado Renina renal Renina tecidual + ANGIOTENSINA I Pulmões Quimase teciduais Tecidos Coração Cérebro Vasos ANGIOTENSINA II ANG-(1-7) ANG III ANG IV RECEPTORES de ANGIOTENSINA AT1 AT2 AT4 MAS

SRA e Hipertensão arterial

209-223 Ang-(1-7)

Simões e Silva & Pinheiro. Rev Bras Hipertens, 11(3): 188-192, 2004 Ang-(1-7) ? Simões e Silva & Pinheiro. Rev Bras Hipertens, 11(3): 188-192, 2004

Simões e Silva et al. Pediatric Research 2006; 60: 734-739

Simões e Silva et al. Pediatric Research 2006; 60: 734-739

SRA e hipertensão arterial pediátrica Ativação do SRA na hipertensão renovascular: aumento moderado de Ang II e Ang-(1-7) e elevação acentuada da ARP e da Ang I circulante. Evidência da participação da Ang-(1-7) na fisiopatologia da hipertensão essencial: aumento seletivo e acentuado dos níveis da Ang-(1-7) em crianças com hipertensão essencial. Ang-(1-7) = marcador de hipertensão essencial SRA está envolvido na hipertensão associada à doença renal crônica: aumento dos níveis circulantes de seus componentes nos pacientes nefropatas hipertensos comparados aos normotensos. Elevação mais acentuada dos níveis de Ang-(1-7) em pacientes com doença renal crônica terminal: aumento de sua formação. Ang-(1-7) = marcador da disfunção renal progressiva

Angiotensina-(1-7) e renoproteção Efeitos e potencial terapêutico

603-609

Quais os efeitos da deleção genética do receptor da Angiotensina-(1-7) (receptor Mas) sobre o rim?

Desequilíbrio do SRA Renal ECA-Ang II-AT1 ECA2-Ang-(1-7)-Mas Fibrose Inflamação Retenção Na/H2O Anti-fibrótico Anti-inflamatório Homeostase Na/H2O Desequilíbrio do SRA Renal TGF-beta Deposição de colágeno Fibrose intersticial Glomeruloesclerose Hiperfiltração Glomerular  Proteinúria Antidiurese  Reabsorção Na

Interface pesquisa básica - assistência clínica Aplicabilidade

Clinical Science 2010, doi:10.1042/CS20090554

THE MAS RECEPTOR AGONIST, AVE 0091, REDUCES INFLAMMATORY RESPONSE AND TISSUE DAMAGE FOLLOWING RENAL ISCHEMIA AND REPERFUSION. Barroso LC1; Silveira KD1; Lima CX1; Borges VO1; Santos RAS2; Simões e Silva AC3; Souza DG4; Teixeira MM1. Control Vehicle AVE0991

Considerações finais