HIPNOANALGÉSICOS (Analgésicos Opióides) Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II HIPNOANALGÉSICOS (Analgésicos Opióides) Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas - 2012

Morfina Codeina Papaverina ÓPIO  látex de cápsulas imaturas de Papaver somniferum morfina Opiáceos : analgésicos estruturalmente relacionados à morfina Morfina Codeina Papaverina Opióides: compostos sintéticos, semi-sintéticos, naturais ou endógenos que interagem com receptores opióides no SNC Kerly, 2010

isolamento e purificação de morfina em escala comercial 1833  químicos da Macfarlane-Smith (Edimburgo-Escócia)  isolamento e purificação de morfina em escala comercial 1853  seringa hipodérmica  uso injetável da morfina Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim Paracelso (1490-1541) Friedrich Wilhelm Sertürner (1783-1841) 1803  isolamento da morfina: atividade analgésica láudano  preparado hidroalcoólico de ópio em pó com propriedades analgésicas MORFEU deus grego dos sonhos alcalóide cristalino, branco e amargo Kerly, 2010

1881  identificação de grupos funcionais da morfina 1925  proposição da estrutura química da morfina morfina Sir Robert Robinson (1886-1975) Universidade de Oxford Prêmio Nobel em Química em 1947  investigação de produtos naturais de importância biológica, especialmente alcalóides 1952  síntese total da morfina 1968  validação por cristalografia de raios-X da estrutura proposta por Robinson Kerly, 2010

1975  isolamento de compostos endógenos com atividade 1970s  receptores na membrana das células nervosas que interagiam com opióides  morfina e derivados opióides sintéticos não eram os ligantes naturais dos receptores 1975  isolamento de compostos endógenos com atividade opióide encefalinas  “kaphale”  “da cabeça” R = Tyr Gly Gly Phe Leu-encefalina R Met-encefalina Kerly, 2010

 Identificação de outros opióides endógenos  -endorfina  dinorfinas  endomorfinas (tetrapeptídios) 1 = OH-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2 2 = OH-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2 R Tyr Gly Phe Met-encefalina Leu-encefalina -endorfina dinorfina1-17 dinorfina1-8 dinorfina1-13 α-neoendorfina -neoendorfina nociceptina (1995) -Met -Leu -Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser10-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn20-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-GluOH31 -Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln -Leu-Arg-Arg-Ile -Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys -Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys -Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro = Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln R = Kerly, 2010

RECEPTORES OPÓIDES Receptor Efeitos Agonistas e ligante natural    endomorfina 1 e 2, -endorfina Analgesia Euforia Redução motilidade TGI Imunossupressão Depressão respiratória Emese Tolerância Dependência física  Dinorfinas e -endorfina Sedação Miose Diurese Disforia  Encefalinas e -endorfina Estimulação imunológica Kerly, 2010

SEMELHANÇAS ESTRUTURAIS morfina porção tiramínica meperidina metadona encefalinas Kerly, 2010

morfina ESTRUTURA DA MORFINA – OPIÓIDE EXÓGENO A B D E C morfina 3D 1 morfina A 4 11 10 12 B 16 D caráter básico 15 E 13 9 morfina 3D 5 14 C 6 8 7 configuração absoluta 5(R), 6(S), 9(R), 13(S), 14(R) isômero natural ( ) ou levorrotatório isômero (+ )  sintético e sem atividade analgésica forma de T Kerly, 2010

- RECEPTOR OPIÓIDE Receptor hipotético e ligação iônica farmacóforo + 2 + - ligação iônica ligação H interações de van der Waals e hidrofóbicas RECEPTOR OPIÓIDE GRUPO PROTONÁVEL forma T triângulo farmacofórico ANEL AROMÁTICO GRUPO DOADOR OU ACEPTOR DE LIGAÇÃO DE HIDROGÊNIO

morfina neutra ou base livre (forma não-ionizada): FARMACOCINÉTICA FARMACODINÂMICA ( )-morfina ( )-morfina Base fraca morfina neutra ou base livre (forma não-ionizada): Acesso ao SNC via BHE morfina protonada (forma ionizada da base): interação com receptor Kerly, 2010

PRINCIPAIS VIAS DE METABOLISMO ENVOLVENDO A MORFINA

DESENVOLVIMENTO DE ANÁLOGOS DE MORFINA

6-etilmorfina codeína (ClogP 1,3) morfina (ClogP 1,2) 6-acetilmorfina diamorfina (heroína) (ClogP 1,6)

* diidromorfina redução de insaturação R ainda bioativo! * em relação à morfina R 7 8 diidromorfina redução de insaturação ainda bioativo!

MUDANÇA DE GRUPOS FUNCIONAIS E ADIÇÃO DE NOVO GRUPO EM C-14 R = CH3 oxicodona ~ morfina 3 R = H oximorfona 2,5x morfina 14 C 6 8 7  14-H por 14-OH  atividade analgésica

antagonista em quase todos os tipos de receptores opióides SUBSTITUIÇÃO NO NITROGÊNIO o tamanho do substituinte regula a potência e atividade intrínseca frente ao receptor N-CH3 propriedades agonistas troca por N-CH2CH=CH2 antagonista em quase todos os tipos de receptores opióides

Há limites na extensão/natureza da cadeia n-alquílica? AGONISTA ANTAGONISTA 3 a 5 átomos de carbonos insaturação pequenos anéis

Haveria sítios extras de ligação no receptor ? AGONISTAS X ANTAGONISTAS Haveria sítios extras de ligação no receptor ? região extra de interação? região extra de interação? região extra de interação? região extra de interação?

Interações de N-alilmorfinas região de interação dita antagonista interação forte equatorial região de interação dita agonista interação fraca axial atividade mais voltada a antagonista

AGONISTAS X ANTAGONISTAS Interações de N-feniletilmorfina com sítio hipotético equatorial região de interação antagonista região de interação agonista axial atividade mais voltada a agonista

14 -hidroxila  N substituinte em posição equatorial Influência do grupo 14-hidroxila região de interação antagonista interação forte equatorial axial impedimento estérico ANTAGONISTA PURO! região de interação agonista NALOXONA

DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA Morfinanos Resultantes da remoção do anel D da morfina

DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA Benzomorfanos (benzazocinas) Resultantes da remoção dos anéis C e D da morfina

DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA 4-Fenilpiperidinas Resultantes da remoção dos anéis B, C e D da morfina a nila a a

DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA Difenilpropilaminas Resultante da remoção dos anéis B, C, D e E da morfina levopropoxifeno